Véronique Isnard CHU Nice 17 Septembre 2010

Véronique Isnard CHU Nice 17 Septembre 2010

Découverte par Alfred Jost dans les années 50. L'AMH a été purifiée seulement en 1984 ; son gène a été cloné en 1986 et celui de son récepteur en 1994. A pour rôle principal de réprimer le développement des canaux de Müller, qui représentent l'ébauche de l'utérus, des trompes et de la partie supérieure du vagin chez la femme: rôle fondamental pour la différentiation du sexe masculin

Chez le garçon Canaux de Wolff Précurseurs : de l épididyme, des canaux déférents, des vésicules séminales Chez la fille Canaux de Müller Précurseurs : de l utérus, des trompes, de la partie sup. du vagin

AMH

L hormone antimüllérienne(amh) est une glycoprotéine de la super famille des transforming growth factor B (TGFB). Elle est sécrétée par les cellules de la granulosa des petits follicules en croissance du stade de follicule primaire au stade de petit follicule antral (<9 mm) Son rôle semble limité à l inhibition des stades précoces du développement folliculaire

Sécretion d AMH dans l ovaire : 1: inhibe le recrutement initial 2 : freine l action stimulante de la FSH sur la croissance des follicules intermédiaires Durlinger, ALL et. Al., Reproduction(2002) 124, 601 609

L AMH est sécrétée par l ovaire dans la circulation générale et est donc mesurable dans le sérum Comme le taux d AMH sérique reflète essentiellement le pool folliculaire ovarien, la diminution du nombre petits follicules en croissance s accompagne d une baisse du taux d AMH circulante L AMH est donc apparue récemment comme un marqueur potentiel de la réserve ovarienne. (Seifer et al., 2002; Van Rooij et al., 2002; Fanchin et al., 2003; Muttukrishna et al. 2004; Eldar-Geva et al., 2005; Hazout et al., 2004; Penarrubia et al;, 2005; Tremellen et al., 2005; Fiçicioglu et al., 2006; La Marca et al., 2007)

La variation de l AMH au cours du cycle n est pas significative ( La Marca et al., 2006; Hehenkamp et al., 2006; Tsepelidis et al., 2007; Streuli et al., 2008) ou varie de + 3 a -19% -en début de phase lutéale- (Wunder et al., 2008;Streuli et al., 2009) La variation de l AMH inter cycle est similaire (Fanchin et al., 2005; Streuli et al., 2008) de sorte que l on peut admettre que l AMH peut être dosée { n importe quel moment du cycle.

Le taux d AMH ne semble pas influencé par des situations s accompagnant d une diminution des gonadotrophines endogènes comme la grossesse (La Marca et al., 2005) ou les traitements par agonistes de la LHRH (Mohamed et al., 2006) et la prise brève de contraceptifs oraux (Arbo et al., 2007; Somunkiran et al., 2007; Streuli et al., 2008) Le taux d AMH est très diminué dans le postpartum immédiat (Weghofer A., ESHRE2010)

Les patientes présentant des SOPK montrent un nombre plus important de follicules antraux en développement (Pigny et al., 2006) Les taux d AMH circulante chez ces patientes sont 2 à 3 fois la normale (Fallat et al., 1997; Cook et al., 2002; Pigny et al., 2003; La Marca et al., 2004; Laven et al., 2004; Mulders et al., 2004; Eldar-Geva et al., 2004; Piltonen et al., 2005; Wachs et al., 2007) Dans les SOPK, l augmentation du taux d AMH semble due non seulement à un nombre plus important de follicules antraux mais également à une sécrétion plus importante d AMH par les cellules de la granulosa (Mulders et al., 2004)

Le taux d AMH chez les SOPK semble corrélé à la sévérité du syndrome puisqu il est augmenté chez les patientes présentant une insulinorésistance (Fleming et al., 2006) et diminué chez les patientes qui au cours d un programme de perte de poids ont obtenu une ovulation (Moran et al., 2007; Thomson et al., 2009) De meme le taux d AMH est plus important chez les patientes présentant une aménorrhée par rapport à une oligoménorrhée (La Marca et al., 2004)

Afin d étudier la relation complexe existant entre la résistance à l insuline, l excès d androgènes et le niveau élevé d AMH une étude prospective, randomisée, en double aveugle a été réalisée pendant 26 semaines chez des patientes présentant un SOPK (Carlsen et al., 2009) Toutes les patientes ont reçu des conseils d hygiene de vie et de la metformine et ont été randomisées dexamethasone versus placébo

L étude a montré clairement que: le taux d AMH n a pas changé après 6 mois de meilleure hygiène de vie avec metformine et placebo. Idem avec dexamethasone Ces résultats semblent montrer que l augmentation du niveau d AMH chez les SOPK est davantage liée aux ovaires polykystiques en eux meme qu aux autres manifestations du syndrome(modification des androgenes et résistance { l insuline)

Au total le niveau d AMH présente une bonne spécificité et sensibilité (respectivement 92 et 67%) comme marqueur du SOPK (Pigny et al., 2006) et peut donc se substituer- dans les situations ou l on ne dispose pas d un échographe- au compte des follicules antraux (Pigny et al., 2006)

L obésité a été associée { une diminution de la fertilité, meme en présence de cycles ovulatoires et à une augmentation du risque de FCS (Rich-Edwards et al., 2002; Fedorcsak et al., 2004) Les patientes obeses sans SOPK ont un taux plus faible d AMH (Gracia et al., 2005; Freeman et al 2007) laissant supposer que les patientes obeses ont une réserve ovarienne altérée

Toutefois une étude récente (Su et al., 2008) montre que le taux d AMH est plus faible chez les patientes obèses comparé avec des patientes de meme âge et de poids normal, malgré un CFA similaire Ce qui semble montrer que la diminution du taux d AMH semble liée { des raisons physiologiques en relation avec l obésité mais pas à une diminution de la réserve ovarienne.

Les autres facteurs liés à une diminution de l AMH sont: le tabac (Freour et al., 2008), la consommation d alcool (Nardo et al., 2007) et certains facteurs comme l origine ethnique (Seifer et al., 2008)

Le taux d AMH diminue au cours de la stimulation ovarienne et donc le dosage de l AMH doit être réalisé AVANT toute stimulation (Fanchin et al., 2003; La Marca et al., 2004) De nombreuses études démontrent la corrélation entre le niveau sérique de l AMH et le nombre d ovocytes obtenus après ponction folliculaire

L ensemble des études semble indiquer que l AMH est un marqueur plus fiable de la réponse ovarienne { la stimulation par rapport { l âge, la FSH, l estradiol et l inhibine B L ensemble de ces études montre également une corrélation nette entre l AMH et le CFA AMH>CFA (Fiçicioglu et al., 2006; Macliveen et al., 2007) CFA>AMH (Eldar-Geva et al., 2005; Kwee et al., 2007) AMH=CFA (Van Rooij et al., 2002; Muttukrishna et al., 2005; Elgindy et al., 2007; Lekamge et al., 2007; Jayaprakasan et al., 2008; Broer et al., 2008)

Le Compte des Follicules Antraux Compte des follicules préantraux entre 2 et 9 mm Représente la cohorte de follicules sélectionnables Par échographie endo-vaginale en début de cycle fait par un échographiste exercé Peu de variation inter cyclique CFA normal > 10

Définition de la mauvaise réponse? Une vingtaine d études analysent la valeur prédictive de l AMH pour la mauvaise réponse Sensibilité: 44-97% Spécificité: 41-100% 2 kits: Immunotech-Beckman Coulter (IBC) et Diagnostic System Laboratories (DSL) (4 à 5 fois plus faible que IBC) Aujourd hui 1 seul entreprise (Beckman)

Age, faible BMI, SOPK, ATCD d HSO, estradiol élevé le jour du déclenchement 4 études prospectives récentes: (Kwee et al., 2007; Nelson et al., 2007; Lee et al., 2008; Nardo et al., 2008) Valeur seuil: 3,5ng/mL ng/ml = ug/l ug/l x 7.143 = pmol/l pmol/l x 0.14 = ug/l Le taux d AMH basal permet de prédire l HSO avec une sensibilité de 90,5% et une spécificité de 81,3% (Lee et al., 2008)

Il est reconnu que la grossesse en PMA est davantage reliée aux aspects qualitatifs plutôt que quantitatifs de la FIV La plupart des études concernant la valeur prédictive de l AMH pour la grossesse répondent NON 2 études prospectives avec n faible ( 56 et 33)(Eldar-Geva et al., 2005; Elgindy et al., 2008) 1 étude rétrospective avec 109 patientes (Lekamge et al., 2007) 1 seule étude sur AMH et taux de grossesse après FIV (Nelson et al., 2007)

Au total: controversé et probablement lié à la forte corrélation entre taux d AMH basal et réponse quantitative à la stimulation ovarienne

AMH basse avant FIV: Meilleur marqueur de la réponse ovarienne que de la chance de grossesse (10 à 20% de faux positifs) AMH ne doit pas être utilisée pour exclure un couple de la FIV (Broer et al., 2008) Valeur seuil de la mauvaise réponse: 0,7-0,75 ng/ml( La Marca et al., 2007; Nelson et al., 2007) en corrélation avec l âge Valeur seuil du risque d annulation: 0,1-0,35ng/mL (Muttukrishna et al., 2004;Lekamge et al., 2007)

AMH normale avant FIV Probable normo-répondeuse Protocole long standard Stimulation ovarienne «douce» (Heijnen et al., 2007; Verberg et al., 2009)

AMH élevée avant FIV Risque++d HSO TRT adapté: faibles doses de FSH et protocole antagoniste ( Al Inany et al., 2006; Doldi et al., 2006; Griesinger et al., 2006) déclenchement par agoniste (Olivennes et al., 2002; Engmann et al., 2006; Griesinger et al., 2006; Orvieto et al., 2006; Kol and Solt, 2008)

L AMH est un marqueur quantitatif de la réserve ovarienne L AMH est relativement stable dans le cycle L AMH prévoit mieux que l âge, la FSH, l estradiol ou l inhibine B la réponse ovarienne dans un cycle stimulé. L AMH ne peut constituer à lui tout seul une contre-indication à la FIV, surtout chez une patiente jeune.

La Marca A, Sighinolfi G, Radi D., Argento C., Baraldi E., Carducci Artenisio A, Stabiel G, Volpe A. Anti- Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod 2010, vol 16,113-130 Nelson SM, Yates RW, Lyall H, Jamieson M, Traynor I, Gaodoin M, Mitchell P, Ambrose P, Fleming R. Anti- Mullerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception. Hum reprod 2009,vol 24,867-875 Merci au Dr Patricia Ferrari