Hépatites aigues - Hépatites rares ou sévères Introduction et démarche diagnostique Diagnostic positif d'une hépatite auto-immune Diagnostic d'une maladie de Wilson Maladies vasculaires du foie CAT devant une thrombose aiguë de la veine porte Hépatites fuminantes, transplantation et supports CAT devant une intoxication aiguë au paracétamol Pr Philippe Sogni Marie Lequoy Sandrine Barge Dr Aurélie Plessier Julie Barbieri Dr Philippe Ichai Armelle Chauvin Service d'hépatologie Hôpital Cochin DES DES Service d'hépatologie Hôpital Beaujon DES Centre Hépato-biliaire Hôpital Paul Brousse DES
Démarche diagnostique Philippe Sogni DES 11-Dec-2009 2
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Foie de choc Foie septique Migration lithiasique Budd-Chiari Autres vasculopathies Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Echo-Doppler foie (voies biliaires, perméabilité vasculaires) Apprécier la sévérité clinico-bilogique Dr Philippe Ichai DES 11-Dec-2009 3
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Foie de choc Foie septique Migration lithiasique Budd-Chiari Autres vasculopathies Dr Aurélie Plessier Julie Barbieri Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Echo-Doppler foie (voies biliaires, perméabilité vasculaires) Apprécier la sévérité clinico-bilogique Prise médicamenteuse Exposition à des toxiques DES 11-Dec-2009 Dr Philippe Ichai Armelle Chauvin Hépatite médicamenteuse 4
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Foie de choc Foie septique Migration lithiasique Budd-Chiari Autres vasculopathies Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Echo-Doppler foie (voies biliaires, perméabilité vasculaires) Apprécier la sévérité clinico-bilogique Hépatite alcoolique aiguë Foie tumoral DES 11-Dec-2009 5
Hépatopathies alcooliques et tumorales Hépatite alcoolique aiguë Contexte Suspicion clinico-biologique Gravité (TP, bilirubine, encéphalopathie) Confirmation histologique si grave (PBH-TJ) Corticothérapie dans les formes graves Hépatopathie tumorale Gros foie douloureux Hémopathies, petites cellules, sein Infiltration diffuse du foie DES 11-Dec-2009 6
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Facteur de risque viral : Comportemental Géographique Professionnel Syndrome pré-ictérique Apprécier la sévérité clinico-bilogique Diagnostic d hépatite aigüe présumée de cause virale DES 11-Dec-2009 1 AgHBs, IgM antihbc IgM antivha PCR-VHC 7
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Facteur de risque viral : Comportemental Géographique Professionnel Syndrome pré-ictérique Apprécier la sévérité clinico-bilogique Diagnostic d hépatite aigüe présumée de cause virale Ac antivhe (PCR-VHE) PCR CMV, EBV, HSV Ac antivhd si AgHBs+ 2 1 AgHBs, IgM antihbc IgM antivha PCR-VHC 8
Hépatites virales aiguës (3) Autres virus Rougeole Rubéole Virus ECHO Virus Coxsackie Paramyxovirus Infections virales tropicales Dengue Fièvre jaune Fièvres hémorragiques (Lhasse, Marburg, Ebola) Hantavirus DES 11-Dec-2009 9
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Pas d anamnèse évidente Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Facteur de risque viral : Comportemental Géographique Professionnel Syndrome pré-ictérique Apprécier la sévérité clinico-bilogique Diagnostic d hépatite aigüe présumée de cause virale Ac antivhe (PCR-VHE) IgM anticmv, Ag CMV IgM VCA IgM HSV Ac antivhd si AgHBs+ 2 1 AgHBs, IgM antihbc IgM antivha PCR-VHC 10
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Pas d anamnèse évidente Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Apprécier la sévérité clinico-bilogique Hépatopathie auto-immune (Surcharge en fer) Surcharge en cuivre Déficit en alpha-1-antitrypsine Dr Aurélie Plessier Julie Barbieri DES 11-Dec-2009 11
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Pas d anamnèse évidente Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Apprécier la sévérité clinico-bilogique Hépatopathies auto-immunes (Surcharge en fer) Surcharge en cuivre Déficit en alpha-1-antitrypsine Marie Lequoy Sandrine Barge DES 11-Dec-2009 12
Démarche diagnostique «Hépatite aigüe» (ALAT > 5 N) Interrogatoire ALAT, ASAT, ggt, PA., Bili. tot. et conj., TP Apprécier la sévérité clinico-bilogique Pas d anamnèse évidente Hépatopathies auto-immunes Prédominance de l atteinte hépatique Hépatocytaire Mixte Biliaire Hépatite autoimmune Overlap syndrome DES 11-Dec-2009 Autres : hépatite granulomateuse, cholangite auto-immune Cirrhose biliaire primitive Cholangite sclérosante 13
Hépatites médicamenteuses Philippe Sogni DES 11-Dec-2009 14
Hépatites médicamenteuses Hépatite médicamenteuse Inflammation du foie liée à la prise d un médicament M Enzyme (Cytochrome p 450) Enzyme (Cytochrome p 450) M M 1 M X Toxicité directe Hépatocyte haptène CD8+ DES 11-Dec-2009 Hépatite immuno-allergique 15
Hépatites médicamenteuses Classification biochimique Cytolytique Cholestatique Mixte fréquente rare fréquente ALAT > 2 N ou ALAT / PA > 5 PA > 2 N ou ALAT / PA < 2 2 < ALAT / PA < 5 N = limite supérieure de la normale DES 11-Dec-2009 16
Hépatites cytolytiques (exemples) F : formes fulminantes décrites DES 11-Dec-2009 17
Hépatites cholestatiques ou mixtes (exemples) DES 11-Dec-2009 18
Hépatites médicamenteuse Incidence Habituellement pour les médicaments ayant l AMM, incidence rapportée entre 1/10.000 et 1/100.000 Enquête systématique d hépatites symptomatiques probablement médicamenteuses dans la population générale par des médecins formés (France : 1997 2000) 8 / 100.000 habitants / an x 16 fréquence rapportée centres de pharmacovigilance 8/10 patients vus en consultations ½ médecins généralistes Médicaments : anti-infectieux, psychotropes, hypo-lipémiant, AINS Larrey D. Sem Liv Dis 2002 DES 11-Dec-2009 Sgro et al. Hepatology 2002 19
Etapes du diagnostic 1 2 3 Enquête chronologique Enquête étiologique Investigations complémentaires 4 Evolution Interrogatoire répété Chronologie des traitements et délais de survenue Signes d hypersensibilité Antécédents d hépatite médicamenteuse avec même famille de médicaments Diagnostic différentiel clinique Arguments diagnostiques Eliminer les autres causes Amélioration rapide à l arrêt Sinon, remettre en cause le diagnostic et réaliser une PBH DES 11-Dec-2009 20
Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (1) Anamnèse systématique et répétée Chronologie et posologie des différentes prises Récupérer les ordonnances Contacter les médecins Automédication? Phytothérapie? Substances illicites (ectasy, cocaïne)? DES 11-Dec-2009 21
Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (2) Délai Suggestif Compatible Incompatible Depuis début de TTT 1 TTT 5 90 j Depuis début de TTT Depuis fin de TTT Atteinte cytolytique < 5 ou > 90 j < 15 j Depuis début de TTT TTT après début Depuis fin de TTT > 15 j TTT suivants 1 15 j > 15 j < 15 j - > 15 j 1 TTT 5 90 j Atteinte cholestatique < 5 ou > 90 j < 30 j TTT après début > 30 j TTT suivants 1 90 j > 90 j < 30 j - > 30 j DES 11-Dec-2009 22 Danan G. Gastroenterol Clin Biol 2003
Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (3) Quelques pièges de la chronologie : Délai de survenue retardé (> 3mois) possible avec certains médicaments (AINS, analogues nucléosidiques) Hépatite possible après l arrêt du médicament (amoxicilline acide clavulanique, ectazy, iproniazide) Hépatites retardées possibles avec les molécules à élimination lente (amiodarone) Analyse difficile en cas de prise multiple (fréquence, nouvelle molécule) DES 11-Dec-2009 23
Critères chronologiques (résumé) 1. Délai d'apparition de l'hépatite / début traitement : 5 jours - 3 mois 2. Régression de l'hépatite après arrêt du traitement 3. Récidive lors d'une réadministration involontaire DES 11-Dec-2009 24
Etapes diagnostiques 2-Arguments positifs (1) Age > 50 ans Forte consommation de médicaments Prise d'un médicament hépatotoxique (bases de données) Signes d'hypersensibilité Fièvre, éruption, arthralgies Pseudo-lymphomes Hyperéosinophilie Anémie hémolytique auto-immune Thrombopénie auto-immune DES 11-Dec-2009 Danan G. Gastroenterol Clin Biol 2003 25
Etapes du diagnostic 2-Arguments positifs (2) Certaines lésions histologiques stéatose microvésiculaire infiltrat éosinophile nécrose centrolobulaire Auto-anticorps Ac. anti-mitochondries de type 6 : iproniazide Ac. anti-microsomes de type LM : dihydralazine Ac. anti-disulfide isomérase : halothane Dosage médicamenteux Paracétamol Vitamine A DES 11-Dec-2009 26
Etapes diagnostiques 3-Eliminer une autre cause Absence d'alcoolisme Absence d'épidémiologie virale Absence d'hépatopathie antérieure Absence de cardiopathie, ECG Sérologies virales : VHA (IgM VHA), VHB (AgHBs, IgM antihbc), VHC (Ac antivhc +/- PCR-VHC), VHD (Ac antivhd si AgHBs + VHE (Ac antivhe), CMV (IgM anti-cmv ou AgCMV), EBV (anti-vca IgG et IgM), Herpès Echographie hépato-biliaire (pathologie tumorale, thrombose vasculaire, pathologie biliaire, hépatopathie chronique) 27
Etapes diagnostiques 4-Evaluer la gravité Signes de gravité : TP (facteur V); astérixis Terrain général (amaigrissement, intoxication alcoolique chronique, pathologie grave associée) Maladie hépatique sous-jacente Profil de l hépatite médicamenteuse Sexe féminin Âge Ictère Cytolytique Andrade et al. Gastroenterology 2005 DES 11-Dec-2009 Björnsson & Olsson Hepatology 2005 28
Hépatites médicamenteuses Aiguës (biochimique) Chroniques (histologique) Cytolytique Cholestatique Mixte Stéato-hépatite Stéatose micro-vésiculaire Hépatites granulomateuses Syndrome d Obstruction Sinusoïdale Fibrose hépatique Adénome Hépatite auto-immune DES 11-Dec-2009 29
Exemples (1) Stéato-hépatite Stéatose micro-vésiculaire Hépatites granulomateuses Syndrome d Obstruction Sinusoïdale Fibrose hépatique Adénome Hépatite auto-immune Amiodarone, tamoxifène NRTI, ac. valproïque, tétracycline Diltiazem, quinidine, sulfa Busulfan, cyclophosphamine, oxaliplatine Méthotrexate Oestro-progestatifs Nitrofurantoïne, minocycline DES 11-Dec-2009 30
Médicaments responsables d une atteinte biliaire (exemples) DES 11-Dec-2009 31
Conduite pratique HEPATOX (base de donnée accessible internet) Pharmaco-vigilance Bibliographie Navarro N Engl J Med 2006 Chang CY, Schiano DT. Aliment Pharmacol Ther 2007 Mallat A. Gastroenterol Clin Biol 2004 Danan G. Gastroenterol Clin Biol 1999 DES 11-Dec-2009 32
Exemples 1. Paracétamol 2. INH / Rifampycine 3. Statines DES 11-Dec-2009 33
Hépatotoxicité des antituberculeux (1) 1. Ethambutol : non 2. Rifabutine : non (sauf fortes doses) 3. Fluoroquinolones Réaction d hypersensibilité Rares : transaminases 0 à 3 % Levofloxacine : atteinte hépatique sévère < 1 / 1.000.000 Kahn JB. Chemotherapy 2001;47:32 37 Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006 DES 13-Oct-2007 34
Hépatotoxicité des antituberculeux (2) 4. Pyrazinamide : Toxicité avec Rifampycine, allopurinol Toxicité dose dépendante (fortes doses) Hépatite granulomateuse Hépatite cytolytique+++ Avec parfois manifestations immuno-allergiques Parfois grave (insuffisance hépato-cellulaire) Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006 DES 13-Oct-2007 35
Hépatotoxicité des antituberculeux (3) Toxicité hépatique de la pyrazinamide PRZ INH Cytolyse > 5 x N 2,6 % 0,01 % Hospitalisation en cas de cytolyse 0,3 % 0,02 % Décès en cas de cytolyse 0,09 % 0 0,03 % CDC survey; MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003;52:735 739 Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006 36
Hépatotoxicité des antituberculeux (4) 5. Rifampicine : Inducteur enzymatique ( ggt isolée) Toxicité rare bilirubine isolée (toxicité transporteurs) Hépatite cytolytique risque d hépatotoxicité en cas de multithérapie Adultes : 1,6 2,6 % Enfants : 1,0 6,9 % 37
Hépatotoxicité des antituberculeux (5) 6. Izoniazide : hépatite cytolytique < 3 mois : 60 % et < 6 mois : 80 % Toxicité âge et malnutrition risque : alcool, paracétamol, rifampycine, carbamazépine, methotrexate VIH, VHB : pas d risque (VHC?) 38
Hépatotoxicité des antituberculeux Association izoniazide / rifampicine Izoniazide : toxique Effet toxique d un métabolite réactif Rifampicine : Inducteur enzymatique Diminution du délai de survenue de l hépatite (2 semaines) Augmentation des formes symptomatiques Autres facteurs : Alcoolisme, âge élevé, grossesse DES 13-Oct-2007 39
Surveillance systématique au cours des traitements antituberculeux Dosage systématique des ALAT Avant traitement x 2 / semaine de S0 à S2 x 1 / semaine de S3 à S8 x 1 / mois de S8 jusqu à la fin du traitement Recommandations au patient Arrêt de l alcool Consultation rapide si asthénie, troubles digestifs ou ictère DES 13-Oct-2007 Durand et al. Gastroenterol Clin Biol 1998 40
Traitements antituberculeux Conduite à tenir en cas d de l ALAT Augmentation de l ALAT ALAT < 3 x N Poursuite du traitement Surveillance rapprochée ALAT > 3 x N Arrêt immédiat du traitement Pas d ictère TP normal Ictère ou TP ALAT normale Poursuite du traitement Surveillance rapprochée ALAT normale Hospitalisation en milieu spécialisé Réintroduction sous surveillance étroite Pas de rifampicine ni pyrazinamide DES 13-Oct-2007 41 Mallat A. Gastroenterol Clin Biol 1999
Volume de prescription des statines USA 2005 14,5 millions France 2005 5 millions DES 11-Dec-2009 42
Principales statines MOLECULE ATORVASTATINE FLUVASTATINE PRAVASTATINE ROSUVASTATINE SIMVASTATINE NOM COMMERCIAL TAHOR FRACTAL, LESCOL ELISOR, VASTEN CRESTOR LODALES, ZOCOR LOVASTATINE CERIVASTATINE MEVASTATINE PITAVASTATINE En développement DES 11-Dec-2009 43
Elévation des ALAT < 3 x N DES 11-Dec-2009 44
Incidence d une élévation persistante des ALAT < 3 x N DCI Fréquence (%) LOVASTATINE 27-30 SIMVASTATINE 5-20 PRAVASTATINE 22 FLUVASTATINE 55 ATORVASTATINE 13 Gemfibrozyl ROSUVASTATINE <10 Chalasani et al. Gastroenterology 2004 Biour et al. Gastroenterol Clin Biol 2004 DES 11-Dec-2009 45
Elévation asymptomatique des transaminases > 3 x N à 2 reprises Effet de classe DES 11-Dec-2009 46
Relation entre la posologie des statines et l incidence d une élévation persistante des ALAT > 3 x N Statines 10 mg (%) Statines 40 mg (%) Statines 80 mg (%) LOVASTATINE 0.9 2.3 SIMVASTATINE 0.9 2.1 PRAVASTATINE 1.4 FLUVASTATINE 1.5 2.7 ATORVASTATINE 0.2 0.6 2.3 ROSUVASTATINE 0 0.1 Chalasani et al. Gastroenterology 2004 De Denus et al. Pharmacotherapy 2004 DES 11-Dec-2009 47
Elévation des ALAT > 3 x N sous statines DCI STATINES PLACEBO SIMVASTATINE LOVASTATINE PRAVASTATINE FLUVASTATINE 312 / 27.226 1,14 % 231 / 21.999 1,05 % OR 1,26 [ IC95%: 0,99 1,62]; p = 0,07 DES 11-Dec-2009 48 De Denus et al. Pharmacotherapy 2004
Hépatotoxicité des statines (1) Hépatotoxicité symptomatique sous-estimée? Hépatites symptomatiques sous statines : 0,2 / 100.000 Hépatites symptomatiques sous fibrates : 1 / 100.000 Délai 2 semaines à 6 mois Mini : 2 j / maxi : 3 ans Type d atteinte Cytolytique habituellement (mixte) Cholestatique pour la Simvastatine Hépatites fulminantes exceptionnelles DES 11-Dec-2009 49
Hépatotoxicité des statines (2) Pas de facteur de risque identifié Atteinte idiosyncrasique Survient à doses thérapeutiques Rares cas d allure immuno-allergique Toxicité croisée possible mais rare Pas de toxicité croisée avec les fibrates DES 11-Dec-2009 50
Hépatotoxicité des statines (autre) Atorvastatine Lovastatine DCI Autres atteintes hépatiques (nombre) Hépatite chronique (4)*, hépatite autoimmune(5), cirrhose (1), Syndrome lupique Hépatite chronique Cirrhose (1) Stéatose (1) Ductopénie Hépatite granulomateuse (1) Cholangite chronique (1) Pravastatine Stéatose (1) Simvastatine Hépatite chronique (1), hépatite autoimmune (1), cirrhose (1) Rosuvastatine Hépatite auto-immune ( 1) * évolution dans 2/7 cas vers chronicité : Andrade et al. Hepatology 2006 51
Statines chez les patients avec une hépatopathie sous-jacente Cirrhose décompensée : NON NASH : OUI Hépatite chronique C : possible Transplantés hépatiques : OUI DES 11-Dec-2009 52
Surveillance des patients sous statines Transaminases avant le début de traitement Transaminases à 6 semaines Transaminases tous les 3 mois pendant 2 ans Transaminases si augmentation de dose Arrêt de traitement si ALAT > 5 x N ou augmentation de la bilirubinémie DES 11-Dec-2009 Cadranel et al. FMC SNFGE 2004 53
Conclusion Importance de l interrogatoire et de la chronologie Bases de données et pharmacovigilance Formes aiguës fréquentes Formes chroniques rares DES 11-Dec-2009 54