INSUFFISANCE HEPATIQUE ESTIMATION DU RISQUE HEMORRAGIQUE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE EN CONTEXTE CHIRURGICAL DIU THROMBOSE ET HEMOSTASE CLINIQUE Lyon 23 Janvier 2015 Larbi BOUDAOUD PH Hématologie Biologique Beaujon APHP Clichy
SOMMAIRE Hémostase et rôle du foie Anomalies de l hémostase et hépatopathies Estimation du risque hémorragique et tests biologiques Recommandations / gestes invasifs Corrections des anomalies de la coagulation Exemples pratiques d hémostase / hépatopathies Thromboses et maladies hépatiques Traitements anticoagulants, NACO/AOD
Exploration Hémostase et hépatopathies Estimer le degré d IHC Apprécier l importance des anomalies en cas d hémorragie Avant un geste invasif ou chirurgie
Hémostase rôle du foie Activité de synthèse Des protéines de la coagulation: Facteurs de coagulation II, VII, IX, X, V, VIII, XI, XII fibrinogène Inhibiteurs: AT, PC, PS Des protéines du système fibrinolytique Le foie ne synthétise ni l activateur tissulaire du plasminogène ( t-pa ) ni le facteur Willebrand
Hémostase rôle du foie Capacité d épuration t-pa Complexes [ f. de coagulation activés - inhibiteurs ] AT-IIa, AT-IXa, AT-Xa.. Plasmine-Alpha2AP Marqueurs d activation de la coagulation: PDF ( f ), dimères-d... Substances particulaires: microagrégats, plaq altérées
Foie et régulation de la fibrinolyse t-pa plasmine PG PAI 1 t-pa plasmine Alpha 2 AP Alpha 2 AP PAI 1 Foie
Hémostase rôle du foie Synthèse Epuration Régulation Hémorragies CIVD
Maladies du foie et anomalies de l hémostase primaire Thrombopénies séquestration splénique HTP thrombopoiétine acide folique prod m osseuse destruction
Maladies du foie et anomalies de l hémostase primaire Thrombopathies temps de saignement (f) anomalies de l agrégation corrélées + insuffisance hépatique - étiologie - nombre des plaquettes
Anomalie de la coagulation? Temps de Quick (TP %) / INR si dosage des facteurs VII, X, II, V et du fibrinogène Temps de céphaline + activateur explore les facteurs XII, XI, IX, VIII, X, II, V et le fibrinogène associé à TQ -- II, V, X, Fg Isolé * -- risque hémorragique??? sauf déficit en F XII et antiphospholipides
INR et IHC INR = International Normalized Ratio TQ m TQ t ISI International Sensivity Index AVK IHC Reproductibilé (PIVKAs, FV) INR Oui Non Thromboplastines TQ % Non Oui PIVKAs Présence Absence INR MELD ISI AVK ISI MELD
MELD Score (Model For End-Stage Liver Disease) Score de gravite de l IHC (TH) MELD = (0.957 * ln(créat) umol/l + 0.378 * ln(bili) umol/l+ 1.120 * ln(inr) + 0.643) L inclusion de l INR dans le calcul du score de MELD a été remis en question (Trotter, Liver Transplantation 2004) MELD score important malgré l imperfection de l INR
Laboratory Bilirubin (mg/dl) Creatinine (mg/dl) INR MELD score * P =.00002 compared to lab #3. P <.03 compared to lab #3. #1 Mean 3.6 1.0 1.4* 13.6 SD 5.3 0.3 0.4 6.3 Minimum 0.2 0.5 0.9 6 Maximum 22.7 2.2 2.7 29 #2 Mean 3.4 1.1 1.5 14.7 SD 4.8 0.4 0.4 5.8 Minimum 0.2 0.6 1.0 6 Maximum 19.3 2.4 2.6 31 #3 Mean 2.9 1.0 1.9 17.1 SD 4.0 0.3 0.5 5.8 Minimum 0.1 0.6 1.1 9 Maximum 16.4 2.2 3.1 33 JF Trotter Liver Transplantation 2004, vol 10, N 8
Le temps de prothrombine revisité 70 ans après, G REBER, 2008, Revue médicale suisse
Insuffisance hépatique Facteurs de coagulation, inhibiteurs F.II,VII,IX, X, V*, XI, XII, fibrinogène AT*, PC, PS* Sauf FVIII Nl ou Associée ou non à (Alpha2 antiplasmine) activité fibrinolytique circulante plaquettes anomalies fonctionnelles plaquettaires * = Synthèse par d autres organes : mégacaryocyte (V, PS), CE, rate ( VIII),
Insuffisance hépatique Les résultats évoluent en fonction du degré d insuffisance hépatique Début d évolution: F V fibrinogène PAI-1 Activité fibrinolytique circulante normale Aggravation F coagulation PAI-1 Alpha2AP Activité fibrinolytique circulante
Cirrhose alcoolique caractéristiques particulières Activité fibrinolytique circulante Thrombopénie production, survie < 100 G/L dans 25% des atteintes sévères Thrombopathie variable ( anomalies de structure, du métabolisme) Effet propre de l alcool (effet toxique direct)
Insuffisance hépatique Estimation du risque hémorragique Fonction des anomalies de l hémostase Hémostase primaire? Coagulation? Activité fibrinolytique circulante? Fonction du type d intervention Ponction biopsie hépatique, alcoolisation de tumeur, radiofréquence, drainage biliaire, embolisation portale? Neurochirurgie? Chirurgie maxillofaciale? Chirurgie générale? Extractions dentaires? Estimation dans un délai suffisant pour corrections éventuelles
Anomalie de l hémostase primaire? Numération plaquettaire Fonctions plaquettaires ( insuffisance hépatique avérée, cirrhose, cirrhose alcoolique ) Temps de saignement ( Ivy Nle 10 min) peu sensible, intérêt : allongement Si normal n exclut pas un risque hémorragique Si > 15 min -- risque hémorragique Temps d occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM très sensible, intérêt : normalité (gestes à haut risque hémorragique)
Mesure du temps d occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM Etudie in vitro l adhésion et l agrégation plaquettaires en mesurant le temps d occlusion du trou d une membrane de nitrocellulose recouverte de collagène en présence de divers inducteurs ( EPI, ADP )
Mesure du temps d occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM Avantages Sensibilité +++ Maladie de Willebrand 95,9 % Aspirine 94,5 % ( Fressinaud et al, Blood 1998,91:1325) ( Mammen et al 1998, sem. Thromb. Haemost, 24: 196 ) Thrombopathies constitutionnelles Glanzmann, Bernard-Soulier ( Harrison et al, Blood CoagFibrin, 1999, 10:25) Rapide, simple, effectué sur sang total Insensible aux thiénopyridines (Plavix) 50% des cas
Activité fibrinolytique circulante augmentée? Temps de lyse des euglobulines Nle: > 3h Si risque hémorragique même si Fg normal Thromboélastograhie / Rotem essais en cours
Insuffisance hépatique, risque hémorragique F. de coagulation > 40 % Fibrinogène > 1 g/l Suffisants pour assurer l hémostase Activité fibrinolytique Anomalies fonctionnelles plaquettaires Lésions, traumatismes, gestes invasifs Facteurs de risque hémorragique Hémorragies
Recommandations de pratique clinique pour la PBH transpariétale Bénéfice > risques Interrogatoire ( antécédents personnels, familiaux, médicaments? alcool? ) Bilan minimum: N. plaquettes 60 G / L TQ 50 % en l absence de déficit isolé TCA ( contre indication si allongement isolé*, sauf antiphospholipides ou déficit en F XII ) (RPC pour la réalisation de la PBH; ANAES et Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:848-78) *Doit être exploré et impérativement expliqué
Recommandations de pratique clinique pour la PBH Analyses complémentaires: Fonctions plaquettaires: TS?, ( PFA)? ( si manifestations hémorragiques personnelles ou familiales, alcool ) Activité fibrinolytique ( insuffisance hépatique ++, cirrhose alcoolique ) Arrêt des médicaments à activité antiplaquettaire Aspirine, Plavix, Prasugrel (7-10j), Attention aux Nouveaux anticoagulants Oraux : Pradaxa, Xarelto, Eliquis Correction de l activité fibrinolytique ou de toute anomalie constitutionnelle ( même si voie transjugulaire ) (RPC pour la réalisation de la PBH; ANAES et Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:848-78)
Correction des anomalies de l hémostase primaire Correction de l hématocrite fonctions plaquettaires DDAVP (Minirin R ) fonctions plaquettaires en l absence de contre indication: 0,3 ug / Kg /50 ml NaCl 9 en 15 à 20 min (Restriction hydrique) correction évaluée par Temps Occlusion / PFA Plaquettes (CPA) si N < 50 G/L si TS Ivy > 15 min et hémorragie ou geste invasif
Correction des anomalies de la coagulation Plasma frais congelé viroinactivé si déficits multiples en facteurs de coagulation (< 30%) et hémorragie ou geste invasif (viroatténué SD, amotosalen, ou bleu méthylène) Fibrinogène ( Clottagen R) Clottafact (Fg humain) si fibrinogène < 0,8 g/l et hémorragie ou geste invasif Antithrombine (Aclotine ) 50 UI/kg ---- 100% R R complexe prothrombique (CCP, Kaskadil / Kanokad théoriquement non indiqué / insuffisance hépatique, R CIVD graves (stéatose aigue Gravidique) Traitement héparinique inefficace (Budd Chiari; thromboses portes)
Correction de l activité fibrinolytique circulante Si activité fibrinolytique circulante (Temps de lyse < 3h) et hémorragie ou geste invasif Inhibiteurs de l activateur du plasminogène Analogues de la lysine R Acide tranexamique, EXACYL, 5 à 10 mg / kg, T/2: 6 8h
INSUFFISANCE HEPATIQUE ET COAGULATION INTRAVASCULAIRE (CIV) Insuffisance hépatocellulaire CIV Synthèse Consommation, dégradation Anomalies de l hémostase similaires Plaquettes TCA TQ F. coagulation Fibrinogène AT, PC, PS
NORMALES Hépatite B Cholestase Kc T Pancréas Cirrhose OH Hépatite B Fulminante HFulminante Phalloidienne Plaquettes (10 9 /L) 150-400 120 230 100 250 250 Ratio TCA < 1.20 1.25 1.38 1.53 2.5 1.94 TQ (%) 70-120 42 30 40 <10 36 FII (%) 70-120 47 23 40 <10 50 FVII (%) 70-120 30 14 32 <10 41 FV (%) 70-120 50 120 48 25 18 Fibrinogène g/l 2-4 2.50 5.20 2.10 2.5 1.5 TLEuglobulines > 3 h > 3H > 3H 1H30 >3H >3H C Solubles N Détectables ND ND ND ND ND
NORMALES Stéatose gravidique aigue Budd-Chiari aigu Syndrome de Reye (Stéatose microvésiculaire) Plaquettes (10 9 /L) 150-400 60 75 89 Ratio TCA < 1.20 1.70 2.75 2.5 TQ (%) 70-120 30 22 10 FII (%) 70-120 40 16 34 FVII (%) 70-120 30 16 10 FV (%) 70-120 15 19 <10 Fibrinogène g/l 2-4 1.10 0.90 0.40 TLEuglobulines > 3 h > 3H > 3H 2H C Solubles N Détectables ++ (1/4) + (1/2) +++ (1/8)
Hémostase et foie Certaines manifestations thrombotiques peuvent être responsables d insuffisance hépatique: Thrombose veine porte (TP) veines hépatiques (TVH, Budd-Chiari)
survenue TP TVH non idiopathique recherche facteurs de risque thrombotiques constitutionnels et acquis +++ F. V Leiden survenue TVH si autre facteur de risque facteur de risque majeur TVH / grossesse. bénéfice du traitement anticoagulant évalué et démontré dans le contexte des TP et TVH
Anomalies prothrombotiques % TVP SBC Syndrome myéloprolifératif 23 49 mutation gène Facteur II 15 3 Syndrome des antiphospholipides 10 25 Déficit en protéine S 7 4 Mutation du Facteur V Leiden 4 12 Déficit en antithrombine 2 3 Déficit en Protéine C 1 3 Hémoglobinurie paroxystique nocturne Association 1 19 20 à 30%
SOLIDE FRAGILE Ton Lisman and al modified from Warnar, Rebalanced hemostasis in liver disease Blood 2010, vol 116, number 6
A TRIPODI and al, An Imbalance of Pro-vs Anti-Coagulation Factors in Plasma From Patients With Cirrhosis Gastrenterology 2009, vol 137 N 6
Attention le TGT/ETP loin du in vivo: Pas de plaquettes, pas de paroi vasculaire. Activation par ajout de FT à des concentrations variables. Ajout de TM totalement arbitraire, pas reflet de la physiologie explore uniquement le système de la PC, c est le reflet du rapport FVIII/PC. Vue étroite! QUESTIONS : La cirrhose : Etat procoagulant = facteur de risque de thrombose? Place du TRT préventif anticoagulant? Le traitement anticoagulant pourrait il ralentir l evolution de la cirrhose? E VILLA Gastroenteolgy REPONSES : Facteurs de risques prothrombotiques constitutionnelles/acquis Autres causes : non explorés par les tests d hémostase de routine ou TGT: Stase, inflammation, atteintes vasculaires, endothéliales etc
MALADIE HEPATIQUE et TRAITEMENT ANTICOAGULANT Choix du traitement HBPM, Fondaparinux, Danaparoïde Relais AVK rapide si possible (Risque de thrombopénie à l héparine) Dès que TQ > 40 % et F. VII > 30 % Faible posologie INR non utilisable si FV < 50 % Surveillance F. II, VII, V Interférences : Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban
Normales AVK AVK+ TPorte AVK+ TPorte AVK+ Budd- Chiari AVK+ Budd- Chiari TQ % 30 35 20 22 20 70-120 FII % 30 40 28 30 70 70-120 FVII % 15 28 15 11 45 70-120 FV % 98 40 40 42 10 70-120 INR 2.7 [2.5] [4.3!] [4.2!] [4.5] 2-3 Anticoagul OUI NON OUI OUI NON Efficace INR Faux INR Faux (CIVD)
Antithrombine (AT) déficits acquis consommation : CIVD synthèse (résistance à l héparine) synthèse + consommation: insuffisance hépatique + thrombose (thromboses portes syndrome de Budd-Chiari) Contre indication aux anticoagulants
Mode d action des anticoagulants ORAL DIRECT FT-VIIa PARENTERAL INDIRECT VKAntagonists X IX II, VII, IX, X VIIIa IXa Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Xa Va AT Fondaparinux II AT LMWH Dabigatran (Pradaxa) IIa AT UHF Fibrinogen Fibrin Adapted from : Weitz et al, 2005 ; 2008. Ansell et al 2008
Interférences des NACO/AOD sur l Hémostase de routine? DABIGATRAN (Pradaxa ) RIVAROXABAN (Xarelto ) APIXABAN (Eliquis ) Temps de Quick % INR Temps de Céphaline activateur TCA Temps de Thrombine TT Normal Normal Fibrinogène Fg Normal ou Normal Normal F II, V, VII, X F VIII, IX, XI, XII
Références : Dossier scientifique Exploration de l hémostase dans les maladies du foie Dr Marie-Hélène DENNINGER Revue Francophone des Laboratoires N 387, 2006
Merci de votre Attention