Le traitement hormonal de la ménopause

Traitement hormonal de la ménopause et risque de cancer du sein en 2012 Menopausal hormone therapy and breast cancer Geneviève Plu-Bureau*, Brigitte Raccah-Tebeka** Le traitement hormonal de la ménopause (THM) s adresse actuellement aux femmes souffrant de syndrome climatérique intense et, dans certains cas, d ostéoporose sévère. Malgré des études récentes montrant une balance bénéfice/ risque peu favorable, il est encore largement utilisé en France chez les femmes très symptomatiques, car c est souvent le seul traitement efficace pour les aider. Le cancer du sein est l une des pathologies pour laquelle la balance bénéfice/risque semble défavorable. Dix ans après les premières publications de la Women s Health Initiative (WHI), quelle est la meilleure stratégie thérapeutique à adopter, à la fois en termes de molécules utilisées et en termes de durée de traitement, pour les femmes souffrant d un syndrome climatérique important? Différentes molécules disponibles Depuis la publication des résultats des grands essais randomisés (HERS, WHI) montrant une balance bénéfice/risque du THM peu favorable à long terme, de nombreuses questions se posent sur la possibilité d extrapolation de ces résultats à d autres populations et à d autres types de thérapeutiques hormonales (1-4). En effet, ces essais analysent les traitements couramment prescrits dans les pays anglo-saxons. Il s agit des estrogènes conjugués équins (ECE) administrés par voie orale, utilisés seuls ou associés à l acétate de médroxyprogestérone (MPA), progestatif non sélectif doté d une activité glucocorticoïde non négli- Tableau I. Différents traitements estrogéniques par voie extradigestive. Gel de 17-ß-estradiol : Estreva Œstrogel Œstrodose Délidose Produits Dosages Schémas thérapeutiques Dermestril ; Estraderm ; Estradiol G Gam ; Menorest ; Œsclim ; Thaïs ; Vivelledot Dermestril septem ; Femsept Thaïs sept 0,5 mg par pression 1,5 mg par réglette 0,75 mg par pression 0,5 mg par dosette ou 1mg par dosette 5 dosages délivrant suivant les patchs 25 ; 37,5 ; 50 ; 75 ; 100 μg par 24 heures 4 dosages délivrant 25 ; 50 ; 75 ; 100 μg par 24 heures Gel à appliquer sur une large surface (avant-bras abdomen, cuisses) : 0,5 mg à 1 mg par jour 25 jours par mois ou tous les jours Coller 1 patch à renouveler 2 fois par semaine 25 jours par mois ou toutes les semaines Coller 1 patch 1 fois par semaine 25 jours par mois ou toutes les semaines 1 dosage délivrant 50 μg par 24 heures Coller 1 patch 1 fois par semaine 25 jours Climara par mois ou toutes les semaines Estrapatch 3 dosages délivrant 40 ; 60 ; 80 μg par 24 heures Coller 1 patch 1 fois par semaine 25 jours par mois ou toutes les semaines * Unité de gynécologie endocrinienne et unité d hémostase, GH Cochin, Hôtel-Dieu, Paris. ** Service de gynécologie obstétrique, hôpital Robert-Debré, Paris. La Lettre du Sénologue n 57 - juillet-août-septembre 2012 11 Séno 57sept.indd 11 10/10/12 09:48

Mots-clés Cancer du sein Ménopause Traitement hormonal de la ménopause Estrogènes Progestatifs Points forts Le risque de cancer du sein lié au THM est faible, mais il doit être pris en compte dans la balance globale risque/bénéfice du THM. Il représente en effet l un des éléments essentiels dans la décision de mise en route du traitement hormonal chez les femmes souffrant d un syndrome climatérique invalidant. Des différences parfois importantes semblent apparaître en ce qui concerne : l utilisation d un estrogène seul ou associé à un progestatif ; les molécules utilisées ; la voie d administration de l estrogène ; la durée du traitement ; la fenêtre d intervention par rapport à l installation de la ménopause. Tableau II. Différents traitements estrogéniques par voie orale. 17-ß-estradiol : Estreva Estrofem Oromone Provames Estradiol valérate : Progynova Highlights» The risk of breast cancer associated with menopausal hormone therapy is low.» It represents one of the essential elements in the decision to use the hormonal treatment for women suffering from severe hot flushes.» Important differences seem to exist as regards to : use of estrogen alone or combined hormonal therapy ; molecules used ; route of administration ; the duration of the treatment ; the delay between menopause onset and treatment initiation. Keywords Breast cancer Menopause Menopausal hormone therapy Estrogens Progestogens Produits Dosages Schémas thérapeutiques Estrogènes conjugués équins : Prémarin 1,5 mg par comprimé 0,625 ou 1,25 mg par comprimé geable. Les traitements utilisés en France sont différents : les estrogènes sont le plus souvent utilisés par voie transdermique, et le progestatif combiné à l estrogénothérapie fait généralement appel à la progestérone naturelle. Estrogènes (tableaux I et II) En France, les estrogènes oraux disponibles sont le 17-β-estradiol, l estradiol valérate et les ECE. Le 17-β-estradiol, également utilisé par voie transdermique (gel ou patch) est l estrogène le plus fréquemment prescrit en France. À l opposé, les ECE sont plus largement utilisés aux États-Unis. Progestatifs (tableau III) 1 à 2 mg par jour (25 jours 1 à 2 mg par jour (25 jours 0,625 mg par jour (25 jours De nombreux progestatifs sont commercialisés en France. Ils sont obligatoires en combinaison avec les Tableau III. Différents traitements estrogéniques par voie extradigestive. estrogènes chez les femmes ménopausées non hystérectomisées pour minimiser le risque de pathologie endométriale. On les divise en plusieurs catégories : la progestérone naturelle et son dérivé (la rétroprogestérone), les dérivés de la progestérone (prégnanes et norprégnanes) et les dérivés de la 19-norstestostérone. Devant ce large arsenal thérapeutique et dans le contexte du risque carcinologique, il est important de définir le type, la voie d administration (orale ou extradigestive) des estrogènes et l impact de l adjonction d un progestatif en fonction du profil de chaque patiente. La connaissance de toutes ces molécules est importante pour interpréter les études publiées des divers pays, notamment européens, où les traitements diffèrent à la fois en termes de molécules estrogéniques utilisées et en termes de progestatifs. Ainsis les pays du nord de l Europe utilisent des progestatifs dérivés de la testostérone (acétate de noréthistérone) en association avec de l estradiol naturel. L étude EPIC a ainsi fourni le profil d utilisation des THM des différents pays européens (figure 1) [5]. L interprétation des études doit aussi tenir compte du profil des différents facteurs de risque de cancer du sein dans les différents pays. THM et risque de cancer du sein Les études à la fois épidémiologiques, d observation ou randomisées montrent des résultats concordants concernant le risque de cancer du sein lié au THM (2, 6-8). Plusieurs questions relatives à l impact de Classes thérapeutiques Molécules Nom commercial Doses employées par jour* Progestérone ou assimilée Prégnane Norprégnane Progestérone naturelle micronisée Rétroprogestérone Acétate de chlormadinone Médrogestérone Acétate de cyprotérone Acétate de médroxyprogestérone Acétate de nomégestrol Promégestone Utrogestan Estima ou générique Duphaston Lutéran ou générique Colprone Androcur Gestoral * Lutényl Surgestone 100 ou 200 mg 20 mg 2, 5 ou 10 mg 10 mg 50 mg 10 mg 3,75 ou 5 mg 0, 25, 0,5 ou 1 mg Norstéroïdes Lynestrénol Noresthistérone * Arrêt de commercialisation en France. ** Actuellement non disponible en France. Orgamétril Primolut-nor * 10 mg** 12 La Lettre du Sénologue n 57 - juillet-août-septembre 2012 Séno 57sept.indd 12 10/10/12 09:48

la voie d administration des estrogènes, à l effet du progestatif associé ou à la fenêtre d intervention ne sont pas encore clairement établies. Différence de risque estrogène seul et estrogène plus progestatif L étude WHI a confirmé les données observationnelles montrant un niveau de risque plus faible des traitements estrogéniques seuls (quelle que soit la molécule utilisée, ECE ou estradiol) par rapport aux traitements combinés estroprogestatifs (2-4). Ainsi, l essai WHI analysant 16 000 femmes utilisant de façon aléatoire soit une association ECE + MPA soit un placebo rapporte un risque de cancer du sein de 1,26 (IC 95 : 1,00-1,59) pour les utilisatrices en cours de traitement au moment du diagnostic de cancer du sein. L essai complémentaire analysant 11 000 femmes hystérectomisées utilisant de façon aléatoire soit un ECE seul à la dose de 0,625 mg soit un placebo ne rapporte aucune augmentation de risque après 7,1 ans en moyenne de suivi (RR : 0,77 ; IC 95 : 0,59-1,01). L interprétation de cette non-augmentation du niveau de risque doit être prudente. En effet, la plupart des études d observation montre une discrète augmentation du niveau de risque pour des durées de traitement plus importantes que celles utilisées dans ce bras de l essai WHI. Cette différence de risque entre estrogènes seuls et traitement combiné est cependant concordante avec la majorité des études épidémiologiques d observation. Ainsi, l étude EPIC rapporte une différence de risque constante entre ces 2 types de traitement quelle que soit la durée d utilisation des THM (figure 2) [5]. Impact de la voie d administration 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 Danemark France Allemagne Italie Norvège Espagne Figure 1. Répartition des types de progestatifs utilisés en association avec l estrogénothérapie dans différents pays européens (d après 5). 0,8 Aucun essai randomisé n a évalué la voie transdermique, mais plusieurs études de cohorte ont analysé les différences potentielles entre la voie orale et la voie transdermique (tableau IV). La première étude ayant montré ce type de résultat est la Million Women Study (MWS), étude de cohorte portant sur 1 million de femmes britanniques recrutées à partir des centres de dépistage du cancer du sein (7). Cette étude ne montre aucune différence de risque entre la voie orale et la voie transdermique. Les mêmes résultats sont observés chez les femmes finlandaises (9). Cependant, ces 2 études comportent relativement peu de femmes utilisatrices d estrogènes par voie transdermique. Par ailleurs, l impact du progestatif associé a probablement une grande importance. Récemment, l étude italienne de Corrao et al. met en évidence une différence significative entre les 2 voies d administration (10). Par ailleurs, cette étude, qui croise plusieurs registres, ne tient pas compte des principaux facteurs d ajustement de cancer du sein. L étude de cohorte française E3N apporte des informations importantes en raison du nombre relativement élevé de femmes exposées aux thérapeutiques Progestérone Dérivés de la progestérone Dérivés de la testostérone Pays-Bas Estrogène seul Estrogène + progestatif Royaume-Uni < 1 an 1-3 ans 3-5 ans 5-10 ans > 10 ans Figure 2. Risque de cancer du sein en fonction de la durée du traitement et du type de traitement (estrogène seul ou traitement combiné) [d après 5]. La Lettre du Sénologue n 57 - juillet-août-septembre 2012 13 Séno 57sept.indd 13 10/10/12 09:48

Hormones avant et après cancer du sein Tableau IV. Impact du THM sur le risque de cancer du sein en fonction de la voie d administration des estrogènes : résultats de 3 études épidémiologiques. Études Type de traitement Nom commercial Risque relatif (IC 95 ) Doses employées par jour* Risque relatif (IC 95 ) Million Women Study Tous types 1,32 (1,21-1,45) 1,24 (1,11-1,39) Étude finlandaise Estrogènes seuls 1,49 (1,25-1,75) 1,44 (0,88-2,22) Étude italienne** Tous types 2,14 (1,43-3,21) 1,27 (1,07-1,51) E3N * Estrogènes seuls 1,32 (0,76-2,29) 1,28 (0,98-1,69) Estrogènes + (durée > 25 mois) dydrogestérone Estrogènes + médrogestone Estrogènes + acétate de chlormadinone Estrogènes + promégestone Estrogènes + acétate de nomégestrol 0,77 (0,36-1,62) 1,18 (0,95-1,48) 2,74 (1,42-5,29) 2,03 (1,39-2,97) 2,02 (1,00-4,06) 1,48 (1,05-2,09) 1,62 (0,94-2,82) 1,52 (1,19-1,96) 1,10 (0,55-2,21) 1,60 (1,28-2,01) * Aucune différence de risque entre les 2 voies d administration n est significative quel que soit le progestatif associé. ** p = 0,009 entre les 2 voies d administration. estrogéniques transdermiques (8). Aucune différence de risque n est observée par ces auteurs entre la voie orale et la voie transdermique. Cependant, l impact des progestatifs paraît fondamental. Aucune augmentation de risque n est montrée avec les traitements associant 17-ß-estradiol et progestérone micronisée (pour des durées courtes) tandis que toutes les molécules synthétiques progestatives sont associées à une augmentation significative du risque de cancer du sein. Il est bien sûr indispensable de confirmer ces résultats à l aide d études de niveaux de preuve plus élevés. Impact de la fenêtre d intervention et durée du traitement L utilisation d un THM tardivement par rapport à la date de la ménopause paraît fondamentale pour minimiser le risque de cancer du sein. Deux études ont apporté des informations précieuses dans ce domaine. Il s agit de l essai WHI et de l étude E3N. Prentice et al. ont publié en 2009 les résultats concernant les 2 types de traitement de l essai WHI en fonction du délai après la ménopause (11). En prenant un délai de 5 ans, les auteurs ne montrent pas de différence de risque pour le THM utilisant un estrogène seul. Au contraire, pour le traitement associant ECE + MPA il existe une différence de risque (que les femmes aient utilisé ou non un THM avant l inclusion dans l étude) en fonction du délai après la ménopause. Ainsi, pour les femmes ayant utilisé un THM avant l inclusion dans l étude et pour un délai inférieur à 5 ans depuis la ménopause, le risque de cancer du sein est de 2,06 (1,30-3,27) RR de cancer du sein 2,1 1,9 1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 Fenêtre d intervention et THM estrogène + progestérone < 2 2-5 5-10 > 10 Durée du THM Délai de ménopause < 3 ans > 3 ans RR de cancer du sein 2,5 2,3 2,1 1,9 1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 p tendance = 0,002 (durée de traitement associant estrogène et progestérone) Fenêtre d intervention et THM estrogène + progestatifs < 2 2-5 5-10 > 10 Durée du traitement Figure 3. Impact de la fenêtre d intervention en fonction des différents traitements de la ménopause (d après 9). Délai de ménopause < 3 ans > 3 ans 14 La Lettre du Sénologue n 57 - juillet-août-septembre 2012 Séno 57sept.indd 14 10/10/12 09:48

alors qu il est de 1,30 (0,57-1,99) pour les femmes l ayant utilisé dans un délai supérieur à 5 ans après la ménopause. La différence entre les 2 risques est significative (p = 0,03). La figure 3 résume les résultats de l étude E3N rapportant des résultats similaires pour un délai de 3 ans après la ménopause (12). Ces résultats soulignent l importance du type de progestatif associé et la durée d utilisation du THM qui est significative même pour une combinaison associant estradiol et progestérone naturelle (pour des durées supérieures à 5 ans). Ces résultats sont importants et sont à rapprocher très probablement des données soulignant le rôle de la densité mammaire vis-à-vis du risque de cancer du sein. Le fait d utiliser un traitement une fois la ménopause bien installée ayant permis une modification de la glande mammaire semble minimiser le risque de cancer du sein comme rapporté notamment par l équipe de Russo. Cette notion intervient de façon probablement fondamentale dans le processus de carcinogenèse mammaire. Interprétation et conclusion Les données présentées sont biologiquement plausibles, et compatibles notamment avec les résultats des études biologiques ou animales. Le traitement hormonal de la ménopause favoriserait la survenue du cancer du sein par un effet de promotion plutôt que d induction. Il est important de préciser qu il s agit le plus souvent de cancers hormonodépendants et de meilleur pronostic en termes de récidives, métastases et survie globale. L évaluation du risque de cancer du sein doit cependant tenir compte de la balance globale bénéfice/risque de ce traitement. Même si l impact de cette augmentation du niveau de risque en termes de risque attribuable est relativement faible, sa place dans la décision d utiliser un THM est l une des plus importantes pour les femmes. Des questions restent à déterminer, notamment celles portant sur l impact du progestatif associé. À court terme, le cancer du sein ne semble pas être la pathologie la plus délétère dans la balance bénéfice/risque, en regard notamment du risque vasculaire. Références bibliographiques 1. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280:605-13. 2. Writing group for the Women s Health initiative investigatros. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33. 3. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. on Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291(14):1701-12. 4. Chlebolwski RT, Hendrix SI, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. JAMA 2003; 289:3243-53. 5. Bakken K, Fournier A, Lund E et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. The European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Int J Cancer 2011;128(8):1881-9. 6. Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 075 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-58. 7. Beral V for the Million Women Study collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27. 8. Fournier A, Franco-Berrino E, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103-11. 9. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy. Obstet Gynecol 2006;108:1354-60. 10. Corrao G, Zambon A, Conti V et al. Menopause hormone replacement therapy and cancer risk: an italian record linkage investigation. Ann Oncol 2008;19:150-5. 11. Prentice RL, Manson JE, Langer RD et al. Benefits and risks of postmenopausal hormone therapy when it is initiated soon after menopause. Am J Epidemiol 2009;170(1):12-23. 12. Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, Clavel- Chapelon F. Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol 2009;27(31):5138-43. La Lettre du Sénologue n 57 - juillet-août-septembre 2012 15 Séno 57sept.indd 15 10/10/12 09:48