Dosage des Azolés Expérience du CHU de Limoges P. Turlure
Les infections fongiques invasives Prise en charge multidisciplinaire des infections fongiques invasives (IFI) Les progrès dans la prise en charge des patients Place des Azolés dans la stratégie thérapeutique Les dosages des azolés Voriconazole Posaconazole Dosage et décision thérapeutique : que faire en pratique?
Prise en charge multidisciplinaire des IFI Les acteurs Service d hématologie clinique Mycologues Unité d hygiène Autres services cliniques Le service de Radiologie (TDM) et les pneumologues (LBA) Relation avec les équipes responsables des travaux dans l hôpital pharmacologues Création du comité aspergillose depuis de nombreuses années Elaboration d une fiche patient pour chaque cas d AI probable ou prouvé Déclaration des cas d AI considérés d origine nosocomiale Bilan annuel Relation avec le CLIN
Les progrès dans la prise en charge des IFI Mais La mortalité reste encore élevée autour de 50% Un nombre toujours croissant de patients immunodéprimés De nouvelles populations à risques : hémopathies lymphoïdes, transplantation (rein++), cancers, pathologies chroniques systémiques Il reste des progrès à faire pour le diagnostic précoce
Les progrès dans la prise en charge des IFI Intérêt d un diagnostic précoce ++ pour améliorer le pronostic TDM pour le diagnostic de l aspergillose invasive (AI) Les nouveaux outils mycologiques Nouveaux antifongiques Traitement des infections Fongiques Invasives (IFI) Prophylaxie ou Traitement empirique et/ou préemptif? Traitement curatif des IFI déclarées
Les stratégies antifongiques en 2012 Prophylaxie Définir les patients à haut risque Traitement empirique Diagnostic précoce ++ Traitement préemptif Traitement curatif
IFI : stratégies thérapeutiques et traitements Prophylaxie Traitement de l air Pathologies : LAM, Allogreffe à haut risque Quelle molécule? Fluconazole Posaconazole, Voriconazole, Micafungine Traitement empirique : fièvre persistante AMM : Amphotéricine B liposomiale, Caspofungine Traitement préemptif Mal défini Ag GM+, TDM Traitement curatif adapté AI = VORICONAZOLE
Utilisation du Voriconazole en situation curative AMM : traitement de l Aspergillose Invasive Cas clinique Traitement curatif d autres mycoses Cas clinique Recommandations pour les dosages? Discussion IV Per os
Posaconazole en prophylaxie AMM Prophylaxie lors de l induction des LAM et lors des phases de consolidation Les dosages Prophylaxie au cours des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques chez les patients traités par corticoïdes pour une maladie aiguë du greffon contre l hôte Discussion : Que faire en cas d échec de la prophylaxie?
Dosage des Azolés CHU de Limoges pour le service d hématologie clinique 2010 2011 Sept 2012 POSA 93 205 140 VORI 37 83 75 Avant 2010, dosages rare dans des situations particulières de traitement curatif par Voriconazole Depuis 2011, monitoring lors de la prophylaxie par Posaconazole et décision thérapeutique en fonction des dosages en temps réel.
Voriconazole : Cas Clinique 1 Patiente 25 ans LAL de haut risque t(4,11) en 2009 Aspergillose invasive pulmonaire pendant l induction d évolution favorable sous Voriconazole Rémission complète et décision d une allogreffe de sang placentaire sous prophylaxie secondaire Corticoïdes pour une GVH aiguë digestive haute Prophylaxie instituée par Posaconazole
Voriconazole : Cas Clinique 1 (suite) Pansinusite avec bronchite aiguë et Ag Galactomannane positive Contexte d immunodépression majeure : AI probable Pas de dosage disponible Décision : Amphotericine B Liposomiale puis association à la Caspofungine Évolution favorable mais que faire?
Voriconazole : Cas Clinique 1 (suite) Relais par Voriconazole Monitoring des taux résiduels pour obtenir une concentration > 1mg/l Augmentation de la posologie à 200 mg trois fois par jour Evolution favorable, guérison de l infection fongique avec un traitement prolongé Patiente toujours en rémission complète
Voriconazole : Cas Clinique 2 Patiente 25 ans LAM2 Induction classique : Daunorubicine 3 j + Aracytine 7 j Hospitalisation en chambre à flux laminaire au J2 Fièvre, neutropénie, diarrhée dès l admission Antibiothérapie à large spectre TAZOCILLINE + FLUCONAZOLE
Voriconazole : cas clinique 2 (suite) Hémocultures négatives, apyrexie initiale puis de nouveau fièvre persistante au J8 de l induction malgré modification de l antibiothérapie par Tienam + Vancomycine Mucite, douleurs abdominales et diarrhée Périonyxis Syndrome inflammatoire biologique Colonisation digestive à Candida glabrata
Voriconazole : cas clinique 2 (suite) Apparition de signes pulmonaires avec toux, dyspnée, foyers pulmonaires et hypoxémie J12 RP puis TDM Thoracique LBA négatif Pas d hémorragie alvéolaire Ex direct : pas de filaments Ag Aspergillaire LBA Négatif Ag GM sérique négatif < 0,5 Que faire?
Notre choix Amphotéricine B liposomale MAIS?? Est-ce le bon choix? Car dégradation clinique rapide J15 AEG, polypnée, hypoxémie ++ Transfert en réanimation douleurs abdominales intenses Aggravation du périonyxis
Lésions disséminées +++ Multiples lésions de type abcès disséminées poumon foie et rate
Lésions disséminées +++.. et l ongle pas beau.
Infection à Scedosporium apiospermum Prélèvements cutanés de l orteil positif Puis Hémocultures positives et liquide pleural + Multiples localisations pulmonaires, hépatiques et spléniques, péritonéales, rénales et osseuses (côte)
Evolution sous traitement Bilan d extension par PET Scan au 18 FDG Importance des dosages du Voriconazole
Monitoring des dosages de Voriconazole 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Taux faible, augmentation de la posologie à 200 mg trois fois par jour Puis 300 mg trois fois par jour Photosensibilité ++, pas d hépatotoxicité.
Evolution favorable sous traitement Apyrexie en sortie d aplasie avec obtention de la rémission complète (RC) puis diminution progressive des lésions sous traitement Poursuite de la chimiothérapie avec modification du traitement prévu avec réalisation de chimiothérapies peu aplasiantes et poursuite d un traitement d entretien Adaptation des doses de Voriconazole pour obtenir une concentration > 1mg/l Pet Scan négatif après un traitement prolongé de 10 mois et patiente toujours en RC.
Evolution sous traitement favorable
Dosages du Voriconazole en situation curative Par voie veineuse Monitoring conseillée pour ne pas dépasser des taux > 5mg/l entrainant des toxicités potentielles neurologiques ou hépatiques Par voie orale Systématique? Dans des cas particuliers d infections disséminées ou nécessitant des traitements prolongés Fusariose, scédosporiose, ou aspergillose invasive de localisation extrapulmonaire ou d évolution défavorable.
Posaconazole en prophylaxie Dosage au cours des inductions de LAM et lors des phases de consolidation : janvier 2011 à Septembre 2012 Posaconazole débuté au J4 de la chimiothérapie à la dose de 200 mg trois fois par jour et dosage réalisé au J7 puis chaque semaine LAM en phase d induction : 51 patients 153 dosages avec une moyenne de 3 dosages par patient Chimiothérapie de consolidation 96 dosages pour 22 patients
Posaconazole en prophylaxie Prise médicamenteuse orale contrôlée Par les infirmières Dosage réalisé le lundi ou mardi Résultat en temps réel depuis le début 2012 pouvant permettre une modification de posologie (200mg x 4 par jour) ou un changement de traitement selon l état clinique du patient : Ambisome R ou Candidas R
Concentration Posaconazole en prophylaxie : résultats 50% des patients < 0,5 mg/l 2,25 2,25 2 2 1,75 1,75 1,5 1,5 1,25 1,25 1 1 0,75 0,75 0,5 0,5 0,25 0,25 0 Observations 0 Concentration Moy. Dév. Std Nombre Minimum Maximum Concentration 0,59 0,45 51 0,10 2,10
Concentration moyenne 3 dosages en moyenne par patient au cours de leur chimiothérapie d induction 1,4 1,4 1,2 1,2 1 1 0,8,8 0,6,6 0,4,4 0,2,2 0 Observations 0 -,2 Concentration moyenne Moy. Dév. Std Nombre Minimum Maximum Concentration moyenne 0,523 0,280 51 0,000 1,230
Patients avec arrêt du Posaconazole au profit d un autre traitement antifongique 18 / 51 (35%) 4 IFI prouvées ou probables : 8% 1 candidémie, 1 mucormycose, 2 AI 0,3; 0,3; 0,3; 0,4 mg/l 3 AI possibles 0,8; 0,6; 0,3 mg/l 11 switchs pour fièvre, PCZ «bas». Moy = 0,43 mg/l (ND-0,95?) 3 décès à l issue du traitement (5,8%) Mucormycose, 1 AI probable, 1 AI possible 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Observations Statistiques descriptives Concentration 1er dosage... Moy. Dév. Std Erreur Std Nombre Minimum Maximum 0,472 0,325 0,077 18 0,100 1,500
22 patients en phase de consolidation de leur chimiothérapie Concentration 4 dosages en moyenne/patient 3 1,8 2,5 2 1,6 1,4 1,2 1,5 1 1,8,6 0,5 0 Observations,4,2 0 Concentration Moy. Dév. Std Erreur Std Nombre Minimum Maximum # Manquants Concentration 0,998 0,412 0,088 22 0,200 1,700 0 Aucune infection fongique documentée
Posaconazole en prophylaxie : discussion Dosage < 0,5 mg/l pour 50% des patients lors de la phase d induction de LAM : grande variabilité Dosage tout à fait correct lors des phases de consolidation Pourquoi cette différence? Mauvaise alimentation, rôle de l alimentation entérale à préciser Mucite avec diarrhée Mauvaise observance Dénutrition, hypoalbuminémie Inhibiteurs de la pompe à protons Interactions médicamenteuses
L intérêt des dosages en temps réel Dosage > 0,5 mg/l et patient apyrétique maintien de la même posologie Dosage > 0,5 mg/l et patient fébrile Multiplier les prélèvements mycologiques et réaliser un Scanner thoracique et sinusien Attention : possible diminution de la sensibilité du GM sous azolés Changement de traitement en cas de suspicion d IFI ou de fièvre persistante Dosage bas et patient apyrétique, augmenter la posologie à 800 mg/jour en 2 ou 4 prises? Dosage bas et patient fébrile, les explorations sont indispensables et le changement de traitement paraît approprié au profit d une autre classe thérapeutique selon l AMM
Que faire en cas d échec de la prophylaxie Définition de l échec de la prophylaxie IFI prouvée ou probable Arrêt ou non prise de la prophylaxie Concentration thérapeutique basse Début d un autre antifongique Fièvre persistante? Faut-il réaliser ensuite un traitement empirique ou préemptif? Une «bonne prophylaxie» devrait permettre de réduire le recours à un traitement antifongique empirique ou préemptif. Ne pas oublier le risque d IFI malgré la prophylaxie Existe-t-il vraiment un taux protecteur?
Concentration Concentration Patiente aspergillose invasive probable malgré une bonne prophylaxie. 1 er dosage Conc. moy pendant l induction 2,25 3 2 1,75 2,5 1,5 2 1,25 1 1,5 0,75 1 0,5 0,25 0,5 0 Observations 0 Observations LAM en induction puis deux consolidations, prophylaxie avec des taux très satisfaisants. Colonisation à Aspergillus glaucus, maintien du Posaconazole, pas d autres AF. Découverte sur un TDM systématique lors du bilan pré-allogreffe de nodules pulmonaires bilatéraux : Aspergillose invasive malgré la prophylaxie Evolution satisfaisante sous Voriconazole.
Quelle concentration faut-il obtenir? Les relations concentration-efficacite et concentration-toxicite ne sont pas clairement tablies pour le posaconazole. Cependant, il semblerait qu'une meilleure efficacite du traitement soit obtenue pour des concentrations moyennes rieures l' tat d' quilibre, soit environ 7 jours s le but du traitement. (D' s Walsh et al. Clin Infect Dis; 2007) Les relations concentration-efficacite ne sont pas clairement tablies pour le posaconazole d'obtenir des concentrations moyennes rieures l' tat d' quilibre, soit environ 5 jours s le but du traitement.