Nouveaux anti thrombotiques Dr. Isabelle GOUIN-THIBAULT Hématologie biologique Groupe Hospitalier Hôtel Dieu Cochin Faculté de Médecine Paris Descartes
Nouveaux anticoagulants Faut-il une surveillance biologique? Isabelle Gouin-Thibault Service d Hématologie Biologique - Groupe Hospitalier Cochin/Hôtel Dieu INSERM U.765, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Université Paris Descartes 16 Janvier 2012
Principaux nouveaux anticoagulants Initiation i i FVII TF/FVIIa AVK Amplification FII FX FIX FVIIIa FIXa Anti-Xa indirects : -HBPM -fondaparinux (Arixtra)(GSK) FXa FVa Anti-Xa directs : - rivaroxaban (Bayer) - apixaban (BMS) - edoxaban (Daïchi) Fibrinoformationi Anti-IIa indirects : HNF (HBPM) FIIa = thrombine Anti-IIa directs : - dabigatran (Boehringer) Fibrinogène Fibrine
Actif par voie orale L antithrombotique «idéal» Efficacité cité au moins équivalente aux ttt de référence Meilleure tolérance : Marge thérapeutique large Absence d interactions avec les protéines plasmatiques, médicaments associés, l alimentation Absence d influence de facteurs génétiques Élimination rénale non exclusive Délai d action rapide et réversible Surveillance réduite Coût acceptable
PHARMACO-ÉPIDÉMIOLOGIE CHIFFRES CLÉS CONCERNANT NT LES AVK 930 000 patients traités par AVK soit 1,5% de la population française 65-70% traités pour cardiopathies emboligènes (FA) 25% traités pour maladie thrombo-embolique veineuse 60% de la population traitée par AVK > 70 ans 1 ère cause de iatrogénie i en France 17 000 hospitalisations 4 800 décès
Etexilate de dabigatran Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Pradaxa Prodrogue Oui Non Non Cible Thrombine Facteur Xa Facteur Xa Biodisponibilité (%) 7 90 66 Fixation prot. pl.(%) 35 95 85 Tmax (h) 1,25-1,5 5 2-4 0,5-2 T½(h) 7-17 7-11 8-15 Métabolisme UGT CYP3A4, CYP3A5 CYP3A4 Principales enzymes CYP2C8, CYP2J2 Transport P-gp P-gp P-gp Voie élimination ~ 80% rénale ~ 66% rénale ~ 30% rénale AMM ~ 20% biliaire 100% métabolites actifs* Chir Ortho-2008 ACFA-2011 ~ 33% biliaire 50% métabolites actifs Chir Ortho-2008 ~ 70% selles 70% métabolites actifs Chir Ortho-2011 * dont métabolites actifs acylglucuronide de dabigatran représentant 15 à 25% du dabigatran plasmatique total
Nouveaux anticoagulants : phases de développement Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dose Dose Dose Chir. Ortho AMM 110 or 75 mg x 2 AMM 10 mg AMM 2011 2.5 mgx2 Fibrillation auriculaire AMM 2011 150 mg x 2 110 mg x 2 NEJM 2011 20 mg ou 15 mg NEJM 2011 5 mgx2 TVP/EP NEJM 150 mg x2 NEJM 15 mgx2 2010 2010 puis 20 mg Phase III en cours 10 mgx2 puis 5 mgx2 Patients Phase III 10 mg NEJM 2.5 mgx2 médicaux en cours 2011 Syndrome NEJM 2.5mgx2 NEJM 5 mg x2 Coronaire 2012 ou 2011 5mgx2 Aigu
Nouveaux anticoagulants par voie orale "Banalisation" du traitement Mésusage Accidents iatrogènes Facilité d utilisation Absence de surveillance biologique Bénéfice / risque établi pour les patients des essais Résultats des essais cliniques transposables aux populations de la «vraie vie»??? (sujets âgés, IR, polymédiqués) Variabilité inter-individuelle Interférences médicamenteuses
Nouveaux anticoagulants par voie orale et «biologie» Interférences avec les tests de coagulation Bilans d hémostase de routine (pré-, post-chirurgie ), bilans de thrombose - Part de l effet du médicament / éventuelle coagulopathie?? Y il i é ê à l i i é i l h l Y-a-t-il un intérêt à mesurer l activité anticoagulante chez les patients traités par les nouveaux anticoagulants?
Rivaroxaban : effet in vitro sur le TQ (exprimé en ratio) Cmin (20 mg) Cmax (20 mg) Samama MM Thromb Haemost 2010
Rivaroxaban : effet in vitro sur le TQ (exprimé en INR) CT 2 : concentration de rivaroxaban permettant de doubler le TQ Hillarp A, JTH 2010
Rivaroxaban : effet in vitro sur le TCA Cmin (20 mg) Cmax (20 mg) aptt HS ( ), Actin FSL( ), PTT-Automate ( ), APTT-SP ( ), DG-APTT ( ). Hillarp A, JTH 2010
Rivaroxaban : effet in vitro sur le TCA CT 2 : concentration ti de rivaroxaban permettant t de doubler le TCA Hillarp A, JTH 2010
Dabigatran : volontaires sains effet sur le TQ (exprimé en INR) Cmin (220mg od) Cmax (220mg od 150mg bid) Van Ryn J, Thromb Haemost 2010
Dabigatran : volontaires sains effet sur le TCA Cmin (220mg od) Cmax (220mg od 150mg bid) Van Ryn J, Thromb Haemost 2010
Dabigatran: Effet in vitro sur le dosage du fibrinogène Dade Thrombin Fibriprest C Multifibren U Fibrinogen C Lindhal T, Thromb Haemost2011
Apixaban : effet in vitro sur le TQ (exprimé en INR) Barett YC, 2010
Rivaroxaban : Effet in vitro sur la mesure de l antithrombine Coamatic LR (anti-xa) Berichrom ATIII Stachrom ATIII (anti-iia) Hillarp A, JTH 2010
Dabigatran: Effet in vitro sur la mesure de l antithrombine Berichrom ATIII (anti-iia) Stachrom ATIII (anti-iia) Coamatic LR (anti-xa) Lindhal T, Thromb Haemost 2011
Rivaroxaban : Effet in vitro sur le test de Résistance à la PCa Coatest APCRV Absence de RPCA RPCA Hillarp A, JTH 2010
Dabigatran: Effet in vitro sur le test de Résistance à la PCa Coatest APCRV Absence de RPCA RPCA Lindhal T, Thromb Haemost 2011
Variabilité inter-individuelle Dabigatran : patients post-chirurgie orthopédique 110 mg x2 (n=30) ou 75 mg x2 (n=10) Prélèvements au Cmax (2h00 après administration) Avant (T0), le jour (T1) de la chirurgie puis 2 fois/sem (T2 ) TCa ratio TP ratio 1.08±0.13 0.99±0.08 T1 1.53±0.53 1.21±0.16 T2 1.66±0.67 1.18±0.15 T3 1.88±0.58 1.23±0.14 T4 2.44±1.42 1.23±0.15 Freyburger G,Thromb Res 2011
Variabilité inter-individuelle Rivaroxaban : patients post-chirurgie orthopédique 10 mg (n=40) Prélèvements au Cmax (2h00 après administration) Avant (T0), le jour (T1) de la chirurgie puis 2 fois/sem (T2 ) TP ratio TCa ratio T0 0.93±0.11 1.03±0.14 T1 1.32±0.29 1.26±0.24 T2 1.37±0.33 1.46±0.30 T3 1.43±0.31 1.49±0.32 T4 1.46±0.36 1.47±0.33 Freyburger G,Thromb Res 2011
Variabilité inter-individuelle Facteurs influençant la réponse PK/PD Rivaroxaban Insuffisance hépatique AUC X 2,3,, IH modérée Insuffisance rénale AUC X 1,4 (IR légère) ; 1,5 (IR modérée) et 1,6 (IR sévère) Age AUC 40% à 50%, 60-76 ans Interactions médicamenteuses Inducteurs/inhibiteurs P-gp et/ou CYP3A4 : kétoconazole, ritonavir, érythromycine, clarithromycine Dabigatran Insuffisance rénale AUC X 1,5 (IR légère) ; 3 (IR modérée) et 6 (IR sévère) Sexe AUC 40 à 50%, femme Age AUC 40 à 60%, > 65 ans Interactions médicamenteuses Absorption (IPP) Inducteurs/inhibiteurs P-gp : amiodarone, vérapamil, quinidine, clarithromicine rifampicine, millepertuis
P-gp: Interactions médicamenteuses Rôle de la P-glyprotein (P-gp) et du cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) -Pompe d efflux / protection vis-à-vis des toxiques Absorption intestinale CYP 3A4 : métabolisme rivaroxaban apixaban Elimination
Femme de 66 ans, traitée par Previscan bilan pré-opératoire INR = 3,3 (TP = 25%) Fibrinogène = 2,9 g/l TCA =109 sec/35 sec TCA ratio = 3,10 Rosner Index = 37 Héparine? Anticoagulant lupique? Temps de Thrombine = > 60 sec / 17 sec Activité anti-xa = < 0,1 IU/ml pas d héparine, activité anti-thrombine Préviscan remplacé par du Pradaxa 110 mgx2/j, 1 mois avant MH. Horellou, C. Flaujac
Femme de 70 ans, Xarelto bilan post-chirurgie i orthopédique TP = 43 % TCA = 49 sec/35 sec TCA ratio = 1,4 Fibrinogène i = 35 3,5 g/l FII = 96% F V = 70 %
Faut-il envisager une surveillance biologique lors de l utilisation des nouveaux anticoagulants? Non Pas de «monitoring i» pendant les phases 3 de développement Fenêtre thérapeutique plus large qu avec les anticoagulants «classiques» La surveillance biologique non nécessaire mais la mesure de l activité anticoagulante nte peut-être utile chez certains patients/dans certaines conditions. EMA : nécessité de disposer de tests permettant la mesure de l activité anticoagulante Bounameaux H, JTH 2010 Mismetti P, JTH 2011
Chirurgie urgente Mesure de l activité anticoagulante Quels patients/quelles t conditions? Chirurgie programmée (Sié et al, Ann Franc Anest Réa 2011) Saignement Absence d antidote (dialyse pour dabigatran) Evénement thrombotique Patients à risque d accumulation : Patients âgés, polymédiqués Insuffisants rénaux Poids extrêmes Enfants
Mesure de l activité anticoagulante Quels tests? Tests globaux : TCa, TP, Temps de thrombine Disponibles dans tous les laboratoires, réalisation facile, peu couteux Peu spécifiques, pas toujours corrélés avec les concentrations plasmatiques (concentrations élevées) Tests ciblés : anti-xa, anti-iia Spécifiques, moins de variabilité/tests globaux Bonne corrélation avec concentrations plasmatiques Kits et plasmas calibrés commercialisés pour rivaroxaban et dabigatran Disponibilités dans les laboratoires?? Gouin-Thibault I, STV 2011
Dabigatran : tests globaux Stangier J, Clin Pharmacokinet, 2008
Dabigatran : tests spécifiques-activité anti-iia Test à l écarine Test de trombine dilué Stangier, Clin Pharmacokinet, 2008 Van Ryn J, Throm Haemost2010
Rivaroxaban, apixaban : tests globaux Rivaroxaban Apixaban Kubitza D, Eur J Clin Pharmacol, 2005 Barett YC, Thromb Haemost 2010
Rivaroxaban, apixaban : tests spécifiques-activité anti-xa Rivaroxaban Apixaban Kubitza D, Eur J Clin Pharmacol, 2005 YC Barett, Thromb Haemost 2010
Mesure de l activité anticoagulante : heure du prélèvement Stangier J, Br J Clin Pharmacol 2007
Mesure de l activité anticoagulante : Interprétation «Index thérapeutique optimal» à déterminer pour chaque médicament, pour chaque molécule, chaque indication. Dabigatran (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Dose de 220 mg en une fois prophylaxie de la MTVE moyenne (25 ème 75 ème percentiles) Dose de 10 mg en une fois prophylaxie de la MTVE moyenne (5 ème 95 ème percentiles) Cmax (2h) Cmin (24h après prise) Cmax (2h) Cmin (24h après prise) 70,8 (35-162) 22 (13-36) 125 (91-195) 9 (1-138) Dose de 150 mg en deux fois FA moyenne (25 ème 75 ème percentiles) Dose de 20 mg en une fois FA moyenne (5 ème 95 ème percentiles) Cmax (2h) Cmin (12h après prise) Cmax (2h) Cmin (12h après prise) 175 (117-275) 91 (61-143) 240 (160-400) 20 (4-200) Gaussem P et Siguret V, Cardinale, 2012
Femme 84 ans - ACFA Femme 89 ans ACFA 75 mgx2 depuis 4 mois 110 mgx2 depuis 5 mois ClCr = 32 ml/min CrCl = 29 ml/min Hémorragie fatale Epistaxis à répétition é (fécalome) Bilan pre-op TCa ratio : 6,5 TCa = 2,7 TP incoagulable TP ratio = 2,4 Dabigatran = 5600 ng/ml Dabigatran = 2670 ng/ml
Nouveaux anticoagulants et tests de coagulation Conclusion Avancée thérapeutique Interférences avec tests de coagulation Variable en fonction des molécules Dépend des réactifs, de l heure de prélèvement Variabilité inter-individuelle Tests ciblés pour mesurer l activité anticoagulante Intérêt pour certains patients/certaines situations Tests et calibrants disponibles Modalités d utilisation à préciser (heure de prélèvement, valeurs attendues) Amélioration de la prise en charge des patients?