Avis sollicité par le ministère de la santé, de la jeunesse, des sports et de la vie associative le 19 août 2008

Avis de la HAS pour la prise en charge à titre dérogatoire de certaines spécialités pharmaceutiques, produits ou prestations prévue à l article L. 162-17-2-1 THALIDOMIDE CELGENE 50 mg, gélule Avis sollicité par le ministère de la santé, de la jeunesse, des sports et de la vie associative le 19 août 2008 AVIS DE LA HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ Avis favorable pour la prise en charge à titre dérogatoire Avis défavorable pour la prise en charge à titre dérogatoire AVIS DE L AFSSAPS EN DATE DU 12 FÉVRIER 2009 (en annexe) CONDITIONS DE L AVIS Maladie rare et/ou ALD concernée Maladie rare : Amylose Indication proposée à la prise en charge à titre dérogatoire Amylose à chaine légère (AL) chez les patients en échec des chimiothérapies usuelles, notamment le melphalan, en association à la dexaméthasone. Posologie 100 mg par jour - possibilité d adapter les posologies entre 50 à 200 mg par jour Modalités d utilisation Conditions de prescription et de délivrance Liste I. Compte-tenu du risque tératogène, ce médicament est soumis à prescription hospitalière et nécessite une surveillance particulière pendant le traitement : - pour tous les patients : la prescription initiale nécessite le recueil de l'accord de soins et la remise d'un carnet patient et d une fiche de renseignements complétés. la première délivrance doit être accompagnée de l'envoi immédiat au laboratoire de la fiche de recueil d'informations complétée. - pour les femmes susceptibles de procréer : 1/6 06.03.2009

la prescription est limitée à 1 mois de traitement ; elle est subordonnée à l'obtention d'un résultat négatif de test de grossesse, qui doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans le carnet patient la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse ; la date de délivrance doit être mentionnée dans le carnet patient les délivrances qui suivent la première délivrance doivent être accompagnées de l envoi immédiat au laboratoire d une copie du carnet patient complété en ce qui concerne la date et le résultat du test de grossesse mensuel. La prescription est réservée aux spécialistes en oncologie, hématologie, médecine interne, dermatologie, gastro-entérologie, néphrologie ou stomatologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Précautions d emploi / Effets indésirables - Effet tératogène Le Thalidomide est un tératogène puissant, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l enfant à naître après exposition pendant la grossesse. Le thalidomide ne doit en aucun cas être utilisé chez la femme enceinte ou susceptible de l être. Les conditions du programme de prévention des grossesses doivent être remplies par tous les patients, et concernent à la fois les hommes et les femmes. Les femmes susceptibles de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et 4 semaines après l arrêt du thalidomide, même en cas d interruption du traitement, à moins qu elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Avant de commencer le traitement, un test de grossesse doit être effectué sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédent la consultation lorsque le thalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n est pas enceinte au moment où elle débute le traitement. Un nouveau test de grossesse doit être effectué toutes les 4 semaines et jusqu à 4 semaines après l arrêt du traitement (test effectué dans les 3 jours précédents la consultation dédiée à la prescription). En raison du passage possible du thalidomide dans le sperme, les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement si leur partenaire est enceinte ou susceptible de l être et n utilise pas de méthode contraceptive, et pendant une semaine à l issue et/ou en cas d interruption du traitement. En cas de survenue d une grossesse chez une femme traitée par thalidomide, le traitement doit être immédiatement arrêté. - Neuropathies périphériques Elles sont fréquentes et potentiellement graves, pouvant entraîner des lésions irréversibles. Elles nécessitent une surveillance neurologique des patients avant et régulièrement pendant toute la durée du traitement. - Thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires Ce risque est augmenté en cas d association avec la dexaméthasone, avec prednisone-melphalan ou avec une chimiothérapie comprenant notamment de la doxorubicine. En raison du risque thromboembolique, une surveillance attentive est recommandée. En fonction des facteurs de risques individuels, un traitement prophylactique antithrombotique peut être envisagé. - Compte-tenu des risques de bradycardie et syncope, et du risque de somnolence important, les patients doivent faire l objet d un suivi et des réductions de dose peuvent s avérer nécessaire. - Des réactions cutanées graves à type de syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell ont été décrites ; elles nécessitent un arrêt du traitement. - Nausées, constipation, œdèmes périphériques et neutropénie ont également été rapportés. (Le détail des effets indésirables et des précautions d emploi du thalidomide peut être consulté dans le RCP du produit aux sections 4.4 et 4.8.) 2/6 06.03.2009

Nombre de patients concernés D après ORPHANET, l incidence de l amylose est inconnue (http://www.orpha.net - site consulté le 02/12/2008). Dans le cadre d une ATU nominative, 48 patients en impasse thérapeutique ont été traités par thalidomide dans l indication amylose à chaîne légère entre janvier 2006 et mai 2008. Nécessité pour le laboratoire ou le fabricant de déposer une demande d autorisation de mise sur le marché pour l indication concernée Oui Non x Commentaires : Très peu de patients sont concernés par cette indication. Nécessité pour le laboratoire ou le fabricant de mettre en place un suivi particulier des patients Oui x Non Si oui, préciser les modalités : En raison du profil de sécurité d emploi et des risques au cours de la grossesse, l utilisation du thalidomide dans cette indication fera l objet d un suivi dans le cadre de l observatoire des prescriptions mis en place par le laboratoire à la demande de l Afssaps. Celui-ci vise à documenter les indications de prescriptions de thalidomide et le respect du plan de prévention des grossesses et des conditions de prescription et de délivrance dans les conditions réelles d utilisation. La première délivrance devra être accompagnée de l'envoi immédiat au laboratoire de la fiche de recueil d'informations complétée par le prescripteur puis par le dispensateur. Le laboratoire assure la mise à disposition d un kit d information et d aide à la prescription et à la délivrance destiné aux prescripteurs et pharmaciens et qui inclut : - Un guide d information sur le traitement par thalidomide et le RCP ; - Trois formulaires d accords de soins et de contraception pour tous les patients traités (hommes, femmes susceptibles et femmes non susceptibles de procréer) devant être signés avant de débuter le traitement ; - Un carnet patient, délivré par le spécialiste au patient lors de l initiation du traitement, qui inclut des informations sur la sécurité d emploi, les mesures de suivi du traitement et la notice patient. Ce carnet devra être présenté à chaque consultation et délivrance. Le prescripteur y notera systématiquement les dates et les résultats des tests de grossesse pour les femmes susceptibles de procréer. Le pharmacien ne délivrera qu au vu du carnet dûment complété ; - Une fiche de signalement des grossesses. De même dans le cadre du suivi national de pharmacovigilance, toute grossesse ou tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d être lié à la prise de Thalidomide Pharmion TM doit être déclaré par les professionnels de santé au CRPV de rattachement géographique (coordonnées disponibles sur le site Internet de l Afssaps www.afssaps.sante.fr, ou dans le Dictionnaire Vidal). ARGUMENTAIRE 1. Historique 3/6 06.03.2009

Le thalidomide dans les amyloses AL a été utilisé dans le cadre d une ATU nominative, chez des patients en impasse thérapeutique, par analogie avec son emploi dans le traitement du myélome multiple. Des avis successifs d experts sollicités par l Afssaps en 2005, 2006, 2007 et 2008 ont été rendus pour la délivrance du thalidomide chez ces patients. Le dernier avis du 28 octobre 2008 précise qu «il y a certainement un intérêt à maintenir les ATU dans le traitement des amyloses AL quand la prolifération à l origine de la production de la protéine monoclonale est plasmocytaire, avec une protéine monoclonale d isotype IgG, IgA, IgD ou chaînes légères isolées. En particulier le protocole CTD (cyclophosphamide, thalidomide, dexamethasone) est particulièrement efficace et largement utilisé en Angleterre». 2. Maladie rare et/ou ALD concernée L'amylose 1 est un vaste groupe de maladies diagnostiquées histologiquement par la présence de dépôts protéiques insolubles dans les tissus. La classification des amyloses repose sur un éventail de signes cliniques et sur la nature biochimique de la protéine amyloïde impliquée dans la formation des dépôts. La grande majorité des amyloses sont des maladies multi-systémiques et sont alors qualifiées de généralisées ou diffuses. L'évolution est le plus souvent sévère, avec destruction des organes atteints. Il existe aussi quelques formes localisées. Les formes les plus fréquentes sont les amyloses AL (immunoglobuliniques ou primitive ou primaire), AA (inflammatoires) et ATTR (de la transthyrétine). L amylose AL 2 est une maladie rare, caractérisée par le dépôt d un matériel protéique fibrillaire, formé d une chaîne légère (ou exceptionnellement lourde) monoclonale d immunoglobuline. Elle complique le plus souvent une gammapathie monoclonale isolée sans prolifération plasmocytaire ou lymphocytaire évidente (amylose AL dite primitive), et plus rarement un myélome multiple ou un lymphome B (amylose AL associée à une hémopathie maligne). L amylose AL est habituellement une maladie systémique souvent révélée par l atteinte rénale, complication la plus fréquente. Le pronostic à long terme reste sombre, influencé par l existence d une cardiopathie amyloïde responsable d une insuffisance cardiaque congestive. Le diagnostic 3 est souvent retardé en raison des symptômes variés et non spécifiques dont se plaint le patient : fatigue, perte de poids, paresthésie, enrouement, dyspnée et syncope secondaire à l hypotension orthostatique. L amylose AL est associée à un large spectre d atteintes organiques. Le tableau clinique classique est le syndrome du canal carpien, la macroglossie chez 10 % des patients, des lésions mucocutanées spécifiques, l hépatomégalie et l oedème. La survie médiane de la maladie est de 12 à 24 mois en l absence de myélome et de 5 mois avec myélome. La survie globale à 5 ans est de 16%. La survenue de troubles cardiaques peut entraîner la mort chez 40 % des patients. 3 3. Stratégie thérapeutique Le traitement 1, 3, 4 de l amylose immunoglobulinique isolée ou associée au myélome est celui de la prolifération plasmocytaire, visant à réduire la production de l'immunoglobuline monoclonale responsable des dépôts. Plusieurs formes de chimiothérapie sont proposées dont l efficacité est difficile à apprécier car l amélioration du symptôme ne se traduit pas toujours par la disparition des dépôts amyloïdes. Cependant, plusieurs études ont montré que l association melphalan-prednisone améliorait la médiane de survie des patients de manière significative, mais limitée. Les chimiothérapies intensives par melphalan à fortes doses, suivies d une autogreffe de cellules souches du sang ou de la moelle osseuse, ont été proposées. Bien que parfois une amélioration clinique de l amylose ait été démontrée, il est indispensable de préciser la place de ces 1 Grateau G. sur Orphanet (http://www.orpha.net - site consulté le 02/12/2008) 2 Thierry A. Néphrologie 2004, vol. 25, n 4, p. 111-18. 3 Nasser N. et al. Dermatol. Conf. Scientif. 2005 (4) : N 3 4 Aractingi et al. Thérapeutique dermatologique, Médecine-Sciences Flammarion 2001 4/6 06.03.2009

chimiothérapies intensives par rapport à l association melphalan-prednisone, du fait d une forte mortalité. Des publications récentes font état d une efficacité du bortezomib seul ou en association à la dexamethasone, dans cette indication 5, 6, 7. L étanercept est parfois utilisé. Place du thalidomide dans la stratégie thérapeutique Dix publications ont été retenues concernant des séries de cas ou des essais de phase II et font état de l efficacité du thalidomide dans le traitement de l amylose AL : - Wechalekar 8 a décrit une cohorte de patients avec amylose AL et décrit une réponse hématologique (électrophorèse des protéines sanguines et urinaires) chez 48 (74%) des 65 patients évaluables après traitement par l association cyclophosphamide / Thalidomide / dexaméthasone (CTD) avec une réponse complète chez 14 patients et une réponse partielle chez 34 patients. - Palladini 9 a décrit une cohorte de 31 patients ayant une amylose AL résistante aux traitements de première intention ou ayant rechuté. Quinze patients sur les 31 traités par l association thalidomide (100 à 400 mg/j) + dexaméthasone ont eu une réponse hématologique dont 6 rémissions complètes et 8 réponses partielles au niveau d un organe. La durée médiane de réponse était de 3,6 mois (2,5 à 8 mois). - Abdalla 10 a rapporté une réponse clinique après traitement par thalidomide à des posologies variables (maximum 200 mg/j), chez tous les patients (n=5) ayant une amylose AL. - Dispenzieri 11 a décrit l effet du thalidomide seul chez 18 patients ayant une amylose AL traités par des doses allant de 50 à 400 mg par jour en fonction de la tolérance (posologie médiane : 100 mg/jour), pendant 19 semaines. Aucun patient n a eu de réponse hématologique et le taux de réponse au niveau d un organe a été de 11%. Dans un article précédent en 2003, l auteur 12 avait décrit les effets du thalidomide administré à haute dose (200 mg à 800 mg/jour) chez 12 patients. L essai n a pas été poursuivi, tous les patients ayant arrêté prématurément le thalidomide après une durée médiane de traitement de 72 jours pour événement indésirable (n=6), progression de la maladie (n=4) ou décès (n=2). - Seldin 13 a publié les résultats d un essai clinique réalisé chez 16 patients ayant une amylose AL et traités par thalidomide (dose médiane 300 mg/jour - 50 à 800 mg/j). Aucune rémission hématologique n a été décrite et 25% des patients ont arrêté prématurément le traitement. - Goodman 14 a étudié une cohorte de 99 patients ayant une amylose AL résistant aux traitements usuels. Les patients étaient traités par thalidomide seul ou associé (posologie médiane 100 mg/jour) pendant une durée médiane de 5 mois. Le thalidomide a été arrêté prématurément dans 41 cas pour événement indésirable, dans 9 cas pour inefficacité et dans 19 cas pour décès lié à la progression de la maladie. La survie globale de la cohorte a été estimée à 26 mois et meilleure si la dexaméthasone était associée au thalidomide (quantité d effet non précisée). - Berenson 15 a publié l effet du thalidomide (100 à 400 mg/jour) chez 6 patients ayant une amylose AL et traités pendant 3 à 7 mois. Dans 4 cas, le thalidomide était associé à des corticoïdes par voie orale. Cinq patients ont été considérés comme améliorés, mais les 2 patients sous thalidomide seul sont décédés. - Cohen 16 a décrit les résultats d une étude de cohorte concernant 31 patients avec amylose AL ayant résisté à l autogreffe de cellules souches du sang chez qui un traitement adjuvant par thalidomide et 5 Ashutosh et al. Haematologica 2008 ; 93 : 295-298 6 Sitia et al. Haematologica 2007 ; 92 : 1302-7 7 Kastritis et al Haematologica 2007 ; 92 : 1351-58 8 Wechalekar AD : Blood 2007 ; 109 : 457-64 9 Palladini G : Blood 2005 ; 105 : 2949-51 10 Abdalla SH : abstract 10th International Myeloma Wokshop, 2005, Australia. 11 Dispenzieri A. Abstract ASH 46 th Annual Meeting, 2004, USA. 12 Dispenzieri A. J. Protein Folding Disord.10, 257-61 (2003). 13 Seldin D : Clinical Lymphoma 2003;3(4):241-6. 14 Goodman HJB : abstract 10th International Myeloma Wokshop, 2005, Australia. 15 Berenson JR : Chemotherapy foundation symposium XVIII, 2000, USA 16 Cohen AD : British Journal of Haematology 2007;139:224-33. 5/6 06.03.2009

dexaméthasone était administré. Seize patients (52 %) ont terminé les 9 mois de traitement et 13 (42 %) ont obtenu une réponse hématologique. Le taux de survie à 2 ans a été de 84 %. - Palladini 17 a décrit 22 patients avec amylose AL et atteinte cardiaque traités par melphalan, thalidomide et dexaméthasone à faible dose. Six patients sont décédés avant la fin du troisième cycle de traitement, 8 ont eu une réponse hématologique et 4 une amélioration de la fonction cardiaque. Le thalidomide peut être proposé en cas d échec des prises en charge usuelles, en association à la dexaméthasone. 17 Palladini : Ann Hematol. 2008, sept 9 6/6 06.03.2009