Hépatites B et C et transplantation rénale Dr Gilles Blancho Service de Néphrologie CHU Nantes
La problématique des infections VHB et VHC en transplantation rénale Prévalence supérieure dans les populations hémodialysées: Le potentiel évolutif après greffe sous immunosuppression Le traitement Les pathologies associées La co-infection
Epidémiologie VHB Forte Modérée Faible Incidence 10-20% 3-5% 0.1-2% Géographie Asie Sud Est Iles Pacifique Afrique subsaharienne Méditérrannée Europe de l Est Asie centrale Amérique latine Moyen Orient Europe de l Ouest USA Canada Australie/NZ Age prédominant Périnatal et petite enfance Petite enfance Adulte Mode de transmission Maternelle Percutanée Percutanée Sexuel Percutanée Sexuel
Prévalence du VHB 0.1 à 2% dans les pays occidentaux Plus importante chez l hémodialysé que dans la population générale : Cependant : En forte diminution dans les pays occidentaux : vaccination mesures d isolement diminution des transfusions
Incidence (%) du VHB et VHC en hémodialyse en Pays de Loire 1998 1999 2000 2001 VHB 2.6 2.1 1.5 0.7 VHC 6.2 5.7 3.4 1.7 Centres ECHO Pays de Loire
Incidence (%) de patients VHB et VHC sur la liste d attente de Nantes 1998 1999 2000 2001 VHB VHC
Incidence (%) de patients greffés VHB et VHC sur le centre de Nantes 1998 1999 2000 2001 VHB 0.78 0.7 0.63 0.7 VHC 7 6.7 6.6 6.5
Le génome du VHB d après Lee, NEJM 1997, 337, 24, 1733
Le VHB d après Lee, NEJM 1997, 337, 24, 1733
Les 4 stades de l infection VHB d après Lee, NEJM 1997, 337, 24, 1733
Mode de transmission Transfusions Sexuelle Percutanée (toxicomanie) Périnatale Nosocomiale (instruments, hémodialyse...) Horizontale Transplantation d organes Donneurs Ag HBs + y compris extrahépatiques : reins, cornées le problème des donneurs Ac HBc + faux positifs incertitude sur l infectivité, risque supérieur prouvé en greffe hépatique
Recommandations EFG Ag HBs et Ac anti-hbc obligatoires chez tout donneur. Si Ac anti-hbc + ---> Ac anti-hbs Ag HBs + = contre-indication Ag HBs -/Ac anti-hbc - = OK Ag HBs -/Ac anti-hbc +/Ac anti-hbs + = OK sauf pour foie et pancréas (sauf urgence vitale) Ag HBs -/Ac anti-hbc +/Ac anti-hbs - = contreindication sauf urgence vitale (cœur, foie, poumon, moelle osseuse)
VHB chez le greffé rénal Majorité infectés par une souche mutante pré-c : Ag HBs+/Ag Hbe-/Ac Hbe+/ADN viral + Réactivation post-greffe quasi constante Risque de complications hépatiques accrues Hépatites cholestatiques sclérosantes (+VIH) Cirrhose Hépatocarcinome d autant plus si coinfection VHC ou VHD Pas d effet délétère sur la survie des greffons Mortalité accrue chez les greffés HBs+
Conduite à tenir avant greffe (1) Vaccination +++ Eradication du virus en post-greffe quasi impossible : Immunosuppression amplifie la réplication (effet de stimulation des stéroides sur une région enhancer du génome) Interféron- contre-indiqué en post-greffe
Conduite à tenir avant greffe (2) Envisager un traitement avant la greffe PBH avant traitement pour évaluation des lésions : Knodell/Metavir Si réplication virale : IFN Lamivudine
Vaccination anti-vhb Vaccination avant transplantation problème de non réponses après greffe même avec des schémas de vaccination accélérée 3 injections double dose en IM à 1 mois d intervalle sérologie de contrôle 1 mois plus tard à renouveler 3 fois si le patient ne répond pas Pour les non répondeurs 5 injections intra-dermiques à 15 jours d intervalle de la 1/2 dose pédiatrique
Conduite à tenir après greffe (1) Ne pas greffer en période de réplication +++ Immunosuppression minimale si possible pas d induction sérums antilymphocytaires (1ere greffe) Eviter Azathioprine/ Cellcept? Gammaglobulines anti-hbv peropératoires + Lamivudine au moins 6 mois
Conduite à tenir après greffe (2) Lamivudine au long cours +++ Autres : vidarabine, ganciclovir, famciclovir, adefovir IFN- sauf urgence vitale?) Surveillance régulière des fonctions hépatiques, des marqueurs de réplication (charge virale), Alpha Foetoprotéine et échographies régulières
Greffés de Nantes sous Lamivudine au long cours 1 an >2 ans >3 ans >4 ans ADN VHB+ ADN VHB - - 1 1 2-1 2 3
Virus de l Hépatite C Flavivirus : ARN simple brin Diminution de l incidence de 80% depuis les années 90 Grande fréquence de passage à la chronicité 15% rémission spontanée 85% chronicité Les Ac anti-vhc ne sont pas protecteurs
Incidence (%) du VHB et VHC en hémodialyse en Pays de Loire 1998 1999 2000 2001 VHB 2.6 2.1 1.5 0.7 VHC 6.2 5.7 3.4 1.7 Centres ECHO Pays de Loire
Incidence (%) de patients greffés VHB et VHC sur le centre de Nantes 1998 1999 2000 2001 VHB 0.78 0.7 0.63 0.7 VHC 7 6.7 6.6 6.5
Génotypes du VHC Génotype 1 a,b,c : le + fréquent en Europe et USA Génotype 2 a,b,c Génotype 3 a,b : Inde/Asie/Australie Génotype 4 : Afrique et Moyen Orient Génotype 5 : Afrique du Sud Génotype 6 : Hong kong
Génotype du VHC Génotype 1b semble associé à une moins bonne réponse à l IFN et nécessite un plus long traitement à une maladie plus grave avec incidence supérieure de cirrhose (discuté) Génotype 1b non associé avec une moins bonne survie de greffe et de patient
Virus de l Hépatite C Très haut risque de transmission à partir de donneur VHC+ La majorité des greffés VHC+ sont virémiques (75-100%) Augmentation des charges virales de 2 à 30 fois en post-greffe, mais pas de corrélation avec la cytolyse ou l histologie Risque de développer une hépatopathie = 4 fois supérieur avec un donneur VHC+ par rapport à un donneur VHC-
Virus de l Hépatite C Difficulté de discriminer des donneurs anciennement infectés et infectés actifs ELISA(2.3) RIBA2/ARN VHC Contre-indication de tout donneur VHC+ en France. Idem aux USA sauf discussion autour des transplantations de survie (cœur, poumon, foie) Espagne : allocations des greffons VHC+ à des receveurs VHC+ pas de différence sur l évolution des atteintes hépatiques entre donneurs VHC+ et VHC-
Virus de l Hépatite C Pas de risque supérieur de perte de greffon Pas de risque supérieur de décès? à revoir dans le temps Survie des patients VHC+ greffés supérieure à celle des patients hémodialysés
Facteurs d aggravation Degré d immunosuppression Durée et sévérité de l hépatopathie chronique Durée de greffe Co-infection avec le VHB ou VIH Primo-infection en période péri-opératoire
Néphropathies associées au VHC en post-greffe GN membrano-proliférative avec ou sans Cryoglobulinémie GEM Microangiopathie thrombotique Hyalinose Segmentaire et Focale Glomérulopathie d allogreffe Rejet aigu et rejet vasculaire chronique
Conduite à tenir chez un patient VHC+ avant greffe Génotypage et charge virale initiale Biopsie hépatique pas de corrélation entre la clinique et l histologie dans la période précoce en absence de cirrhose référence grade = sévérité des lésions actives et fibrose traitement si lésions, en particulier de fibrose, légères à modérées
Conduite à tenir chez un patient VHC+ Traitement prégreffe avant greffe seulement les patients ARN VHC+ les patients avec de forts niveaux de réplication (>2millions de copies/ml) sont susceptibles de moins répondre génotype 1censé répondre moins que les 2 et 3 IFN + Ribavirine génotypes 2 et 3 : 6 mois génotype 1: 6 mois si ARN VHC < 2 millions copies/ml 12 mois si ARN VHC > 2 millions copies/ml
Conduite à tenir chez un patient VHC+ avant greffe En cas de contre-indication à la Ribavirine (I.Rénale, anémie +++) monothérapie IFN 3MU 3X/semaine pdt 12 mois Transplantation hépatique? Double transplantation foie/rein??
Conduite à tenir chez un patient VHC+ après greffe Ne pas greffer en période de réplication +++ Immunosuppression minimale si possible pas d induction sérums antilymphocytaires (1ere greffe) Eviter Azathioprine/ Cellcept?
Conduite à tenir chez un patient VHC+ après greffe Surveillance régulière des fonctions hépatiques, des marqueurs de réplication (charge virale), Alpha Foetoprotéine et échographies régulières Ribavirine en dehors des contre-indications
Co-infection VHB/VHC Augmentation du risque de développement d une hépatopathie chronique hépatite cholestatique sclérosante cirrhose hépatocarcinome NB : co-infection HIV/VHC