WORKSHOP VHB ET FIBROSE

1 WORKSHOP VHB ET FIBROSE Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et du Dr Lawrence Serfaty avec le soutien du laboratoire

Les experts 2 Coordinateurs de projet V. Leroy / L. Serfaty Rédacteurs thématiques F. Bailly / P. Sogni V. de Ledinghen / V. Paradis C. Hézode / D. Thabut

Sommaire 3 Histoire naturelle de la fibrose au cours de l hépatite B p.05 F. Bailly / P. Sogni Evaluation de la fibrose dans l hépatite B p.49 V. de Ledinghen / V. Paradis Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues p.98 C. Hézode / D. Thabut

Editorial 4 Nous sommes ravis de mettre à votre disposition cette présentation issue d un travail collectif. Grâce au soutien institutionnel du laboratoire Gilead, ce diaporama a été challengé le 9 avril 2013 au cours d un workshop. Ce workshop, animé par les coordinateurs, a réuni les experts rédacteurs et des experts challengers. Cet exposé actualisé et révisé par les coordinateurs se propose de faire le point sur VHB et fibrose.

5 HISTOIRE NATURELLE DE LA FIBROSE AU COURS DE L HÉPATITE B F. Bailly / P. Sogni avec le soutien du laboratoire

Sommaire 6 Epidémiologie de l hépatite B et de ses complications Histoire naturelle de l hépatite B Les différentes phases de la maladie Hépatite B et carcinome hépatocellulaire Conclusions

Prévalence mondiale de l hépatite B 7 Prévalence AgHBs <2% : faible 2-7% : intermédiaire 8% : élevée Génotypes Hadziyannis SJ. J Hepatol 2011; 54: 1250-1262

Impact clinique de l hépatite B dans le monde 8 50% de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée 2 milliards contaminés par le VHB 15 25 % de décès par cirrhose ou cancer Population mondiale (6 milliards) 350 millions de porteurs chroniques du VHB 500 000 à 1 200 000 décès / an par complications du VHB Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107

L hépatite B en France 9 Prévalence des marqueurs de l hépatite B : AgHBs + : 0,65% et anti-hbc + : 7,3% 1 La découverte de l AgHBs est fortuite pour 69% des patients 2 La majorité des patients sont AgHBe - : 85% 3 et 4 Mortalité annuelle 2,2/100 000 avec co-morbidités significatives : VIH et alcool 4 Prévalence plus élevée dans des centres de santé : 2,1 % (étude Optiscreen 2) avec facteurs de risque : sexe masculin, absence de vaccination, naissance dans une zone d endémie, toxicomanie i.v. 6 La majorité des patients traités le sont avec des analogues anti VHB (>80%) 1 Meffre C et al. J Med Virol 2010; 82: 546-555 2 Larsen C et al. BEHWeb 2010 (1) 3 Zarski JP et al. J Hepatol 2006; 45: 355-360 4 Zarski JP et al. J Hepatol 2006 5 Marcellin P et al. J Hepatol 2008; 48: 750-758 6 Bottero J et al. J Hepatol 2013; 58: 473-47 1

10 Histoire naturelle de l hépatite B

Mécanismes physiopathologiques des lésions histologiques 11 Réplication virale + Réponse immune + Réaction inflammatoire Activité histologique - + Développement de la fibrose

Histoire naturelle de l'hépatite B 12 AgHBs Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte AgHBe + AgHBe / anticorps anti-hbe + HBV DNA 10 9 10 12 10 3 10 9 UI <10 3 UI >10 3 UI ALT HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA HCA Hépatite Chronique Active Cirrhose Cirrhose Benhamou JP, Editions

Histoire naturelle de l'hépatite B 13 Transmission périnatale Phase de tolérance immune 90-100% AgHBe + Phase active Transmission horizontale 90% (5-10%/an) Séroconversion HBe (anti-hbe +) 80-90% 10-20% 20-40% 0,5-1% /an Portage inactif du virus B?? Anti-HBe+ Hépatite chronique active 30-50 ans Clairance de l AgHBs D après McMahon B. Hepatology 2009

Facteurs influençant la progression de la fibrose 14 Facteurs liés à l environnement Facteurs liés au VHB Charge virale (> 2 x 10 3-4 UI/ml) Facteurs liés à l hôte Alcool Tabac Aflatoxine Co-infections (VHC, VHD, VIH) Génotypes C et D Mutation génome A1762T/G1764A Pré-S Age > 40 ans Sexe masculin Statut immunitaire Antécédents familiaux Syndrome métabolique (IMC, diabète ) Progression de la maladie hépatique Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire Liaw & Sollano. Liver Int 2006

15 Histoire naturelle de l hépatite B : évolution de la fibrose en l absence de traitement Évolution à 1 an de la fibrose selon Knodell % (n=145) (n=55) Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003 Marcellin P et al. N Engl J Med 2003

Mortalité liée au VHB 16 Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005 Peu de patients traités et peu de comorbidités Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l âge Femmes Hommes Probabilité de survie (%) Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois) Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

17 Les différentes phases de la maladie

Portage chronique de l AgHBs 18 Tolérance immune Hépatite active Portage inactif AgHBs + + + AgHBe + +/- - ALAT < LSN LSN - 5xLSN < LSN ADN-VHB (UI/ml) > 7 log 3-7 log < 2 000 (< 20 000) Atteinte hépatique Activité = 0 F0 Activité + F0-F4 Activité = 0 F0-F1 LSN : Limite Supérieure de la Normale

Portage chronique de l AgHBs : physiopathologie 19 Tolérance immune Hépatite active Portage inactif Lc T cytotoxique Hépatocyte infecté Particules virales Enveloppes virales non infectieuses Infection de nouveaux hépatocytes

20 Les différentes phases de la maladie Tolérance immune

Phase de tolérance immune 21 CTL Lymphocyte T cytotoxique AgHBc/e Marqueurs : AgHBe + ADN du VHB +++ ALAT = N Foie = N Hépatocyte infecté VHB Particule virale infectieuse

22 Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi Patient demeurant en phase de tolérance immune après 5 ans de suivi 100 Patients en phase de tolérance immune (%) 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Suivi (mois) Après 5 ans : Rupture de tolérance chez 9 patients sur 57 (15,8%) Hui et al. Hepatology 2007; 46: 395-401

23 Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi Evolution des scores de fibrose chez les patients qui restent immunotolérants Nombre de patients 15 16 33 31 Biopsie initiale Biopsie à 5ans 0 1 Scores de fibrose Pas de progression de la fibrose en l absence de rupture de tolérance Hui et al. Hepatology 2007; 46:395-401

Le patient immunotolérant : évolution 24 31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2-102,8 mois) Perte de tolérance chez 12 (38%) à un âge médian de 31 ans : 6 (50%) portage inactif 3 (25%) HCA 3 (25%) élévation transitoire des ALAT Probabilité de rupture de tolérance mois Andreani et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-641

La tolérance immune en pratique 25 Critères diagnostiques Contamination néo-natale Age < 35 ans ALAT < LSN (répétées) AgHBe + ADN du VHB > 7-8 log UI/ml Pas de risque de fibrose Mais risque de carcinome hépatocellulaire Surveillance sans traitement Risque de rupture de tolérance

26 Les différentes phases de la maladie Portage inactif

Définition du Portage inactif 27 AgHBe / ALAT / ADN-VHB AgHBe négatif ALAT < LSN ADN du VHB < 2 000 UI/ml Test non-invasif de fibrose? Suivi minimum de 1 an Surveillance sans traitement EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Porteur inactif de l AgHBs (rémission) 28 Lymphocyte T cytotoxique Marqueurs AgHBe - Anti-HBe+ ADN du VHB < 2000 UI/ml ALAT = N Foie = rémission Hépatocyte infecté AgHBs Enveloppes virales non infectieuses VHB Particule virale infectieuse

29 Portage inactif et risque de passage à une hépatite chronique AgHBe - Cohorte de 85 patients avec portage inactif du VHB défini par ALAT N et ADN du VHB > 20 000 UI/ml pendant 12 mois de suivi Evaluation du risque de passage au stade d hépatite chronique B Facteurs indépendants : niveau ALAT et ADN du VHB > 2 000 UI/ml Figure 1 : Risque cumulé à 4 ans 24 % Figure 2 : Risque en fonction du taux d ADN du VHB initial Hépatite chronique HBe - (%) Suivi (mois) Suivi (mois) ADN du VHB 2 000 UI/ml ADN du VHB < 2 000 UI/ml Papathéodoridis GV et al. J Viral Hepat 2008

Quantification de l AgHBS et portage inactif 30 Brunetto MR et al. Gastroenterology 2010

Portage inactif en pratique 31 Critères diagnostiques ALAT < LSN (répétées) AgHBe - ADN du VHB < 2 000 UI/ml : stable > 1 an Quantification de l AgHBs Stade de fibrose à évaluer (tests non invasifs de fibrose?) Risque de carcinome hépatocellulaire Surveillance sans traitement Sauf si facteur de risque

32 Les différentes phases de la maladie Hépatite chronique active

Phase de clairance immune lors de l hépatite chronique 33 Lymphocyte T cytotoxique Marqueurs : AgHBe +/- ADN du VHB + ALAT +++ Foie = HCA AgHBc/e HLAI Hépatocyte infecté VHB Particule virale infectieuse

L hépatite B et le risque évolutif de cirrhose 34 Impact du sexe et de la cytolyse sexe masculin cytolyse Risque cumulé de cirrhose Homme Femme Risque cumulé de cirrhose ALAT 45 UI/l ALAT : 15-44 UI/l ALAT< 15 UI/l Chen CJ et al. Journal of Gastroenterology and hepatology 2011

L hépatite B et le risque évolutif de cirrhose 35 Impact du statut HBe Incidence cumulée de cirrhose Taiwan et Corée AgHBe négatif - - - AgHBe positif Europe AgHBe négatif - - - AgHBe positif à 5 ans 38% 17% années années Fattovich et al. J Hepatol 2008

L hépatite B et le risque évolutif de cirrhose 36 Impact d une virémie élevée (REVEAL) Incidence cumulée de cirrhose Cumulative incidence of liver cirrhosis 0.4 0.3 0.2 0.1 0 ADN du VHB de base (copies/ml) 10 6 10 5 <10 6 10 4 <10 5 300 <10 4 <300 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 36.2% 23.5% 9.8% 5.9% 4.5% Test du Log rank p<0,001 N = 3 582 Years of follow-up Suivi (ans) Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006

37 Impact de l hépatite Delta sur l histoire naturelle de l hépatite B Incidence des décompensations chez des patients cirrhotiques child A en fonction du statut VHD Probabilité de survenue d une décompensation (%) VHD + HBe - VHD - HBe + VHD - HBe - Temps (mois) VHD + AgHBe - VHD - AgHBe - VHD - AgHBe + Fattovich G et al. Gut 2000; 46 : 420-426

Hépatite chronique active en pratique 38 Critères diagnostiques AgHBe +/ ADN du VHB > 2 000 UI/ml ALAT élevées ou fluctuantes Ni tolérance immune Ni portage inactif Degré d activité et stade de fibrose à évaluer (PBH / tests non invasifs de fibrose) Risque de carcinome hépatocellulaire Traitement en fonction du degré d activité et du stade de fibrose + surveillance

39 Hépatite B et carcinome hépatocellulaire

Hépatocarcinogenèse virale B 40 VHB Hépatite Chronique Cirrhose Action directe Facteurs de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques CHC 1. Mutagenèse par insertion VHB ADN cellulaire + autres facteurs: Alcool, 2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration 3. Transactivation Pré-S2/S délétés Protéine X ADN du VHB Protéine X ADN cellulaire D après S. Pol

L hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (1) 41 Incidence du CHC en fonction du stade de la maladie à 5 ans Incidence cumulés de CHC 10% 1,0% 0,1% années années Fattovich et al. J Hepatol 2008

L hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (2) 42 Tous patients AgHBs + (sans co-infection) vus entre 1995 et 2005 au Queen s Mary Hospital Hong-Kong 820 patients AgHBs + Prévalence du CHC : 4,4 % à 5 ans et 6,3 % à 10 ans Facteurs de risque indépendants Cirrhose (RR 7,31) Sexe masculin (RR 2,98) ADN du VHB (RR 1,28) Age (RR 1,07) ± Mutation pré-core (RR 3,66) Risque cumulé de CHC (%) Patients avec cirrhose Patients sans cirrhose Suivi (mois) Yuen MF et al. J Hepatol 2009

43 L hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (3) Impact d une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL) Incidence cumulée de CHC (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 ADN du VHB de base (copies/ml) 1.0x10 6 1.0 9.9x10 5 1.0 9.9x10 4 300 9.9x10 3 <300 14.89% 12.17% 3.57% 1.37% 1.30% Test of trend p<0.01 N=3,653 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 Suivi (ans) Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

44 Porteur chronique de l AgHBs Dépistage du carcinome hépatocellulaire Qui dépister? Patients cirrhotiques Child-Pugh A ou B Patients cirrhotiques Child-Pugh C en attente de transplantation Patients avec une hépatite B chronique active sans cirrhose ou avec une histoire familiale de carcinome hépatocellulaire Comment dépister? Échographie tous les 6 mois Réalisée par un médecin expérimenté EASL EORTC Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Conclusion (1) 45 La fibrose est le facteur majeur associé à la morbi-mortalité des patients porteurs chroniques de l AgHBs 3 stades de la maladie sont décrits : Tolérance immune Portage inactif Hépatite chronique active AgHBe + ou - Ces 3 stades sont caractérisés par des profils clinico-virologiques et évolutifs particuliers

Conclusion (2) 46 Le stade d hépatite chronique active est associé à un risque d aggravation de la fibrose et d évolution vers la cirrhose La majorité des décès chez les patients porteurs chroniques de l AgHBs sont imputables au carcinome hépatocellulaire Chez ces patients, la cirrhose est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire et des autres complications hépatiques

Objectifs pédagogiques 47 Connaître l impact de l hépatite B en termes de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire en France et dans le Monde Comprendre et connaître les différentes phases de la maladie Savoir classer les patients en fonction des différents marqueurs biologiques Identifier les patients à risque de progression de la fibrose et de cirrhose Connaître les mécanismes de carcinogenèse hépatique liée au VHB Evaluer le risque de carcinome hépatocellulaire Identifier les populations cibles pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire

Mots clés 48 Portage inactif, tolérance immune Hépatite chronique active HBe + / HBe - ALAT Charge virale Progression de la fibrose Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Mortalité Facteurs de risque

49 EVALUATION DE LA FIBROSE DANS L HÉPATITE B V. de Ledinghen / V. Paradis avec le soutien du laboratoire

Sommaire 50 VHB et fibrose : évaluation histologique Lésions hépatiques liées au VHB Pathophysiologie Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB Hépatite B : marqueurs non-invasifs Conclusion

51 VHB et Fibrose Evaluation histologique

Cirrhose et maladies du foie 51 Foie normal VHB Lésions nécrotico-inflammatoires Hépatite sévère Insuffisance hépatique Hépatite aigue Régénération Hépatite chronique Foie normal Cirrhose 2002 EASL international conference on hepatitis B

53 Lésions hépatiques liées au VHB

Lésions nécrotico-inflammatoires 54 Espace porte Inflammation portale 1 2 3 Nécrose parcellaire Nécrose lobulaire (corps apoptotique)

Caractéristiques de l infection VHB 55 1 Hépatocytes en verre dépoli 2 HBs : marquage cytoplasmique hépatocytaire 3 HBc : marquage nucléaire hépatocytaire 1 2 3

Fibrose : aspect histologique 56 * * * * * * * * Espace porte * * * * * * Foie normal Fibrose portale Septa fibreux Cirrhose

57 Scores histologiques Hépatites chroniques virales Evaluation de la sévérité des lésions hépatiques Lésions nécrotico-inflammatoires : Grade (Activité) Lésions de fibrose et remaniements architecturaux : Stade (Fibrose) Différents scores disponibles Scores ½ quantitatifs, discontinus, catégories Knodell, Métavir, Ishak,

Score Métavir 58 Grade (Activité) Stade (Fibrose) De A0 à A3 en fonction de l intensité des lésions nécrotiques lobulaires et périportales (l inflammation portale n est pas prise en compte) De F0 à F4 en fonction de l extension de la fibrose Nécrose lobulaire Absente (0) Modérée (1) Sévère (2) Nécrose parcellaire Absente (0) Minime (1) Modérée (2) Sévère (3) A0 A1 A2 A3 A1 A1 A2 A3 A2 A2 A3 A3

Concordances des stades Ishak / Métavir 59 ASPECT DESCRIPTION SCORE D ISHAK METAVIR Absente 0 F0 Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1 F1 Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans Expansion courts septa de la fibreux plupart des espaces 2 portes avec ou sans courts septa fibreux Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3 Expansion portale avec de nombreux ponts portoportes et porto-sus-hépatiques 4 Nombreux ponts porto-portes et portos-sus-hépatiques avec quelques nodules 5 F2 F3 Cirrhose probable ou constituée 6 F4 Standish, R A et al. Gut 2006; 55: 569-578

60 Mesure de l aire de fibrose Collagen Proportionate Area (CPA) % aire [fibrose/tissu] Mesure réalisée par analyse d image sur une coupe colorée par le Picro-sirius Analyse quantitative, + sensible, reproductible Validée dans les infections VHC et VHB (Sturm N et al) Hétérogénéité VHB / VHC % moyen aire fibrose < dans les stades F2 au cours de l infection par le VHB (vs VHC) (Sturm N et al) A Sturm N Liver Int 2013;33:428-438 Leroy V. Liver Int 2012; 32: 1477-1492 B

61 Correspondance Stade Ishak Aire de fibrose dans le VHC ASPECT DESCRIPTION SCORE D ISHAK MESURE DE LA FIBROSE 0 1,9% Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1 3,0% Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 2 3,6% Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3 6,5% Expansion portale avec de nombreux ponts portoportes et porto-sus-hépatiques 4 13,7% Nombreux ponts porto-portes et portos-sushépatiques avec quelques nodules 5 24,3% Cirrhose probable ou constituée 6 27,8% Standish, R A et al. Gut 2006; 55: 569-578

62 Relation entre le stade Métavir/Ishak et la quantité de fibrose (VHC) Aire fibrose (%) 35 30 25 20 15 10 5 F1 F2 F3 F4 Aire fibrose (%) 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 Score METAVIR Score d Ishak Bedossa P et al. Hepatology 2003 Standish R A et al. Gut 2006 Stades < F2 : stade de la fibrose non corrélé à la quantité de fibrose Leroy V. Liver Int 2012; 32: 1477-1492

Relation entre le stade Métavir et la fibrose (VHB) 63 Total de fibrose en % Stade Métavir de la fibrose Sturm N Liver Int 2013; 33: 428-438

64 Pathophysiologie

La fibrose hépatique : genèse et régression 65 Fibrose : résultat d une dysrégulation Synthèse / dégradation matrice extracellulaire (MEC) Fibrose / régénération épithéliale Fibrogenèse : processus dynamique Cellules fibrocompétentes et cytokines variées L élimination de l agent causal est un prérequis à la régression de la fibrose Ex : éradication virale par traitement anti-viral

Les cellules étoilées du foie 66 Cellules étoilées du foie Etat quiescent Cellules étoilées du foie Etat activé 5 à 8% des cellules du foie Espace périsinusoïdal Stocke la vitamine A Phénotype de myofibroblaste Marqueurs musculaires (Desmine, α-sma)

Les cellules fibroblastiques 67 ** * ** * Mise en évidence des cellules fibrocompétentes (Anticorps anti muscle lisse +) (* Espace porte, ** Cellules étoilées du foie) ** 1 2

Activation de la cellule étoilée du foie 68 From Frieman SL J Hepatol 2003; 38: S38-S53

Régression de la cirrhose 69 Cirrhose micronodulaire Cirrhose macronodulaire Cirrhose incomplète Décrit quelque soit le facteur de risque de l hépatopathie Principaux mécanismes impliqués dans la régression production de la matrice extracellulaire dégradation de la matrice extracellulaire Apoptose des cellules myofibroblastiques Régénération hépatocytaire Wanless IR et al. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1599-1607

70 Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB

Biopsie hépatique (PBH) 71 La biopsie hépatique permet de faire le bilan des lésions tissulaires hépatiques et d en apprécier la sévérité Réalisation de la biopsie - par voie intercostale - par voie transjugulaire - par voie laparoscopique Taille > 15 mm adéquate Dans l idéal : 20 mm avec >10 espaces porte (hors cirrhose)

72 Critères indispensables du CR histologique d une PBH effectuée chez un patient VHB Qualité et représentativité du prélèvement Nb fragments, taille, nb espaces porte Architecture hépatique Respectée ou non Activité Lésions nécrotico-inflammatoires Fibrose Lésions prénéoplasiques Dysplasie hépatocellulaire à grandes et petites cellules Lésions associées à des facteurs de comorbidité Stéatose, stéato-hépatite, surcharge pigmentaire, Conclusion Hépatite chronique d origine virale B (Score METAVIR : Activité Ax, Stade Fy)

73 A retenir PBH Hépatite virale B Intérêts Inconvénients Description précise de l ensemble des lésions morphologiques Liées au VHB Liées à des cofacteurs de morbidité potentiels Examen invasif Morbidité <1%/ mortalité 0% (Cadranel et al) Variabilité échantillonnage Reproductibilité inter-observateur Etablissement d un score histologique (stade, grade) Mesures quantitatives de fibrose par morphométrie Cadranel J et al Hepatology 2000; 32: 477-481

En synthèse : la fibrose 74 Reflète la sévérité de l hépatopathie Vitesse d évolution variable, non linéaire Intérêts de l évaluation de la fibrose Clinique : le score histologique de fibrose prédit la progression vers la cirrhose Pronostique : le score histologique de fibrose prédit la survie Thérapeutique : le score de fibrose ne prédit pas la réponse au traitement dans l hépatite virale B De Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 979-988

75 Hépatite B Marqueurs non-invasifs

Introduction 76 L évaluation invasive et non-invasive de la fibrose hépatique a un intérêt diagnostique, pronostique et thérapeutique Même si pour l instant l évaluation non-invasive de la fibrose hépatique doit être prudente au cours de l hépatite B, les méthodes non-invasives font partie des outils utiles à la prise en charge des patients Meilleure caractérisation des porteurs inactifs Diagnostic de cirrhose Intérêt pronostique

Les performances des tests sanguins 77 N F2/F3/F4 Cirrhose Myers FibroTest 209 0,78 Kim FibroTest 194 0,90 0,87 Wu Fibromètre 78 0,85 Muers RP et al. J Hepatol 2003; 39: 222-30 Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825 Wu D et al. World J Gastroenterol 2010; 16: 501-7

Les performances de l élasticité hépatique 78 Méthode n F2/F3/F4 F4 Marcellin FibroScan 173 0,81 0,93 Chan FibroScan 161 0,93 Degos FibroScan 284 0,78 0,85 Kim FibroScan 194 0,87 0,91 Friedrich-Rust ARFI 114 0,75 0,97 Friedrich-Rust M et al. J Viral Hepat 2013; 20: 240-7 Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825

Quelle valeur seuil utiliser? 79 Méta-analyse de 18 études (2 772 patients VHB) N Valeur seuil (kpa) Extrêmes (kpa) Sensibilité (%) Spécificité (%) F2/F3/F4 1625 7,9 6,1 11,8 74 78 F3/F4 960 8,8 8,1 9,7 74 64 F4 2051 11,7 7,3 17,5 85 82 Chon YE et al. Plosone 2012; 7e44930

80 Interpréter la mesure de l élasticité hépatique en fonction du taux des transaminases ALAT normales F0 F3 F4 Patients VHB N=161 5,0 9,0 12,0 kpa ALAT 1-5 X ULN F0 F3 F4 7,5 12,0 13,4 kpa Chan et al. J Viral 2009; 16: 36-44

Combinaison de deux tests 81 Elasticité hépatique Score de Forns N=238 Tous excluent F3 Zone grise ou incertaine Tous suggérent F3 VPN 92% Biopsie hépatique VPP 100% conseillée 44 à 57% des cas Wong GL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1095-103

Elasticité hépatique chez les porteurs inactifs 82 1 3 2 24 months Castera L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455-65

Sévérité de la cirrhose (toutes étiologies) 83 15 75 kpa Elasticité hépatique Varices oesophagiennes stade 2/3 Child-Pugh B ou C Ascite Carcinome hépatocellulaire Rupture de varices Foucher J et al. Gut 2006; 55: 403-8

84 Elasticité hépatique et contexte clinique chez 128 patients VHB Fibrose avancée (biopsie hépatique) 128 patients VHB Suivi 28 mois Incidence des évènements cliniques Age Elasticité hépatique Incidence cumulée en % N=128 Suivi 28 mois Mois après inclusion Kim SU et al. Plosone 2012; 7:e36676

85 Elasticité hépatique et pronostic de CHC (VHB tout venant) Incidence cumulée de CHC 1 130 patients VHB Suivi 31 mois N=1130 Jung KS et al. Hepatology 2011; 53: 885-94

FibroTest et survie 86 1 074 patients VHB Suivi 48 mois Ngo Y et al. PLosOne 2008; 3: e2573

FibroScan / FibroTest et survie 87 600 patients VHB Suivi 50 mois 20 kpa 0,85 > 20 kpa > 0,85 P<0,001 P<0,001 Elasticité FibroTest de Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013 (in press)

FibroTest au cours du traitement 88 Cinétique du FibroTest par rapport à la baseline chez 283 patients traités pendant 2 ans par la Lamivudine Sur 44 malades avec cirrhose, 42 (95%) ont amélioré la valeur de leur FibrosTest à 24 mois 1,00 0,75 F4 0,73 0,52 N=283 F2/F3/F4 p=0,01 0,50 F3 F2 0,25 F1 F0 F0/F1 NS 0,00 Baseline 6 mois 12 mois 24 mois Poynard T et al. Am J Gastroenterol 2005

Amélioration du FibroTest sous Adéfovir 89 Adéfovir (n=304) ou placebo (n=158) Biopsie FibroTest 2 0,46 1,8 0,45 score de fibrose 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Adéfovir Placebo p<0,0001 Baseline 48 semaines score de fibrose 0,44 0,43 0,42 0,41 0,4 0,39 0,38 0,37 Adéfovir Placebo p<0,0001 Baseline 48 semaines Poynard T et al. J Viral Hépatitis 2009; 16: 203-213

Règles d utilisation des tests sanguins 90 Evalués par la HAS mais non recommandés Utiliser uniquement les tests réellement validés au cours de l hépatite B (FibroTest, Fibromètre) Ces tests utilisent des variables non-spécifiques (Alpha-2 macroglobuline, Haptoglobine, Gamma-glutamyl transpeptidase, Bilirubine, etc ) Ne pas utiliser ces tests si l un des paramètres peut être perturbé par une anomalie sans lien avec la fibrose hépatique (maladie de Gilbert, hémolyse, syndrome inflammatoire ) Ne pas interpréter les résultats en F mais plutôt en variable quantitative continue Le résultat de ces tests est une probabilité (de 0 à 1) d avoir une fibrose significative (F2/F3/F4)

Règles d utilisation de l élasticité hépatique 91 Respecter les critères d interprétabilité du FibroScan 10 mesures, ratio IQR/médiane, à jeun Ne pas utiliser en cas de modification de l élasticité hépatique non liée à la fibrose hépatique (insuffisance cardiaque ) Ne pas interpréter les résultats en F mais plutôt en variable quantitative continue

Recommandations EASL 2012 92 La biopsie hépatique n est habituellement pas nécessaire chez les malades qui ont une cirrhose cliniquement évidente ou chez ceux dont l indication du traitement ne dépend pas de la sévérité de l activité ou de la fibrose hépatique. Il y a un intérêt croissant pour l utilisation de méthodes non invasives comme les marqueurs sériques ou l élastométrie hépatique pour évaluer la fibrose hépatique en complément ou pour éviter la biopsie du foie. La mesure de l élasticité hépatique a une bonne performance pour le diagnostic de cirrhose mais la valeur seuil optimale varie selon les études. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2012

93 Algorithme d utilisation des marqueurs non-invasifs de fibrose Malades AgHBe - Porteurs inactifs ADN du VHB < 20000 UI/ml Marqueurs non-invasifs Hépatite AgHBe - ADN du VHB > 20000 UI/ml ALAT : 1 à 2N PBH Hépatite AgHBe - ADN du VHB > 20000 UI/ml ALAT > 2N Marqueurs non-invasifs et traitement

Conclusion (1) 94 Interprétation prudente des résultats des tests Méthodes non-invasives utiles pour Le diagnostic de cirrhose La caractérisation du statut de porteur inactif Le pronostic des malades

Conclusion (2) 95 En 2013, les marqueurs non-invasifs ne doivent pas être utilisés Dans le suivi sous traitement Chez les malades avec cytolyse importante (> 5 N) Lors d une co-infection (notamment delta)

Objectifs pédagogiques 96 Connaitre les principaux mécanismes de fibrogenèse et de fibrolyse hépatique au cours de l hépatite B Savoir le principe de classification histologique des stades de fibrose Connaitre les avantages et les critères d interprétation de la biopsie Identifier les situations cliniques ou la biopsie hépatique reste indispensable Identifier les situations cliniques ou les tests non invasifs sont suffisants Connaitre les indications, les critères d interprétation et les limites des tests non invasifs dans l hépatite B

Mots clés 97 Fibrose, fibrogenèse Score METAVIR, score d Ishak FibroTest, Fibromètre FibroScan, élastométrie hépatique

98 BÉNÉFICES HISTOLOGIQUES ET CLINIQUES DU TRAITEMENT PAR LES ANALOGUES C. Hézode / D. Thabut avec le soutien du laboratoire

Sommaire 99 Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose Résultats à court et long terme Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose Cirrhose décompensée Cirrhose compensée Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et la récidive d'un carcinome hépatocellulaire

100 Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose Résultats à court et long terme

101 Diminution de l ADN du VHB : impact sur l activité histologique Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives (3428 patients) 1 090 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques 4 Amélioration de l index d activité histologique par rapport à J0 - Médiane 3 2 1 0 r =0,96 p<0,000003 1 2 3 4 5 1 Diminution ADN du VHB par rapport à J0 - Médiane log 10 2 Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003; 37: 1309-19

Entécavir et régression de la fibrose 102 60 Malades (n) 50 40 30 20 10 Score Ishak de fibrose 6 5 4 3 2 1 0 n=57 virosupprimés 0 Initial S 48 Long terme* * Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3 7 ans) Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93

Ténofovir et amélioration de l activité inflammatoire 103 Score de Knodell n=348 virosupprimés Initial Année 1 Année 5 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468 75

Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak 5) 104 28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348) 7% après 5 ans de traitement (25/348) P < 0, 0 0 1 Malades (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 P < 0., 001 28 % 7 % Score Ishak de fibrose 6 5 4 3 2 1 1 0 0 0 Initial Année 1 Année 5 n=348 virosupprimés Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468 75

105 Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques 74% des malades avec score d Ishak 5 avaient une régression de la cirrhose 3 Δ score Ishak de fibrose à 5 ans 2 1 0-1 - 2-3 - 4-5 n=15 n=41 n=14 n= 1 n=24 n= 1 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468 75

106 Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques Facteur Régression cirrhose (n=71) Persistance cirrhose (n=25) P Age (% >40 ans) 69 80 0,438 Sexe (% Homme) 82 88 0,55 IMC [moyenne (DS), kg/m 2 ] 25,7 (3,7) 29,0 (4,4) 0,0007 IMC <25 kg/m 2 (%) IMC 25 et <30 kg/m 2 (%) IMC 30 kg/m 2 (%) 41 49 10 12 48 40 <0,001 Diabète de type II 1 6 0,001 Race (% Asiatiques) 27 12 0,171 Génotype A / D 12 / 40 8/ 14 Score d activité histologique (Knodell) (moyenne [DS]) 8,8 (1,6) 9,0 (1,7) 0,687 Durée VHB positif (% >6 ans) 49 24 Score d Ishak de fibrose à 6 (%) 76 92 ADN-VHB (moyenne log 10 copies/ml) 7,4 7,5 0,631 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468 75

A retenir 107 La virosuppression prolongée par les analogues de deuxième génération s accompagne à long terme pour la majorité des malades D une amélioration de l activité histologique D une régression de la fibrose D une régression de la cirrhose principalement chez les malades ayant un IMC <25 kg/m 2 n ayant pas d autre cause d hépatopathie

108 Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose Cirrhose décompensée Cirrhose compensée

109 Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe Résultats Score de Child (baisse 3 points) Résultats Survie sans transplantation Contrôle Pourcentage cumulé p<0,001 Lamivudine Pourcentage cumulé Contrôle Lamivudine p=0,009 Mois Mois Proportion de malades transplantés : significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0,04) Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307 Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416

110 Lamivudine et fonction hépatique Ne pas traiter trop tard Survie des malades en fonction de la durée de traitement Traitement de plus de 6 mois Totalité des malades % survie Traitement de moins de 6 mois Mois Fontana R et al., Gastroenterology 2002; Sep;123(3): 719-27 Fontana et al., Liver Transplantation 2002; 8 (5): 433-439

L Entécavir améliore la fonction hépatique 111 A 12 mois Diminution significative du score de Child-Pugh Diminution significative du score de MELD Variation du score CPT Variation du score MELD Initial A 12 mois Initial A 12 mois Score de Child-Pugh Score MELD Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176 182

Entécavir et risque d acidose lactique 112 Série de 16 patients cirrhotiques sous ETV (0,5-1 mg/j) Cirrhose sévère : Score de MELD de 22 à 38 Survenue de 5 cas d acidose lactique Délai : 4 j - 8 mois d ETV 3 cas d acidose décompensée Evolution : Résolutive dans 4/5 cas, délai: 3-5 j après arrêt ETV Un décès d insuffisance hépatique (ADN du VHB > 7 log UI/ml) MELD fortement corrélé à la survenue d une acidose lactique (p=0,002) Lange CM et al; Hepatology 2009; 50: 2001-2006

Le Ténofovir améliore la fonction hépatique 113 TDF (n=45) FTC/TDF (n=45) ETV (n=22) ADN du VHB indétectable, n (%) Amélioration du score CPT 2pts, n (%) Aggravation du score CPT 2pts, n (%) 31/44 (70,5) 36/41 (87,8) 16/22 (72,7) 7/27 (25,9) 12/25 (48) 5/12 (41,7) 0/43 1/38 (2,6) 0/22 Variations du MELD (SE) -2,0 (-12,3) -2,0 (-18,4) -2,0 (-10,1) Amélioration significative des paramètres de la fonction hépatique dans chaque bras Liaw et al., Hepatology 2011;53: 62-72

114 Impact du traitement antiviral sur le gradient de pression hépatique Lamivudine Initial A 12 mois Initial A 12 mois Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la Lamivudine Manolakopoulos S et al. J Hepatol. 2009; 51: 468-74.

Réduction des évènements hépatiques sous Lamivudine 115 Décompensation hépatique Décompensation (% de hépatique patients) (% de patients) p=0,001 p=0,001 Nombre Nombre de décompensations de hépatiques hépatiques Mois Mois Liaw YF et al. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31

A retenir 116 Le traitement par analogues Prévient la décompensation hépatique chez les malades ayant une cirrhose compensée Améliore la fonction hépatique chez les malades ayant une cirrhose décompensée Est bien toléré chez le malade ayant une cirrhose

117 Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et la récidive d'un carcinome hépatocellulaire

Le traitement antiviral B réduit le risque de CHC 118 Méta-analyse de 12 études «IFN» et 4 études «analogues» Nombre de CHC RR p IFN PBO Population totale 4,6% 9% 0,66 0,006 Cirrhotique 11,6% 21,5% 0,51 0,001 Analogues PBO Population totale 2,8% 13,0% 0,22 0,0008 Cirrhotique 3,9% 22,4% 0,17 0,02 Non cirrhotique 1,8% 8% 0,21 0,0001 Sans résistance 2,9% 7,6% 0,36 0,009 AgHBe + 2,0% 9,9% 0,20 < 0,0001 Sung JJY, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-77

Risque de CHC en fonction de la virosuppression 119 Incidence cumulée de CHC (%) 10 8 6 4 2 Total p=0,003 2,8% 6,4% Traitement de 1 ère ligne 2,3% p<0,001 7,5% 5,9% p=ns LAM-R 8,8% 0 Traités Nontraités Oui Non Oui Non Virosuppression Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: 348-356

120 Impact du score de fibrose sur la survenue d un CHC chez les malades traités par analogues Suivi moyen = 40 mois AgHBe+ : 50% Incidence cumulée de CHC (%) 20 16 12 8 4 < F4 F4 0,5% n=12 p<0,001 10,8% n=114 Incidence cumulée de CHC (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 8,3% ADN du VHB Négatif 37,8% 3/36 17/45 ADN du VHB Positif n= 2233 1054 Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: 348-356

Incidence du CHC au cours du traitement par Entécavir 121 100 Décompensation 100 % Survie sans complications (%) 80 60 40 20 CHC n=17 Taux/an : 2,8% 86 % 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mois Patients à risque 155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20 Survie à 5 ans chez les malades cirrhotiques Lampertico P, et al. J Hepatology 2013. Supp 1;58(755);S306 - Poster#755

Réduction de l incidence du CHC sous analogue 122 30 incidence cumulée de CHC (%) 20 10 0 Test de Log-rank test : p<0,001 7,2% 13,7% Contrôle 3,7% 1,2% Entécavir 0 1 2 3 4 5 6 7 Durée du traitement (ans) Patients à risque ETV Contrôle 316 316 316 316 264 277 185 246 101 223 44 200 2 187 2 170 RR 0,37 (0,15-0,91), p=0,03 Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5. [Epub ahead of print].

Incidence du CHC chez les malades traités par Ténofovir 123 Incidence du CHC 5 Cirrhotiques 4 % CHC 3 2 Non cirrhotiques 1 0 0 48 96 144 192 240 288 336 Semaines Patients à risque Non cirrhotique 482 453 425 396 377 360 343 324* Cirrhotique 152 146 137 132 126 120 115 109* Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

Réduction de l incidence du CHC sous Ténofovir 124 Le Ténofovir permet de réduire l incidence du CHC, mais seulement après plusieurs années de traitement 30 Nombre cumulatif de CHC 25 20 15 10 5 Prévus REACH-B Observés 1 ère différence significative SIR = 0,50* (IC 95 % : 0,294-0,837) 0 0 48 96 144 192 240 288 336 Semaines *Significatif pour un taux α de 0,05 SIR : Standardized Incidence Ratio Nombre de CHC observés par rapport au nombre attendu calculé par le modèle REACH-B Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

A retenir 125 Le risque de développer un CHC chez un malade traité par analogue est globalement faible et diminué par rapport à un malade non traité Le traitement par analogue, associé à la virosuppression, diminue le risque de survenue d un CHC principalement chez les malades cirrhotiques En cas de cirrhose, le risque de survenue d un CHC persiste malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage

126 Récidive du CHC

Récidive du CHC après résection selon la charge virale 127 115 malades réséqués pour CHC ADN > 5 log Récidive du CHC (%) ADN fluctuant ADN < 4 log mois An et al, J Gastroenterol Hepatol 2010

Prévention de la récidive du CHC après hépatectomie 128 Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension) Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 2010 4 569 patients AgHBs + avec résection curative d un CHC Non traité Incidence cumulée en % Traité Incidence cumulée en % Non traité Traité Taux de log modifié p < 0,001 Taux de log p = 0,002 Suivi Suivi Non traité Traité Non traité Traité CHC Décès Wu CY et al. JAMA. 2012; 308 : 1906-14.

A retenir 129 Un traitement antiviral B par analogues doit être débuté avant hépatectomie chez les malades AgHBs + ayant un CHC Chez les malades Ac antihbc avec ADN du VHB indétectable, une surveillance tous les 1 à 3 mois de l ADN du VHB et des ALAT est possible, avec traitement dès que l ADN du VHB devient détectable, ou un traitement préemptif (recommandations EASL 2012)

Objectifs pédagogiques 130 Connaitre l impact bénéfique à long terme du traitement par analogue de deuxième génération sur la fibrose hépatique et la cirrhose Savoir estimer les conséquences positives du traitement par analogue sur l hypertension portale et le risque de décompensation Connaitre l impact à court terme du traitement par analogue sur la fonction hépatique chez les cirrhotiques décompensés Connaitre l impact du traitement sur le risque de CHC chez les malades cirrhotiques et non cirrhotiques Savoir identifier les malades devant bénéficier d un dépistage du CHC

Mots clés 131 Tenofovir, Entécavir, Lamivudine Régression de la cirrhose et de la cirrhose décompensée Amélioration de la fonction hépatique Transplantation hépatique Carcinome hépatocellulaire Prévention primaire Prévention secondaire