Sitagliptin (Januvia) Marc Parent, D.P.H.,M.Sc.,BCPS Pharmacien CHUQ - Centre des maladies vasculaire 2009 1
Déclaration de conflit potentiel d intérêt Je n ai n reçu, directement ou indirectement, aucune rémunr munération du ou des fabricants d inhibiteurs de la DPP-IV. Je n ai n aucun intérêt auprès s de ces manufacturiers J ai conçu u moi-même même cette présentation J ai utilisé et adapté certaines diapositives fournies par Merck Frosst Canada. 2
Effet incretine Tiré de: Triplitt C. Et al. Pharmacotherapy 2006;26(3):360-74. 3
Effets biologique du GLP-1 synthèse et sécrétion d insuline sécrétion glucagon (α) Améliore la fonction des cellules β (Modèle animal) GIP T ½: 2 min. Ralenti la vidange gastrique Réduit l absorption du et la motilité gastrique glucose Améliore la satiété Marc Parent, 2009. Marc Parent, 2009 4
Pathophysiologie Le diabète de type 2 est Une insulino-résistance sistance Un épuisement des cellules β pancréatiques atiques Mais aussi: Un défaut d de fonctionnement des incrétines et donc Une augmentation inappropriée e du glucagon Une augmentation de l absorption l des glucides par le tube digestif Un défaut d de sécrs crétion de l amylinl pancréatique atique qui sécrétion de glucagon, la production de glucose, la vidange gastrique, et l appl appétit Marc Parent, 2009. Langley AK et al. Pharmacotherapy 2007;27: 1163-80. 5
Mécanisme d actiond Repas: glucose GLP-1 actif DPP-IV Sitagliptin GLP-1 inactif Marc Parent, 2009. 6
Réductions notables de l HbAl 1c avec la sitagliptine en monothérapie et une polythérapie ajoutée Monothérapie à 18 semaines Valeurs de base ~8 % Monothérapie à 24 semaines Valeurs de base ~8,1 % Ajout à la metformine après 24 semaines Valeurs de base ~8 % Ajout à la pioglitazone après 24 semaines Valeurs de base ~8,1 % d HbA1c (%) par rapport au placebo * p<0,001 ** p 0,001 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0,9-0,60 ** Sitagliptine 100 mg ID -0,79 ** -0,65 * -0,70 * Raz I, et al. Diabetologia. 2006;49:2564 2571. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632 2637. Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638 2643. Rosenstock J, et al. Clin Ther. 2006;28:1556 1568. 7
Effets du sitagliptin sur A1c Effet proportionnel A la glycémie initiale 8
Effets du sitagliptin sur Glycémie à jeun et postprandiale. 9.4 mmol/l 14.2 mmol/l -0.94mmol/l 10% -2.6 mmol/l 18% 9
Sitagliptin en bi-th thérapie: metformine ou pioglitazone 10
Effect du sitagliptin sur HbA 1c en tri-th thérapie: ajout à rosiglitazone et metformin ** * * Differences moy. moindres carrés (LS-mean) de valeur de base aux sem. 18 et 54 respectivement (ajusté pour placebo). HbA 1c Moyenne de base 8.8% 11 Adapté de Arjona Ferreira et al, poster 911, EASD 2008
La sitagliptine ajoutée e au glimépiride seul ou à l association glimépiride et metformine chez les patients atteints de DT2 HbA1c (%) 10,0 9,5 9,0 8,5 8,0 7,5 Placebo + glimépiride (n=106 103) Sitagliptine + glimépiride (n=106 102) Placebo + glimépiride + metformine (n=113 105) Sitagliptine + glimépiride + metformine (n=116 114) Strate 1 Δ dans la HbA1c par rapport au placebo* = 0,57 % (p < 0,001) Strate 2 Δ dans la HbA1c par rapport au placebo* = 0,89 % (p < 0,001) 7,0 6,5 6,0 *Différence dans le changement du LS moyen des valeurs de base par rapport au placebo. Valeurs de base Moyenne HbA1c 8,34 % 0 6 12 18 24 Durée (semaines) Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733 45. 12
Effect du sitagliptin sur la glycémie postprandiale lors d ajout à rosiglitazone et metformin. 13 Adapté de Arjona Ferreira et al, poster 911, EASD 2008
Effets indésirables Fréquence globale d effets d indésirables similaire au placebo Hypoglycémie décrited Nasopharyngite Céphalée Monographie IVRS Douleur abdominale Constipation, Diarrhée Nausées Vomissement Marc Parent, 2009 Williams-Herman D. BMC Endocrine Disorders 2008, 8:14 14
Comment l utiliserl Comprimés s de 100 mg disponibles au Canada. Dose initiale: 100 mg p.o. ID (à( jeun ou avec aliments) Ajustement en insuffisance rénaler nale 30 < Clcr < 50 ml/min: 50 mg po ID Clcr < 30 ml/min: 25 mg po ID Marc Parent, 2009 15
Remboursement RAMQ: Médicament M dicament d exceptiond Diabétiques de type 2, association avec la metformine, si sulfonylurée e est contre-indiqu indiquée, non tolérée e ou inefficace; Marc Parent, 2009 16
Place dans la thérapie Premier inhibiteur DDP-4 4 ( ( forme active du GLP-1) Effet hypoglycémiant attendu ( ( 0.5-1.5 A1C): Modérément puissant. Indication au Canada: en association avec metformine. Peu effets indésirables à date. Coût t (coutant): $75.50/mois Metformine 850 TID: $13.82, pioglitazone générique g 45 mg : $68.60, Avandia 8 mg: $85.50 Marc Parent, 2009 17
Pour/Avantages Nouveau mécanisme m d action d basée e sur une compréhension amélior liorée e de la physiopathologie. Effet modulé par la glycémie. Pas d hypoglycd hypoglycémie Voie orale Pas de gain de poids Relativement bien toléré Peut-être utilisé en association avec Metformine. Marc Parent, 2009 18
Contre/Désavantages Puissance modérée Efficacité sur les complications inconnues Sécurité à long terme inconnue Pas inclus dans les lignes directrices américaines/europ ricaines/européenne. enne. (mais exenatide) Marc Parent, 2009 19
Lignes directrices USA et Europe Première ligne: Thérapies validées Au diagnostic: Habitude de vie + Metformine Habitude de vie + Metformine + insuline basale Habitude de vie + metformine + sulfonylurée Habitudes de vie + Metformine + Insuline intensive Etape 1 Etape 2 Etape 3 2 ieme ligne: Thérapie moins validées Habitudes de vie + Metformine + pioglitazone. Pas hypoglycemie, oedeme, ICC, osteopénie Habitudes de vie + Metformine + Agoniste GLP-1 (exenatide). Pas hypoglycemie, perte de poids. N/Voedeme, Habitudes de vie + Metformine+ pioglitazone + sulfonylurée Habitudes de vie + Metformine+ Insuline basale. Nathan DM et al. Diabetes care 2008;31(12): 1-11. Et non les inhibiteurs DPP-4: Ø Juvenia! 20
Lignes directrices canadiennes Évaluation clinique et début de thérapie nutritionnelle et activité physique Intervention sur le mode de vie HbA 1c < 9.0% HbA 1c 9.0% 9.0% Décompensation métabolique Débuter Débuter la la metformine metformine Débuter Débuter une une pharmacothérapie pharmacothérapie immédiatement, immédiatement, en en considérant considérant l usage l usage de de metformine metformine et et d un d un autre autre agent agent simultanément; simultanément; ou ou insulinothérapie insulinothérapie Initier Initier l insuline l insuline ± ± metformine metformine Si Si niveau niveau cible cible non non atteint atteint Ajouter Ajouter un un autre autre agent agent antihyperglycémiant antihyperglycémiant individualisé individualisé en en tenant tenant compte compte des des avantages avantages et et désavantages désavantages spécifiques spécifiques àchaque àchaque agent. agent. Si Si niveau niveau cible cible non non atteint atteint Ajouter Ajouter un un agent agent d une d une autre autre classe classe ou ou ajouter ajouter de de l insuline l insuline au au coucher coucher ou ou insulinothérapie insulinothérapie plus plus intensive intensive D après Comité d'experts des Lignes directrices de pratique clinique de l'association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l'association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes, 32 (supp21):s56, fig 1.
Ajout à la metformine Classe HbA 1c Hypoglycémie Inhibiteur des α-glucosidases Inhibiteur de la DPP-4 Autres avantages Rare Glycémie postprandiale améliorée Poids stable à Rare Glycémie postprandiale améliorée Poids stable Insuline Oui Pas de dose maximale Flexible Autres désavantages Effets GI Innocuité àlong terme inconnue Gain de poids D après Comité d'experts des Lignes directrices de pratique clinique de l'association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l'association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes, 32 (supp221):s56, fig 1.
Ajout à la metformine (suite) Classe HbA 1c Hypoglycémie Autres avantages Méglitinides à Oui Glycémie postprandiale améliorée Autres désavantages TID ou QID Sulfonylurées Oui Gliclazide et Glimépiride ont moins d hypos que glyburide, et QD Gain de poids TZD Rare Requiert 6-12 sem pour effet max Gain de poids, Oédème, ICC rare, fractures chez femmes Agent antipondéral Non Perte de poids Effets GI (Orlistat) Pouls et TA (sibutramine) D après Comité d'experts des Lignes directrices de pratique clinique de l'association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l'association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes, 32 (supp231):s56, fig 1.
Place dans la thérapie. Limitée e par les critères res de remboursement. En seconde ligne avec metformine (après sulfonylurée e (?) En seconde ligne vs TZD? En troisième ligne avec metformine et TZD ou sulfonylurée e (?) Les joueurs pourraient changer de position dans les prochaines années Marc Parent, 2009 24
Merci Marc Parent, 2009 25