Les dernières acquisitions sont-elles des certitudes?

7ème Rencontres Chalonnaises sur la Thrombose 29 novembre 2012 Les dernières acquisitions sont-elles des certitudes? Patrick Mismetti Université Jean Monnet et CHU de Saint-Etienne : EA3065 CIE3 Déclaration Publique d Intérêt : Bayer HealthCare, BMS, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Pfizer, Portola

Les dernières acquisitions sont-elles des certitudes? La hantise du risque hémorragique et pourtant

FA : Nouveaux Anticoagulants versus AVK 3 études, n = 50 578 Stroke / SE 0.86 [ 0.77 ; 0.95 ] p = 0.003 Major bleed. 0.83 [ 0. 76 ; 0.90 ] p < 0.001 ICH 0.47 [ 0. 38 ; 0.57 ] p < 0.001 Death 0.89 [ 0. 82 ; 0.96 ] p = 0.003 0.25 0.5 0.75 1.0 2.0 NAC better HR Lip et al. J Am Coll Cardiol 2012;60:738-46.

EINSTEIN PE : Rivaroxaban et EP Récidives thrombo-emboliques Hémorragies majeures 3.0 % Enoxaparine / AVK Rivaroxaban 2.1% 2.2 % 2.0 1.0 1.8 % 1.1 % HR = 1.12 [0.75 1.68] HR = 0.49 [0.31 0.79] 0 p=0.003 non inf 0 180 360 j p=0.03 sup 0 180 360 j EISNTEIN PE. Büller et al. N Engl J Med 2012;366:1287-97.

Recommandations et FA : ESC guidelines 2012 CHADS2-VACS = 0 (ou 1 si femme) pas de traitement I B CHADS2-VACS = 1 anticoagulation* IIa A CHADS2-VACS 2 anticoagulation* I A antiplaquettaire (aspirine ± clopi) : risque Hgique idem AVK IIa B antiplaquettaire si refus anticoagulation par les pts IIa B NAC recommandés si INR instables sous AVK I B NAC à envisager plutôt que AVK pour la plupart des pts IIa A * anticoagualtion : AVK INR 2-3 ou NAC AF ESC guidelines. Eur Heart J 2012; online

NAC : traitements efficaces surs et simples Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Prophylaxie MTEV 1-150 mg x 1 / j - 220 mg x 1 / j 10 mg x 1 / j 2,5 mg x 2 / j Thérapeutique MTEV 1 Héparines 5 j puis 150 mg x 2 / J 15 mg x 2 / j pdt 21 j puis - 20 mg x 1 / j 10 mg x 2 / j pdt 7 j puis - 5 mg x 2 / j - 15 mg x 1 / j si ClCr < 50 ml/mn - 2,5 mg x 1 / j si 2FDR (< 50 ml/mn, < 60kg > 80 ans) Thérapeutique FA 2-150 mg x 2 / j - 20 mg x 1 / j - 5 mg x 2 / j - 110 mg x 2 / j si 80 ans si Vérapamil - 15 mg x 1 / j si ClCr < 50 ml/mn HAS-BLED 3-2,5 mg x 2 / j si 2FDR (< 50 ml/mn, < 60kg > 80 ans) 1 Maladie Thrombo-Embolique Veineuse 2 Fibrillation Atriale AMM en cours d évaluation

NAC : traitements efficaces surs et simples Des contre-indications : Ritonavir, itraconazole, tacrolimus, dronedarone Pas de monitoring mais des tests d hémostase modifiés et utilisés Pas d antidote spécifique mais des stratégies / réversion et gestes invasifs CCP 25 à 50 U/kg? FEIBA 30 à 80 U/kg? Novoseven 30 à 120 μg/kg? En cas de chirurgie urgente, retarder la chirurgie!!!

Les dernières acquisitions sont-elles des certitudes? La hantise du risque hémorragique et pourtant Une certitude : Principal FDR hémorragique = mésusage!!! Une autre certitude certitude : - beaucoup de suggestions - très peu de recommandations - de la prudence ( peur)

NAC : anticoagulants oraux directs spécifiques ACTION DIRECTE Facteur tissulaire Facteur VIIa ACTION INDIRECTE Xabans : Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (Lyxiana ) Atrans : Ximelagatran (Exanta ) Dabigatran (Pradaxa ) Facteur Xa Facteur IIa a n t h r o m b i n e H E P A R I N E S F O N D A P A R I N U X TQ INR anti xa CA TQ TT dilué (Hemoclot ) Fibrine AVK : synthèse hépatique II, VII, IX, X

Un peu de pharmacologie Dabigat ran - etexylate Xabans F < 10 % P-gp P-gp F 50 % Tmax 2 h CES 1 Tmax 2 h Dabigat ran Xabans Rein : 80 % T1/2 12 h P-gp CYP3A4 P-gp Rein 25-50 % T1/2 12 h Dabigat ran MétabolitesXabans * CES 1 : carboxylesterase 1 P-gp = P glycoprotéine CYP = cytochrome P450

Avantages et limites AVK et NAC ntagonistes de la vitamine K = complexité Action complexe et prolongée (onset / offset) Variabilité intra / inter-individuelle +++ Index thérapeutique étroit Monitoring ouveaux anticoagulants = simplicité? Action directe et courte (onset / offset ) Variabilité intra / inter-individuelle +++ Index thérapeutique large Pas de monitoring

NAC : variabilité et conséquences Variabilité < index thérapeutique : posologie fixe sans suivi biologique pour la plupart des patients Dabigatran 150 mg x 2 / j Rivaroxaban 20 mg x 1 / j Apixaban 5 mg x 2 / j dans certaines circonstances, variabilité > index thérapeutique - soit par augmentation des concentrations - soit par augmentation du risque de lésions hgiques potentielles ajustement posologique fixe sans suivi biologique Dabigatran 110 mg x 2 / j Rivaroxaban 15 mg x 1 / j Apixaban 2.5 mg x 2 / j

NAC : Sources de variabilité 2/17 polymorphisme +++ : CES 1 (dabigatran) P-gp (tous?) physio-pathologie +++ : âge > 80 ans (dabigatran, apixaban) rein (Cockcroft < 50 ml/mn pour tous) interactions médteuses +++ : P-gp CYP 3A (tous) (xabans) CYP : cytochrome, CES 1 : carboxylesterase 1, P-gp : P-glycoprotéine

NAC et sources de variabilité : physio-pathologie Rivaroxaban : posologie / population à risque insuf rénale 450 µg/l PK avec 15 mg od si CrCl < 50 ml/mn PK avec 20 mg od si CrCl = 35 ml/mn Rivaroxaban concentration ng/ml 300 150 PK avec 20 mg od si CrCl 50 ml/mn 0 0 4 8 12 16 20 24 h Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:675-86

NAC et sources de variabilité : physio-pathologie Cl.Cr. et NAC : Cockcroft et Gault = f ( âge, sexe, poids, créatinine) plus un FDR qu un estimateur de la fonction rénale 6% % Hémorragie 6.4 3% 1.5 2.5 3.2 1.8 3.2 0 >80 50-80 < 50 >80 50-80 < 50 ClCr ml/mn apixaban warfarine ARISTOTLE. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92 données disponibles avec Cockcroft et non MDRD

NAC et sources de variabilité : physio-pathologie FA et effet de l âge : Dabigatran vs Warfarine Hgie majeure RR Dabi 110 mg x 2 vs warfarine Dabi 150 mg x 2 vs warfarine < 65 ans 0.33 (0.19 0.59) 0.36 (0.21 0.62) 65-74 ans 75 ans 0.79 (0.56 0.89) 0.80 (0.64 1.00) 1.01 (0.83 1.23) 1.18 (0.98 1.43) 80 ans 1.12 (0.84 1.49) 1.35 (1.03 1.77) Résumé des Caractéristiques du produit

NAC et sources de variabilité : physio-pathologie Risque hémorragique si FA : score HAS-BLED Hypertension1 Abnormal renal and liver function2 (1pt each) Stroke Bleeding3 Labile INRs4 Elderly (e.g. > 65 yrs) Drug5 or alcohol (1pt each) 1 1 or 2 1 1 1 1 1 or 2 3 pts high risk max 9 pts ypertension > 160 mmhg 2 creatinine > 200 µmol/l, cirrhosis or Br > 2 ULN and ALAT > 3 ULN rior bleeding or bleeding diathesis or anemia 4 TTR INR < 60% 5 antiplatelet agents or NSAIDs

NAC et FA : posologies et variabilité (ESC 2012) Dabigatran : 150 mg x 2 / j pour la plupart des pts IIa B 110 mg x 2 / j si - âge 80 ans - si risque Hgique +++ (HAS-BLED 3) - si ClCr 30-49 ml/mn - interaction forte (e.g. vérapamil) Rivaroxaban : 20 mg x 1 / j pour la plupart des pts IIa C 15 mg x 1 / j si - risque Hgique +++ (HAS-BLED 3) - ClCr 30-49 ml/mn NAC non recommandés si ClCr < 30 ml/mn III A Suivi annuel ClCr et 2 à 3 / an si ClCr 30-49 ml IIa B AF ESC guidelines. Eur Heart J 2012; online

NAC et sources de variabilité : interactions médt système protecteur associant transporteurs et enzymes : 3A4 ; P-gp gènes codants proches chromosome 7q : 22 pour CYP3A4 36 pour P- gp absorption P-gp P-gp diffusion plasma CYP 3A4 P-gp élimination inhibiteurs : C inhibiteurs : C inducteurs : C inhibiteurs et inducteurs puissants communs pour CYP3A4 et P-gp

Inhibiteurs des CYP450 et P-gp

Inducteurs des CYP450 et P-gp

Interactions et conséquences cliniques : exemple du dabigatran Anti-arythmiques conséquences effet sur ASC* Dronedarone Contre-indication 100 % Verapamil Réduction posologique 75 % Amiodarone + 1FDR** Réduction posologique? Amiodarone Précaution d emploi 50% ß-bloquants / digoxine Sans effet - * Aire sous la courbe ** âge > 75 ans, Clairance créatinine < 50 ml/mn.

Interactions et conséquences cliniques : exemple du dabigatran Autres inhibiteurs conséquences effet sur ASC* Anti-protéases Azolés Tacrolimus Ciclosporine Contre-indication 100 % inducteurs conséquences Rifampicine précautions 50 % * Aire sous la courbe

Interactions en pratique Attention au VIH Attention aux greffés (dabigatran ) tacrolimus Attention au champignons anti-protéases azolés ciclosporine Attention aux staphylocoques rifampicine Attention aux arythmies - cardiaques quinidine, verapamil - cérébrales carbamazépine Par précaution : «1 pour tous, tous pour 1»

NAC et du risque hémorragique Risque hémorragique : Gestion de gestes invasifs à risque hémorragique Gestion des accidents hémorragiques Situations très fréquentes car : ASA : non recommandé aujourd hui NAC moins Hgique que AVK prescrits dans les populations les plus à risque Situations préoccupantes car : Pas d antidote spécifique Pas de monitoring biologique étudié : valeur «seuil»?

Principes de Réversion non Spécifiques 250 nm 200 150 Time to peak Peak Temps de Génération de Thrombine Endogenous Thrombin Poduction (ASC) 100 50 0 0 10 20 30 40 mn Lag-time baseline

Principes de Réversion non Spécifiques 250 nm Temps de Génération de Thrombine 200 time to peak ETP 150 100 50 baseline sous nouveaux anticoagulants à concentrations élevées 0 0 10 20 30 40 mn lag- time Pas d antidote spécifique : en phase 1 2015

NAC : stratégies possibles de réversion Réversion non spécifique effet anticoagulant : Facteurs de la coagulation inactifs - Concentré Complexe Prothrombinique (CCP ou PPSB) : Kanokad facteur II V VII X inactifs 25-50 U / kg (1-2 ml/kg) Facteurs de la coagulation actifs - Factor Eight Inhibitor Bypassing Activator : FEIBA facteurs II V X inactifs + facteur VII activé 30-50 U / Kg - recombinant VIIa ou Novosen facteur VII activé recombinant 90-120 µg / kg Hémodialyse si dabigatran

NAC : stratégies possibles de réversion 250 nm Effet FEIBA 200 Thrombine 150 100 effet CPP 50 0 baseline Sous NAC / fortes concentrations 0 10 20 30 40 mn effet rviia

Stratégies suggérées 1. Pronostic vital immédiatement engagé Hgie intra-cranienne compliquée Hgie avec instabilité hémodynamique et geste d hémostase imposssible ou différé FEIBA 1. Pronostic vital engagé à moyen terme Hgie intra-cranienne non compliquée Hgie avec instabilité hémodynamique et geste d hémostase rapidement réalisable CCP Hgie sans instabilité hémodynamique Posologies ajustées aux concentrations et risque thrombotique?

Gestes invasifs programmés à risque hémorragique élevé Arrêt de l AVK avec dernière prise à J-5 Pour faire simple et en l absence de données : idem avec NAC GIHP HAS : Sie et al Ann Fr Anesth Réanim 2011;30:645-50 Rélais en fonction de l estimation du risque thrombotique : HAS 2008 - Risque Fort - Risque Faible MTEV < 3 mois MTEV 3 mois atcd AVC/embol Pas d AVC/embol - Risque Fort relais par ttt parentéral pré-geste - Risque Faible pas de relais pré-geste

FA, FDR thrombo-emboliques et gestes invasifs FDR thrombotique si FA âge : 75 ans HR (multivarié) CHA2DS2-VASC < 65 ans 1.0 [ réf. ] 65-74 ans 2.97 [ 1.5 ; 3.5 ] 5.28[ 4.6 ; 6.1 ] - 1 2 atcd d AVC : Hgie intra-cranienne HTA, DS, IC, Vasc, sexe F 2.81 [ 2.7 ; 3.0 ] 1.49 [ 1.3 ; 1.7 ] < 1.2 2-1 Friberg et al. Eur Heart J 2012;33:1500-10.

Gestes invasifs programmés à risque hgique élevé Proposition de gestion pré-opératoire CHA2DS2-VASC et chirurgie à risque hgique avec arrêt des NAC à J-5 Si âge 75 ans ou atcd d AVC : relais HBPM (bid) mais si Cl.Cr. < 50 ml/mn pas de relais Si âge < 75 ans et sans atcd d AVC : pas de relais

Risque hgique faible Risque hémorragique élevé Risque thrombotique élevé Risque thrombotique faible -5 Dernière prise NAC -4-3 HBPM (ou HNF) curative x 2 / j début 24 h après dernière prise (48 h si Cl Cr < 50 ml/mn) Pas de substitution Dernière prise NAC -2-1 Stop HBPM le matin Stop HNF le soir Intervention 0 Intervention Reprise NAC +1 Prévention MTEV si indiquée +2 + 3 Reprise AOD ou HBPM (ou HNF) à dose «curative» début en fonction du risque hémorragique

Gestes invasifs urgents sous NAC intérêt de la biologie : Tests spécifiques : Hemoclot / dabigatran anti-xa / rivaroxaban < 30 ng/ml opérer Tests non spécifiques TCA < 1.2 - TP > 75 % < 200 ng/ml < 400 ng/ml attendre 12 h attendre 24 h nouveau dosage et/ou chir et réversion si Hgie TCA < 1.5 TP < 75 % > 400 ng/ml- Avoir CCP, FEIBA et<:ou Novoseven dans la salle - discuter dialyse TCA > 1.5< Site GIHP : eurekapro.fr

Les nouveaux anticoagulants : une vraie révolution Des propriétés pharmacologiques intéressantes : per os, sans monitoring Un programme de développement avec prise en compte de la variabilité Posologie ajustée / caractéristiques cliniques et co-prescriptions Individualisation «simple» : Dabigatran 150 ou 110 mg x 2 / j Rivaroxaban 20 ou 15 mg x 1 / j Apixaban 5 ou 2,5 mg x 2 / j Une stratégie prudente de gestion des gestes invasifs Une stratégie raisonnée de réversion en attendant antidotes spécifiques à nous d en faire une révolution non sanglante

Hémorragie grave (HAS 2008) Hgie extériorisée non contrôlable par moyens usuels Hgie avec instabilité hémodynamique (PAS < 90 ou PAM < 65 ou 40 mm Hg) Hgie nécessitant geste d hémostase Hgie nécessitant transfusion CG Hgie ménaçant pc vital ou fonctionnel : Intracranienne ou intraspinale Intraoculaire ou rétro-orbitaire Hémothorax ou hémopéritoine ou hémopéricarde Hématome musculaire profond et/ou sd de loge Hémorragie digestive aiguë hémarthrose