Médicaments du Système Nerveux Central 4ème Année Pharmacie - TC 2008-2009 L épilepsie nathalie.niederhoffer@pharma.u-strasbg.fr 1. Epidémiologie Affection neurologique la plus fréquente après migraine Prévalence : 0,5% à 1% nombre d épileptiques : 500 000 (France) / 50 millions (monde) Incidence : un nouveau patient pour 2000 habitants par an 2x plus fréquente dans pays voie développement risque plus élevé d'infections cérébrales (méningites, paludisme, souffrance néonatales) Taux de mortalité : 3x plus élevé chez épileptiques par rapport au reste de population toutes pathologies confondues 2 1
2. Historique (1) «épilepsie» du grec «epilepsia» qui signifie «attaquer, surprendre» 2000 ans avant JC : tablettes babyloniennes : description des différents types de crises caractère surnaturel de la pathologie, traitement «spirituel» V e siècle avant JC : Hippocrate met en évidence dérèglement cérébral Conception surnaturelle : jusqu aux 18 e et 19 e siècles après JC Epileptiques : suscitaient crainte, traités comme parias et punis Certains ont réussi! Jules César, Tsar de Russie Pierre le Grand, Pape Pie IX, écrivain Fedor Dostoïevski, poète Byron, 3 2. Historique (2) Premier médicament efficace contre l'épilepsie = bromure (1857) Première moitié du XX ème siècle : phénobarbital (1912), phénytoïne (1938) Depuis années 60 : plus en plus de médicaments connaît mieux activité électrochimique du cerveau, en particulier neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs Actuellement : maîtrise crises d'épilepsie chez enfants ou adultes dans 70 à 80 % des cas nouveaux diagnostiqués 4 2
3. Définition et étiologie (1) Maladie neurologique se manifestant par des crises Fonctionnement anormal, aigu et transitoire de l activité électrique du cerveau se traduit par crises épileptiques (crises comitiales) Répétition crises pendant certain temps de vie d un individu Epilepsie / Comitialité Crise épileptique isolée épilepsie 10% de population (fatigue, privation de sommeil, prise toxiques ou médicaments et sevrages brutaux) 5 3. Définition et étiologie (2) Epilepsies idiopathiques caractère génétique +/- démontrable absence de lésion cérébrale (aucun pb neurologique en dehors des crises) disparition possible avec maturation cérébrale (enfants ou adolescents) Relativement bénignes, traitements habituellement efficaces Epilepsies symptomatiques présence de lésions cérébrales focalisées ou diffuses (examen neurologique) malformation congénitale, encéphalite, traumatisme crânien, AVC, tumeur Stabilisation ou aggravation, réponse thérapeutique souvent moins bonne Epilepsies cryptogéniques cause existe, mais cachée (évolution techniques d exploration fréquence!!) 6 3
4. Les différentes formes cliniques (1) Distinction en fonction du siège de décharge électrique = zone épileptogène Crises partielles / focales : naissance dans portion limitée du cortex d un hémisphère cérébral Symptômes cliniques selon rôle fonctionnel des aires corticales impliquées : troubles visuels, auditifs, langage manifestations motrices ou sensitives des membres troubles conscience, mémoire 7 4. Les différentes formes cliniques (1) Distinction en fonction du siège de décharge électrique = zone épileptogène Crises partielles / focales : naissance dans portion limitée du cortex d un hémisphère cérébral Symptômes cliniques selon rôle fonctionnel des aires corticales impliquées : troubles visuels, auditifs, langage manifestations motrices ou sensitives des membres troubles conscience, mémoire Crises généralisées : naissance dans aires étendues corticales et sous-corticales des 2 hémisphères cérébraux modifications +/- profondes et +/- longues de la conscience éventuellement phénomènes moteurs bilatéraux Absences («Petit Mal») Crises tonico-cloniques («Grand Mal») 8 4
4. Les différentes formes cliniques (2) Les Absences - brève rupture de contact (qq secs) se traduisant par fixité du regard - automatismes (mâchonnements, gestes involontaires et inadaptés) Les crises tonico-cloniques - perte de connaissance et chute - mouvements convulsifs - morsure langue, bave - blocage respiratoire - ± émission de selles ou d urine - absences répétées d une manière fréquente au cours de la journée essentiellement chez enfants / jeunes adultes + impressionnantes mais - fréquentes! si crise persiste suffisamment longtemps ou si fréquence des crises suffisamment élevée Etat de mal épileptique médicaments par IV contrôle crises convulsives le plus vite possible (< 30 min) clonazépam (action immédiate, brève) + phénytoïne, fosphénytoïne (action retardée, prolongée) 9 si échec : injection d un anesthésique!!! La Prise en Charge de la Crise Calme et sang froid! Impressionnant mais ça va s arrêter! éviter traumatismes placer un coussin ou couverture entre sol et points d appuis du corps, enlever tout ce qui est susceptible de blesser (lunettes, collier, montre, ) éviter inhalations liquidiennes (vomissement), mettre en position latérale sécurité faciliter la respiration libérer voies aériennes supérieures (enlever cravate, déboutonner vêtements, ) rassurer rester avec la personne et communiquer Ce qu il ne faut pas faire! bouger le patient sauf en cas de nécessité absolue (proximité d un escalier, par ex) mieux : déplacer objets autour de lui qui peuvent lui faire mal. tenter de contenir les mouvements du patient risque : déclencher factures ou luxations introduire quelque chose dans la bouche du patient pas de risque d «avaler» sa langue risque : casser dents ou de se faire mal (morsures, par ex) 10 5
5. Diagnostic et prise en charge (1) Avant tout : clinique! Récit du patient et/ou de entourage : circonstances de survenue de la crise, manifestations inaugurales description précise du déroulement de la crise détection signes évocateurs de maladie (mouvements convulsifs, pertes de connaissance, chutes, absences, relâchement des sphincters, automatismes gestuels, ) durée totale de la crise confusion post-critique classer l épilepsie et proposer un traitement adéquat Confirmation diagnostic : électroencéphalogramme Diagnostic de cause (lésion) / techniques neuroradiologiques scanner, imagerie par résonance magnétique nucléaire!! examens normaux dans bon nombre de circonstances!! 11 5. Diagnostic et prise en charge (2) Epilepsie certaine et suffisamment documentée Thérapeutique antiépileptique Règles d hygiène de vie - respecter temps de sommeil mini avec endormissement et réveil à heures fixes - éviter surmenage et stress - pratique d un sport conseillée!! éviter sports dangereux en cas crise!! - TV, jeux vidéo, ordinateurs autorisés mais avec modération!!! sauf épilepsie photosensible!!! - alimentation et boissons excitantes (thé, café) autorisées, alcool de temps en temps Information patient / entourage - nature de maladie, pronostic - précautions en cas de crise - observance du traitement, effets secondaires!!! éviter réactions psychologiques dramatiques injustifiées!!! 12 6
6. Origine des crises Pharmacologie (1) Fonctionnement normal = neurones en équilibre permanent excitateurs inhibiteurs dépolarisation hyperpolarisation Entrée Na +, Ca 2+ Entrée Cl -, sortie K + 13 6. Origine des crises Pharmacologie (2) Récepteurs-canaux cationiques (Na + ) Dépolarisation PPSE : potentiel postsynaptique excitateur récepteurs ionotropes AMPA et NMDA [glutamate] récepteurs nicotiniques [acétylcholine] récepteurs 5-HT3 [sérotonine] = PPSE + PPSI PPS > 0 potentiel d action Récepteurs-canaux anioniques (Cl - ) Fig. 10.2 (Landry & Gies, Dunod 2003) Hyperpolarisation PPSI : potentiel postsynaptique inhibiteur récepteurs GABA-A récepteurs de la glycine 14 7
6. Origine des crises Pharmacologie (3) (1) dépolarisation : entrée de Na + (Ca ++ ) (1) (2) - canaux Na + voltage-dépendants (Na v 1) - canaux Ca ++ voltage-dépendants (Ca v 1 et Ca v 3) (3) (2) repolarisation : sortie de K + - canaux K + voltage-dépendants (K v ) Fig. 2.5 modifiée (Landry & Gies, Dunod 2003) (3) hyperpolarisation: sortie de K + - canaux K + voltage-dépendants (K v ) 15 6. Origine des crises Pharmacologie (4) Crise = certains réseaux échappent aux processus de contrôles déséquilibre facteurs excitateurs / facteurs inhibiteurs Plusieurs neurones voisins hyperexcitables et synchronisés constitution d un foyer épileptique Mécanismes inhibiteurs (interneurones) zone d inhibition autour du foyer prévention de l expansion 16 8
6. Origine des crises Pharmacologie (5) Mécanismes à l origine des crises Déficit de neuromédiation inhibitrice renforcer l inhibition par le GABA synthèse, récepteur, dégradation, transport Excès de neuromédiation excitatrice limiter l excitation par le glutamate récepteur Perturbation fonctionnement de canaux ioniques transmembranaires stabiliser les membranes neuronales canaux Na v 1, Ca v, K v hyperexcitabilité et hypersynchronie neuronale 17 7. Médicaments : mécanismes d action et indications (1) Crises partielles / crises généralisées type tonico-cloniques : - modulation canaux voltage-dépendants Na v 1 ± Ca v ± K v - augmentation neurotransmission GABA (inhibitrice) - diminution neurotransmission glutamate (stimulatrice) Crises généralisées type absences : - modulation canaux voltage-dépendants Ca v 3 (= type T) 18 9
7. Médicaments : mécanismes d action et indications (2) AE anciens DCI / Spécialités Mécanisme(s) d action Indications phénobarbital (1920), liste II Alepsal, Aparoxal Gardénal, Kaneuron primidone (1953), liste II Mysoline clonazépam (1970), liste I Rivotril diazépam (Valium ) clobazam (Urbanyl ) barbiturique modulateur allostérique ( agoniste) du récepteur GABA-A (α) idem benzodiazépine modulateur allostérique ( agoniste) du récepteur GABA-A (α, γ) idem idem effet GABA effet GABA épilepsie partielle ou généralisée (tonico-cloniques) monothérapie, association adulte, enfant idem état de mal épileptique (injectable) épilepsie partielle ou généralisée monothérapie, association adulte, enfant état de mal épileptique (injectable) épilepsie partielle ou généralisée i formes orales et injectables (iv, im, rectale) : phénobarbital, clonazépam, diazépam19 7. Médicaments : mécanismes d action et indications (3) AE anciens DCI / Spécialités phénytoïne (1941), liste II Di-Hydan Dilantin (injectable; usage hospitalier) carbamazépine (1964), liste II Tégrétol (LP) Carbamazépine (LP) éthosuximide (1962), liste II Zarontin Mécanisme(s) d action inhibiteur canaux Na v 1 (maintien en période réfractaire) + inhibition canaux Ca v?? excitabilité membranaire inhibiteur canaux Na v 1 excitabilité membranaire inhibiteur canaux Ca v 3 excitabilité membranaire état de mal épileptique (injectable) épilepsie partielle ou généralisée (tonico-cloniques) monothérapie, association adulte, enfant épilepsie partielle ou généralisée (tonico-cloniques) monothérapie, association adulte, enfant épilepsie généralisée (absences) monothérapie (2 ème intention), association adulte, enfant Indications 20 10
7. Médicaments : mécanismes d action et indications (4) AE anciens DCI / Spécialités valproate de sodium (1967), liste II Dépakine Dépakine Chrono Dépakote Micropakine Valproate (Valcote, Imaslav ) Mécanisme(s) d action inhibiteur canaux Na v 1 + action canaux Ca v / canaux K v?? excitabilité membranaire activateur de glutamatedécarboxylase inhibiteur de GABA-transaminase + inhibiteur de GAT?? effet GABA état de mal épileptique (injectable) épilepsie partielle ou généralisée syndrôme de Lennox-Gastaut syndrôme de West monothérapie, association (déconseillée avec lamotrigine) adulte, enfant Indications i formes orales et injectables (iv) ; formes LP et gastro-résistantes 21 7. Médicaments : mécanismes d action et indications (5) AE modernes DCI / Spécialités fosphénytoïne liste II Prodilantin (injectable; usage hospitalier) lamotrigine liste I Lamicstart, Lamictal Lamotrigine prégabaline liste I Lyrica Mécanisme(s) d action précurseur métabolique de phénytoïne (Na v 1 ± Ca v??) excitabilité membranaire inhibiteur canaux Na v 1 excitabilité membranaire inhibiteur canaux Ca v excitabilité membranaire analogue de GABA effet GABA?? état de mal épileptique (injectable) prévention (neurochirurgie, traumatisme) adulte, enfant épilepsie partielle ou généralisée syndrome de Lennox-Gastaut monothérapie, association (déconseillée avec valproate!!) adulte, enfant > 2 ans épilepsie partielle association adulte Indications 22 11
7. Médicaments : mécanismes d action et indications (6) AE modernes DCI / Spécialités oxcarbazépine liste I Trileptal Oxcarbazépine zonisamide liste I Zonegran lévétiracétam liste I Keppra Mécanisme(s) d action inhibiteur canaux Na v 1 et Ca v excitabilité membranaire inhibiteur canaux Na v 1 et Ca v excitabilité membranaire + effet GABA?? liaison à protéine 2A des vésicules synaptiques modulation exocytose?? épilepsie partielle monothérapie, association adulte, enfant > 6 ans épilepsie partielle association adulte épilepsie partielle ou généralisée (tonico-cloniques) monothérapie, association adulte, enfant Indications 23 7. Médicaments : mécanismes d action et indications (7) AE modernes DCI / Spécialités gabapentine liste I Neurontin Gabapentine vigabatrine liste I Sabril tiagabine liste I Gabitril stiripentol liste I Diacomit Mécanisme(s) d action activateur de glutamatedécarboxylase effet GABA inhibiteur de GABA-transaminase effet GABA inhibiteur de GAT (recapture) effet GABA inhibiteur de GAT (recapture) + inhibition GABA transaminase?? effet GABA épilepsie partielle monothérapie, association adulte, enfant > 12 ans syndrome de West (monothérapie) épilepsie partielle (association, formes résistantes) (dernière intention car toxicité oculaire) adulte, enfant Indications épilepsie partielle association (formes résistantes) adulte, enfant > 12 ans épilepsie myoclonique sévère du nourrisson association avec valproate+bzd 24 12
7. Médicaments : mécanismes d action et indications (8) AE modernes DCI / Spécialités topiramate liste I Epitomax Mécanisme(s) d action inhibiteur canaux Na v 1 et Ca v excitabilité membranaire agoniste GABA-A effet GABA antagoniste AMPA/kaïnate (NMDA?) Indications épilepsie partielle ou généralisée (tonico-cloniques) monothérapie, association adulte, enfant > 2 ans felbamate liste I Diacomit idem effet glutamate syndrome de Lennox-Gastaut association (dernière intention car toxicité hépatique, hématologique) adulte, enfant > 4 ans 25 7. Médicaments : mécanismes d action et indications (9) AE sous ATU DCI / Spécialités rétigabine liste I Rétigabine phénéturide liste I Laburide sultiame liste I Ospolot Mécanisme(s) d action activateur canaux K v 7 excitabilité membranaire + GABA (synthèse/dégradation) + agoniste GABA-A inhibiteur canaux Na v 1 et Ca v excitabilité membranaire inhibiteur anhydrase carbonique?? épilepsie partielle association (formes résistantes) adulte épilepsie partielle adulte, enfant Indications épilepsie partielle enfant association (formes résistantes) 26 13
7. Médicaments : mécanismes d action et indications (10) Liste I ou II Certains à prescription / délivrance particulière : DCI Liste Prescription restreinte Renouvellement Surveillance particulière zonisamide I Spécialistes Neurologie oui vigabatrin I Spécialistes Neurologie, Pédiatrie, Psychiatrie oui felbamate I Réservé Neurologie, Pédiatrie PIH semestrielle restreint oui stiripentol I Réservé Neurologie, Pédiatrie PIH semestrielle restreint oui 27 7. Médicaments : mécanismes d action et indications (11) Autres indications des AE douleur névralgie du trijumeau : phénytoïne, carbamazépine, douleur neuropathique : gabapentine, prégabaline, carbamazépine (diabète, post-zona) accès maniaque : carbamazépine, acide valproïque anxiété généralisée : prégabaline, diazépam, clobazam arythmie (I) : phénytoïne tremblements essentiels adulte : primidone convulsions fébriles hyperpyrétiques : acide valproïque migraine : topiramate (traitement de fond, doses <) 28 14
7. Médicaments : pharmacocinétique AE anciens ½ vie longues, métabolites actifs valproate ( 15h), carbamazépine ( 20h), phénytoïne (24-48h), éthosuximide ( 60h), phénobarbital (50-140h) Métabolisme hépatique Elimination rénale AE modernes ½ vie très variables oxcarbazépine (1-2h), gabapentine ( 6h), felbamate ( 20h), zonisamide ( 60h) Métabolisme hépatique vigabatrine, gabapentine non métabolisées Élimination rénale sauf tiagabine (fécale) diminution fonction hépatique, rénale cinétique variable : enfant, sujet âgé nombreuses interactions pharmacocinétiques (AE anciens) 29 7. Médicaments : effets indésirables et précautions (1) Effets indésirables nombreux, fréquents - neurologiques : troubles de coordination et équilibre, troubles visuels, auditifs, cognitifs - psychiques : somnolence, insomnies, confusion, irritabilité, agitation, dépression, céphalées utilisation avec précaution chez conducteurs et utilisateurs d engins - digestifs : nausées, vomissements, diarrhée, constipation - hématologiques : anémie, thrombopénie, leucopénie, agranulocytose - cutanés, endocriniens, métaboliques Conditionnent précautions d emploi, surveillance, compliance, arrêts de traitement, modifications de posologie Peuvent être précoces ou d apparition plus tardive 30 15
7. Médicaments : effets indésirables et précautions (2) AE anciens phénobarbital primidone clonazépam clobazam - neurologiques et psychiques (somnolence-adulte, hyperactivité-enfant, confusion, irritabilité, dépression, troubles de coordination et équilibre, troubles mnésiques) - carence en folates (vit B9), rachitisme, ostéomalacie adjonction acide folique + vit D (enfant) - risque de dépendance / syndrome de sevrage arrêt progressif Voir BZD anxiolytiques phénytoïne - hypertrophie gingivale (20%) surveillance régulière des gencives - carence en folates (vit B9) et vit D adjonction acide folique + vit D - hématologiques (carence en folates anémie, thrombopénie, agranulocytose) surveillance régulière de la NFS et plaquettes - digestifs (nausées, vomissements, anorexie, constipation) - neurologiques et psychiques (vertiges, troubles visuels et auditifs, confusion mentale) - cutanés (éruption, acné, lupus), endocriniens (hirsutisme) 31 7. Médicaments : effets indésirables et précautions (3) AE anciens carbamazépine - neurologiques et psychiques (somnolence, vertiges, ataxie) ( au cours du traitement) - cutanés (éruption) (5-10%) - hématologiques (thrombopénie, agranulocytose) surveillance régulière de l hématogramme valproate de sodium éthosuximide - digestifs (nausées, vomissements, diarrhée ou constipation, prise de poids) - hépatiques ( transitoire des transaminases : 30%) surveillance de la fonction hépatique - digestifs (nausées, vomissements, gastralgies, prise de poids) ( au cours du traitement) - endocriniens (aménorrhée), neurologiques, cutanés, hématologiques surveillance régulière de l hématogramme Effets indésirables peu fréquents - digestifs, neurologiques et psychiques, hématologiques, cutanés surveillance de la fonction hépatique + hématogramme 32 16
7. Médicaments : effets indésirables et précautions (4) AE modernes lamotrigine - digestifs (nausées, vomissements, diarrhée) - neurologiques et psychiques (troubles visuels, vertiges, ataxie, somnolence, insomnie, fatigue, céphalées, agressivité, irritabilité, tremblements) - cutanés (éruption) surveillance très régulière (2 mois) prégabaline!!!! Respect strict des paliers d adaptation de posologie!!!! Arrêt progressif sur 2 semaines - digestifs (sécheresse buccale, nausées, vomissements, constipation, prise de poids) - neurologiques et psychiques (troubles visuels et moteurs, troubles cognitifs, vertiges, ataxie, somnolence, euphorie, confusion, irritabilité, tremblements) oxcarbazépine - sexuels (troubles de l érection, baisse de libido) - neurologiques et psychiques (céphalées: 37%, somnolence: 21%, vertiges: 20%, fatigue, asthénie, nervosité, agitation, confusion, troubles visuels) - digestifs (nausées, vomissements, constipation ou diarrhée) - cutanés (urticaire, acné, alopécie) - hyponatrémie, enzymes hépatiques surveillance natrémie (3 mois) 33 7. Médicaments : effets indésirables et précautions (5) AE modernes zonisamide lévétirancétam - digestifs (douleurs abdominales, nausées, diarrhée, anorexie, perte de poids) - neurologiques et psychiques (troubles visuels, troubles cognitifs, vertiges, ataxie, somnolence, agitation, dépression, fièvre) - digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, anorexie, perte de poids) - neurologiques et psychiques (vertiges, somnolence, ataxie, troubles visuels et moteurs, troubles de l attention, agitation, dépression) gabapentine - cutanés (eczéma) Effets indésirables très fréquents (> 80%) - neurologiques et psychiques somnolence: 24%, vertiges: 20%, asthénie: 15%, céphalées: 15%, tremblements: 15% - digestifs (nausées et vomissements, douleurs abdominales, diarrhée ou constipation, anorexie, prise de poids) - cutanés, hématologiques (rares)!!!! Arrêt progressif sur 1 semaine!!! 34 17
7. Médicaments : effets indésirables et précautions (6) AE modernes vigabatrine - oculaires: toxicité et baisse irréversible de acuité visuelle: 30-40 % surveillance ophtalmologique - neurologiques et psychiques (somnolence, asthénie, vertiges, céphalées, irritabilité, agressivité, dépression, troubles psychotiques) avec prudence en cas d antécédents psychiatriques tiagabine stiripentol - digestifs, hépatiques ( des transaminases ) Essentiellement neurologiques et psychiques > 30% : vertiges 20-25% : céphalées, somnolence, tremblements 10-15% : nervosité, dépression, confusion!!!! Arrêt progressif sur 2-3 semaines!!! - neurologiques et psychiques (somnolence, ataxie, hypotonie, insomnie, agressivité, agitation, troubles visuels) - digestifs (nausées, vomissements, anorexie, perte de poids) - hépatiques ( des transaminases), cutanés, hématologiques 35 7. Médicaments : effets indésirables et précautions (7) AE modernes topiramate felbamate - digestifs (douleurs abdominales, nausées, anorexie, acidose métabolique) - rénaux : lithiase urinaire surveillance hydratation, fonction rénale - neurologiques et psychiques (somnolence, nervosité, dépression, confusion, vertiges, ataxie) - digestifs (nausées, vomissements, anorexie, perte de poids, douleurs abdominales) - neurologiques et psychiques (vertiges, insomnie, somnolence, céphalées, troubles visuels et moteurs, anxiété, dépression)!!!! EI hématologique (aplasie médullaire) et hépatique (insuffisance aiguë) mortels dans 30% des cas!!!! surveillance régulière de la NFS et plaquettes + fonction hépatique 36 18
7. Médicaments : effets indésirables et précautions (8) Terrains particuliers : Age Grande variabilité pharmacocinétique adapter posologies quotidiennes recommandées enfant : peu d études!!!! - zonisamide, prégabaline : contre-indiqués chez enfants - autres AE : selon âge sujet âgé : hypoalbuminémie, altérations fonctions hépatiques, rénales!!!! intoxications!!!! 37 7. Médicaments : effets indésirables et précautions (9) Terrains particuliers : Grossesse, allaitement AE anciens = tératogènes AE modernes : peu ou pas tératogènes (animal) ou non connu : prudence! MAIS survenue de crises représente un risque d hypoxie transitoire potentiellement mortelle pour foetus Si grossesse envisagée : - attitude modulée selon AE (2 CI strictes : oxcarbazépine, lamotrigine) - allègement traitement (respecter efficacité!) - surveillance anténatale spécifique (détection malformations) Risque néonatal : AE inducteurs enzymatiques peuvent provoquer syndrome hémorragique dans 24 premières heures de vie Allaitement : déconseillé, à évaluer au cas par cas (CI strictes : barbituriques, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, topiramate, lamotrigine) 38 19
7. Médicaments : interactions (1) AE : marge thérapeutique étroite Administrés chroniquement Fréquemment prescrits en combinaison avec autres médicaments notamment autres antiépileptiques!!! Mécanismes interactions médicamenteuses : - pharmacodynamiques - déplacement liaison protéique - induction/inhibition métabolisme - altération absorption ou élimination 39 7. Médicaments : interactions (2) Interactions pharmacodynamiques Interactions niveau récepteurs Potentialisation par action sur cibles différentes (imparfaitement connues chez homme) AE ayant mécanismes d action proche peuvent avoir effets indésirables additifs : ex : carbamazépine + lamotrigine (inhibiteurs canaux Na v 1) AE ayant mécanismes d action différents ou complémentaires peuvent avoir effets antiépileptiques additifs (crises généralisées) : ex : valproate (inhibiteur canaux Na v 1 + GABA) + lamotrigine (inhibiteur canaux Na v 1) 40 20
7. Médicaments : interactions (3) Interactions pharmacocinétiques AE inducteurs enzymatiques Phénobarbital Primidone Phénytoïne, fosphénytoïne Carbamazépine Oxcarbazépine Topiramate > 200mg/j Felbamate (faible) AE inhibiteurs enzymatiques Stiripentol Oxcarbazépine interactions médicamenteuses TRES NOMBREUSES inactivation possible des contraceptifs oraux méthode contraceptive mécanique 41 7. Médicaments : interactions (4) Interactions des AE entre - eux Très nombreuses et variables! Exceptions Lévétiracetam : pas interactions avec autres antiépileptiques Felbamate : interactions uniquement avec phénytoïne Attention surtout aux modifications à instauration ou suppression de médicaments AE chez un même patient! 42 21
7. Médicaments : interactions (5) Interactions des AE entre - eux Phénorbarbital concentrations de valproate, felbamate, tiagabine, carbamazépine concentrations de phénytoïne est par zonisamide est par oxcarbazépine Carbamazépine concentrations de éthosuximide, felbamate, tiagabine, topiramate, valproate est par zonisamide, oxcarbazépine, phénorbarbital, primidone, phénytoïne est par felbamate, lamotrigine, clonazépam, valproate, stiripentol Valproate concentrations de lamotrigine, carbamazépine, felbamate est par phénobarbital, primidone, stiripentol, phénytoïne, carbamazépine 43 7. Médicaments : interactions (6) Interactions des AE avec les autres médicaments AE anciens présentent nombreuses interactions - pharmacocinétiques (métabolisme, liaison protéines plasmatiques) - pharmacodynamiques (sédation, troubles cognitifs) AE modernes présentent moins d interactions D une manière générale, Attention aux associations avec médicaments dépresseurs du SNC (psychotropes) 44 22
7. Médicaments : interactions (7) Interactions des AE avec l alcool Alcoolisme chronique accroît induction enzymatique effets AE éliminés par métabolisme hépatique Intoxication aiguë par alcool entraîne inhibition enzymatique effets AE 45 7. Médicaments : contre-indications (1) AE anciens phénobarbital primidone clonazépam clobazam phénytoïne carbamazépine éthosuximide valproate de sodium insuffisance respiratoire sévère porphyries allaitement Voir BZD anxiolytiques allaitement bloc auriculo-ventriculaire antécédents d hypoplasie médullaire antécédents d agranulocytose porphyrie hépatique allaitement porphyrie hépatique hépatite porphyrie hépatique IMAO non sélectifs millepertuis méfloquine 46 23
7. Médicaments : contre-indications (2) AE modernes lamotrigine oxcarbazépine gabapentine vigabatrine tiagabine stiripentol topiramate felbamate prégabaline, zonisamide lévétiracétam insuffisance hépatique grossesse, allaitement, enfant < 2 ans porphyrie hépatique grossesse, allaitement, enfant < 6 ans porphyrie hépatique, enfant < 12 ans rétinotoxicité, porphyrie hépatique épilepsie généralisée, syndrome de Lennox- Gastaut (risque aggravation) insuffisance hépatique, enfant < 12 ans trouble psychotique, psychose allaitement, enfant < 2 ans troubles hématologiques ou hépatiques, hypoplasie médullaire, enfant < 4 ans enfant / millepertuis IMAO non sélectifs millepertuis,sulfamides 47 8. Le traitement AE (1) Instauration du traitement!!! Si épilepsie certaine et suffisamment documentée!!! Monothérapie en 1 ère intention Choix : dépend de type crise, tolérance Traitement en général pour durée minimum de 2 ans (durée réelle dépend du type d épilepsie et du pronostic) Adaptation progressive de la posologie (paliers de 7-15 jrs) dose souhaitée atteinte en 6-10 semaines Modulation posologies en fonction âge, poids, terrains particuliers 48 24
8. Le traitement AE (2) Etat de mal épileptique (urgence) AE à action immédiate = BZD clonazépam, diazépam associé à AE à action prolongée phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, valproate de sodium administration rectale, iv, im 49 8. Le traitement AE (3) Epilepsie partielle idiopathique Grand choix de molécules (pratiquement toutes ont cette indication!) 1 ère intention : - carbamazépine - gabapentine, lamotrigine : si mauvaise tolérance à carbamazépine - phénytoïne : plus rarement (effets indésirables) Associations en cas d échec de monothérapie : - topiramate, tiagabine, lévétiracétam - vigabatrine : dernière intention car toxicité oculaire - prégabaline : que chez l adulte Enfant : si crises rares et brèves : pas de traitement ou posologies faibles! 50 25
8. Le traitement AE (4) Epilepsie généralisée idiopathique 1 ère intention : valproate de sodium 2 ème intention : selon type de crises - absences : éthosuximide (enfant, adolescent)!! peut favoriser l apparition de crises tonico-cloniques!! lamotrigine - tonico-cloniques +/- absences : lamotrigine, lévétiracétam, topiramate - tonico-cloniques sans absences : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine!! inefficacité ou aggravation des absences!! Associations en cas d échec de monothérapie : valproate de sodium + autre AE 51 8. Le traitement AE (5) Epilepsies symptomatiques Epilepsie partielle : carbamazépine, oxcarbazépine, lamotrigine Epilepsie généralisée : Enfant!!!!! pharmacorésistante!!!!! - syndrome de West : valproate de sodium, vigabatrine - syndrome de Lennox-Gastaut : valproate de sodium!!! nécessite rapidement bithérapie : valproate + lamotrigine, felbamate, topiramate, éthosuximide!!! Adulte phénobarbital 52 26
8. Le traitement AE (6) Critères d efficacité du traitement Disparition des crises contrôle complet des crises dans 70-75 % des cas (monothérapie) Absence d effets secondaires! Risque aggravation paradoxale de épilepsie (mauvais diagnostic type crise, cause inconnue) En cas d épilepsie réfractaire : - Vérification de la compliance, adaptation de la posologie - Réévaluation du diagnostic (épilepsie? type d épilepsie?) - Changement de monothérapie - Passage à bithérapie (trithérapie : effets secondaires pour peu bénéfice) - Approche neurochirurgicale 53 8. Le traitement AE (7) Réponse thérapeutique Epilepsies pharmaco-sensibles épilepsies idiopathiques du nourrisson et enfant, épilepsies partielles symptomatiques - crises bien contrôlées, guérison rapide sans séquelles ni rechute - arrêt du traitement après 2 ans Épilepsies pharmaco-résistantes certaines épilepsies partielles ou généralisées - crises +/- atténuées mais persistantes - traitement jamais interrompu Épilepsies pharmaco-dépendantes : absences débutant à l adolescent, épilepsies partielles symptomatiques - crises bien contrôlées mais risque de rechute au sevrage important - si pas crises pendant 2-5 ans : progressive (sur 12-24 mois) puis arrêt - surveillance EEG pour prévoir récidives 54 27
8. Le traitement AE (8) Approche neurochirurgicale Chirurgie lésion : tumeurs, malformations vasculaires Chirurgie zone épileptogène (épilepsies partielles) : possible si foyer situé dans «zone muette» pas de séquelles irréversibles!!! parfois dans autres zones si patient accepte séquelles modérées!!! Chirurgie palliative : épilepsies très sévères, avec crises très nombreuses et invalidantes (comme des chutes brutales) amélioration de état neurologique et réduction de gravité des crises Callosotomie : section partielle ou totale du corps calleux, structure cérébrale reliant les 2 hémisphères cérébraux Hémisphérectomie fonctionnelle : déconnection d un hémisphère entier, en laissant en place le tissu et sa vascularisation Hémisphérectomie : ablation d'un hémisphère cérébral, avec ou sans conservation des noyaux 55 gris centraux 28