Physiologie et pharmacologie de l éjaculation

Physiologie et pharmacologie de l éjaculation

Définition physiologique de l éjaculation Série d'événements aboutissant à l'expulsion du sperme au méat urétral faisant intervenir : les fibres musculaires lisses de l ensemble du tractus séminal et du bas appareil urinaire (col vésical, urètre), des sécrétions glandulaires, la musculature striée périnéale.

Emission Composition du sperme vésicules séminales (50-80%) prostate (15-30%) glandes de Cowper testicules (< 0.1%) Mann and Lutwak-Mann. Male reproductive function and semen.berlin:springer-verlag; 1981; pp 171-193

Expulsion Propulsion des composantes du sperme dans l urètre par saccades contractions régulières et rythmiques (fréquence 0,8 Hz) des muscles périnéaux : - bulbospongieux, - (ischiocaverneux, transverses du périnée, releveurs de l anus). fermeture du col vésical + L expulsion peut survenir sans émission

S2 S4 L5 L3 L2 - T12 Générateur spinal d éjaculation (GSE) Cerveau Sérotonine Ocytocine Dopamine contrôle excitateur/ inhibiteur GSE Innervation sensitive (gland)

BUT DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE : RETARDER LA SURVENUE DE L EJACULATION Ejaculation rapide et orgasme associé Réponse normale Courte phase de plateau Phase d excitation rapide EP

Les solutions hors AMM

Anesthésiques locaux à la demande Lidocaïne crème, lidocaïne/ prilocaïne crème (EMLA ) Peu d études contrôlées Efficacité moyenne pour retarder l éjaculation Risque potentiel d hypoesthésie pénienne, absorption transvaginale : engourdissement vaginal voire anorgasmie

Latence moyenne d éjacualtion (secondes) Le traitement chronique par antidépresseurs inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) retarde l éjaculation (hors AMM) 140 120 100 80 Placebo Fluvoxamine 100mg Fluoxétine 20mg Paroxétine 20mg Sertraline 50mg 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Waldinger MD et al J.Clin.Pssychopharmacol.1998;18:274-81 semaines

Inconvénients du traitement chronique par antidépresseurs hors AMM pour retarder l éjaculation Efffets secondaires sexuels : Dysfonction érectile Diminution de la libido Réactions de sevrage Syndrome sérotoninergique Autres effets secondaires: Sécheresse buccale Nervosité Troubles digestifs Céphalées Somnolence Troubles cognitifs Preskorn (1996) Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, Professional Comms Inc ; Sharlip (2005) J Sex Med. Supp 2, 103-109

PRILIGY (DAPOXÉTINE) PHARMACOCINÉTIQUE - MÉCANISME D ACTION PROGRAMME DE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE EFFICACITÉ EFFETS SECONDAIRES PRILIGY EN PRATIQUE BON USAGE DE PRILIGY

IRS ANTIDÉPRESSEURS : DÉBUT D ACTIVITÉ LENT ET ACCUMULATION Deroxat prescribing information page 2 - Zoloft prescribing information page 3 - Prozac prescribing information pages 2 & 3

DAPOXETINE (PRILIGY ): DEMI-VIE COURTE PAS D ACCUMULATION Pas d effet antidépresseur pour la dapoxétine Deroxat prescribing information page 2 - Zoloft prescribing information page 3 - Prozac prescribing information pages 2 & 3

IRS en prise unique ou chronique : Effet sur l activité neuronale Cell body Sans traitement Serotonin molecules Impulse traffic IRS prise unique Postsynaptic receptors Nerve terminal IRS chronique 5-HT 1A autoreceptor Giuliano F. Trends in Neuroscience 2007

Site d action de la dapoxétine (PRILIGY ) Centres cérébraux supérieurs Les données expérimentales suggèrent que le site d action de PRILIGY est situé au niveau du tronc cérébral ou au-dessus (noyau paragigantocellulaire) efférences Nerf pudendal afférences Innervation motrice du muscle bulbo-spongieux Nerf dorsal de la verge Clement et al. (2007) Eur Urol 51(3):825 832; Giuliano & Clement (2006) Eur Urol 50(3):454-66, Clement et al. (2012) J Sex Med Aug 20.[Epub ahead of print]

Programme de développement clinique de PRILIGY 5 essais cliniques randomisés en double-aveugle, contrôlés versus placebo 6081 patients randomisés avec EP I aire et II aire Critère de jugement principal : délai d éjaculation intravaginale (IELT)

PE defined as an IELT of <2 minutes in 75% of attempts during baseline assessment period Study number C-2002-012 (012) C-2002-013 (013) PRILIGY : Etudes de phase III Description 12 week phase III trials of as-needed Priligy in men with premature ejaculation* Subjects enrolled Sites 2,614 121 sites in USA C-2002-014 (014) R096769-PRE- 3001 (3001) R096769-PRE- 3002 (3002) R096769-PRE- 3003 (3003) 9 month open label extension of studies 012 & 013 24 week phase III trial of as-needed Priligy in men with premature ejaculation* 9 week phase III trial assessing withdrawal effects of chronic daily and as-needed dosing with Priligy in the treatment of PE 12 week phase III trial of as-needed Priligy in men with premature ejaculation* 1,774 121 sites in USA 1,162 143 sites in Europe, South America, Mexico, Canada, Israel and South Africa 1,238 91 sites in USA and Canada 1,067 52 sites in Asia and Australia

Mean IELT (Min) EFFET DE PRILIGY (30 60 mg) SUR LE DÉLAI POUR ÉJACULER Mean IELT by study and treatment at endpoint *p<0.001 vs placebo ANCOVA 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 Baseline Placebo Priligy 30 mg Priligy 60 mg * * * 4.2 * 3.9 * 3.9 * 3.6 * 3.5 3.3 * 3.1 * 3.1 2.9 * 2.7 2.4 1.9 1.7 1.8 1.9 0.9 0.9 0.9 0.9 1.0 0.0 Pooled 012 US 013 US 3001 EU/LA 3003 Asia Week 12 (Pooled, 012, 013, 3003) or Week 24 (3001) last observation carried forward McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; Data on file; Buvat et al. (2009) Eur Urology ; McMahon et al. (2007) Presented at APSSM

PRILIGY Etudes de Phase III : EP primaire et acquise efficacité comparable n = 957 n = 986 n = 955 n = 509 n = 511 n = 492 n = 957 n = 986 n = 955 n = 509 n = 511 n = 492 Inclusion Fin d étude SD, standard deviation; IELT, intravaginal ejaculatory latency time; PE, premature ejaculation. a Based on pooled data from the 2 US studies, the international study, and the Asia-Pacific study.

3 CRITÈRES CARACTERISANT L ÉJACULATION PRÉMATURÉE a) Brièveté du délai pour éjaculer < 2min. b) Absence de contrôle c) Gêne/inconfort du patient et/ou de la partenaire Lue T.F., Giuliano F. et al J Sex Med 2004 1, 1 : 6-23

PRILIGY (30 60 mg) à la demande améliore LE CONTRÔLE SUR L ÉJACULATION Over the past month was your control over ejaculation during sexual intercourse.. Very poor (0), poor, fair, good, very good (4) * * * * * * * * Study endpoint represents final visit values (week 12 or last visit). * p<0.0001 vs placebo; p=0.0013 vs 30 mg; p=0.0025 vs 30 mg; = 0.0082 vs 30 mg. Pryor et al. Lancet 2006; 368: 929-937.

Amélioration des résultats rapportés par le patient (Premature Ejaculation Profile) Contrôle de l éjaculation % reporting good or very good control 35 30 25 20 15 10 5 0 Baseline Endpoint Placebo Priligy 30 mg Priligy 60 mg * Satisfaction 50 * Baseline Endpoint * 45 % reporting good or very good satisfaction 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Placebo Priligy 30 mg Priligy 60 mg * Souffrance personnelle 80 70 60 50 40 30 20 Baseline * Endpoint * Difficultés Interpersonnelles 45 40 35 30 25 20 15 10 Baseline Endpoint * * % reporting quite a bit or extremely distressed * P <0.001 10 0 Placebo Priligy 30 mg Priligy 60 mg % reporting quite a bit or extremely 5 0 Placebo Priligy 30 mg Priligy 60 mg McMahon et al. (2008) Presented at ISSM/ESSM

Effets secondaires les plus fréquents ( 2% des patients) Arrêt à cause des nausées : 0.1% placebo, 0.9% 30 mg, 3.0% 60 mg Pas d effets délétères sur la fonction érectile ou la libido mesurés par l IIEF McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM

Traitement de l EP : Comparaison des effets secondaires de PRILIGY vs antidépresseurs hors AMM (AUA guidelines) Somnolence Nausées Etourdissements Sécheresse buccale Dysfonction érectile Anéjaculation Clomipramine 1 3 30% 30% 14% 10 23% 20% Paroxétine 1 0 43% 3% 6 7% 6% 3 8% Fluoxéine 1 11% 8 22% 3 9% 4 8% 16% 5 Sertraline 1 0 27% 3 12% 0 12% 0 19% 0 4% 0 22% PRILIGY 30 mg PRILIGY 60 mg 3% 2 11% 2 6% 2 2% 3 2% 3 0.5% 4 5% 2 20% 2 11% 2 4% 3 3% 3 0.5% 4 1. Montague et al. J Urol 2004;172:290 294 and Appendix 2; 2. McMahon et al. 2008; presented at ESSM; 3. Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957 968; 4. Buvat et al. (2007) presented at SMSNA; Rosen et al. J Clin Psychiatry 2003;64(suppl 10):5 10

Traitement à la demande Priligy en pratique Dose initiale recommandée : 30 mg, 1 à 3 heures avant l activité sexuelle Posologie journalière maximale : 1 prise par 24 heures Soumis à prescription médicale (Liste 1) et non pris en charge par l Assurance Maladie Disponible en boîtes de 3 et 6 comprimés, aux posologies de 30 mg et 60 mg

Priligy : Bon usage Brochure de bon usage à remettre au patient lors de chaque prescription.

Explications des bénéfices attendus de Priligy Informations pratiques sur les modalités d administration

Informations sur la tolérance de Priligy Conseils pratiques pour limiter la survenue d EI rares tels que : évanouissement et hypotension

Prévention des évanouissements et des hypotensions : Pour le médecin : Réalisation d un test d hypotension orthostatique à l initiation du traitement Pour les patients : S assurer d une bonne hydratation au moment de l administration Ne pas se lever trop rapidement après la prise.

Apprendre à reconnaitre PRILIGY Lutte contre la contrefaçon

Numéro de série unique imprimé sur chaque boite 158967436985

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En synthèse L éjaculation : des progrès dans la connaissance physiologique Priligy : Une action sur la sérotonine Un programme de développement clinique spécifiquement dédié à l EP Unique traitement indiqué dans l EP.