ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES - Mise à jour - DES en Médecine Interne 6 février 2010 JL David Unité Thrombose - Hémostase CHU Liège

INDICATIONS DES ANTIAGREGANTS AVC ischémiques AIT Angor stable / instable Infarctus du myocarde Intervention percutanée (PCI) stenting coronaire Pontage aorto-coronaire Fibrillation auriculaire ( si AVK contre-indiqués ) Cardiopathies emboligènes ( voir aussi AVK ) Valvulopathies emboligènes Insuffisance artérielle périphérique --> 32 +/- 6 % de réduction des accidents vasculaires chez les patients à haut risque ------------ Pas de prévention prouvée dans les ATE veineux

FACTEURS DE RISQUE D ATHERO-THROMBOSE > 65 ans * excès pondéral BMI > 30 * sexe masculin ** tabagisme ** hypertension * PA systolique ** > 160 mm Hg diastolique > 95 mm Hg diabète * hypercholestérolémie * ch. total > 199 mg / dl LDL > 129 mg/ dl ** > 6,4 mmol / L HDL (m) < 45 ou (f) < 55 mg / dl ** histoire familiale d d infarctus myocardique avant 55 ans * hyperhomocysteinemie affections inflammatoires, infections critères Prim.Prev.Proj. * / Framingham **

PREVENTION PRIMAIRE EN FONCTION DES FACTEURS DE RISQUE CV Evaluation du risque d accident cardiaque au cours d une période de 10 ans en fonction de age, sexe, cholestérol, tabagisme, PA systolique ( par points < 5 / 5-10 / > 10 ) Les patients à risque modéré ou élevé ont une probabilité accrue de 20 % Framingham Heart Study

ANTIAGREGANTS EN PREVENTION PRIMAIRE. prévention de l IM non-fatal ( - 44% * ). prévention du stroke seulement chez les sujets à haut risque. pas de prévention de la mortalité CV / globale d après Phys. Health. Study * NEJM 1989 Thromb.Prev. Trial Lancet 1998 HT Optim.. Trial Lancet 1998

INDICATIONS DES ANTIAGREGANTS EN PREVENTION PRIMAIRE Si risque > 0,8 % / an --> AAS 75-100mg /j --> prévention des accidents coronariens Augmentation de l effet de l AAS si la PA systolique < 130 mm Hg diastolique < 82.6....... Femmes < 65 ans à risque de stroke --> AAS 75-100 mg/j > et d IM ACCP Guidelines 2008

INDICATIONS AA EN PREVENTION PRIMAIRE. Eur.Soc. Hypert.-Eur.. Soc. Card. 2003 Hypertension (contrôlée ) > 50 ans et risque d accident d cardio-vasculaire ou créatinine > 1.3 mg/dl. Am.Diab. Ass 2002 Diabète et > 30 ans ou risque cardio-vasculaire additionnel

135.640 pts à haut risque ( > 3% /an ) PREVENTION SECONDAIRE PAR AA Odds Réd.. p Acc.vasc. graves - 22 % 0.0001 Décès vasculaires - 15 % 0.0001 Mortalité globale 0.0001 IM non fatal - 34 % 0.0001 IM non fatal ou décès coron. - 26 % 0.001 AVC - 25 % 0.001 Antithrombotic Trialist Collaboration 2002

IMPACT DES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES. COX-1 Acide acétylsalicylique (AAS) et autres anti-cox 1. Récepteurs - Ligands P2Y12 - ADP GPIIb-IIIa - fibrinogène Ticlopidine, Clopidogrel Prasugrel, Cangrélor, Ticagrélor Abciximab (Réopro) Eptifibatide ( Integrilin ) Fibans Tiro- ( Aggrastat ) Frada-, Lami- PAR-1 - thrombine Thromboxane TXA2. Phosphodiestérase III (PDE ) Cilostazol ( inhib.prolif. C.Musc.L et intimales)

PHARMACOCINETIQUE DE L AAS 1/ absorbtion rapide, gastrique et intestinale proximale dé-acétylation partielle à jeun: 30-60 min. / post-prandiale : +/- 2 h * 2/ contact avec les mégakaryocytes médullaires les plaquettes principalement dans la circulation portale acétylation de la COX-1 inhibition irréversible de la synthèse de TXA2 3/ dé-acétylation hépatique et plasmatique : ½ vie de l AAS 15-20 min. acide salicylique sans effet antiagrégant * Formes entériques ( asaflow, cardio-aspirine ) : absorption en 3-4 h ( ph intestinal élevé ) biodisponibilité 40-50 % --> inhibition insuffisante chez les sujets obèses

DUREE DE L EFFET ANTIAGREGANT DE L AAS inhibition irreversible des plaquettes 8-10 j production de plaquettes dépendant de leur consommation 10 % / j réapparition du risque thrombotique 2 j récupération du potentiel hémostatique 3-4 j

METABOLISM OF ARACHIDONIC ACID

DOSE REPONSE DE L AAS Dose faible ( 30*...80-100 mg / j ) acétylation de Cox 1 (ser 529 ) TXA2 plaquettaire PGI2 endothéliale Doses élevées --> acétylation de Cox 2 ( ser 516)

INHIBITION COX-1 TXA2 / COX- 2 PGI2 La durée de l effet anti-cox 1 est liée au turn-over des plaquettes N. 8-10 j / an. < 8 j Toutefois lors de l administration prolongée d AAS la durée apparaît plus longue que l inhibition de la synthèse du TXA2 = absence de relation linéaire anti-cox 1 / anti-txa2 La synthèse de PGI2 est surtout Cox-2 dépendante et est activée par les forces de cisaillement ( shear stress ) Son inhibition par les anti-cox2 explique leurs effets C-V indésirables

CLINICAL OUTCOME OF PATIENTS WITH RESISTANCE TO ASA Aspirin treated patients in case-control study from HOPE trial urin. conc. of 11-dehydroTXB2 OR for p MI, stroke or CV death upper/ lower quartile 1.8 (1.2-2.7 ) 0.009 MI upper quartile 2 ( 1.2-3.4 ) 0.006 CV death upper quartile 3.5 (1.7-7.4 ) < 0.001 Eickelboom JW et al. Circulation 2002 105 1650-55

AAS RESISTANCE. Compétion avec autre anti-cox 1 à action brève Ibuprofen, Naproxen,.... Turn-over plaquettaire accéléré --> plaquettes jeunes hyperréactives diabète ; thrombocythémie primitive / réactionnelle. Production de Cox-2 par plaquettes jeunes, monocytes, macrophages ( inflammation). Voies d activation des plaquettes non Cox-1 ( ou 2) --> TXA2 dépendantes. Cell.nuclées --> shunt PGH2. Polymorphisme Cox-1 ou Gp IIb IIIa --> RESISTANCE PHARMACODYNAMIQUE + Caractère multifactoriel de l athéro-thrombose --> RESISTANCE CLINIQUE

EFFECTS AGREGANTS DE L ADP plaquettes activée, hématies, cell. endoth. --> ADP recepteur plaquettaires phosphorylation de la tyrosine des proteins. P2Y1 Gq proteine activation PLc Ca aggregation. P2Y12 Gi2 proteine inhibition de l adenylcyclase AMPc agregation et release amplification de la response aux autres agonistes et recrutement d autres plaquettes

METABOLISME ET EFFET AA DES THIENOPYRIDINES Ticlopidine Clopidogrel T carboxy methylated en position benzilique = Pro-drogues Absorpt.intest ( P-glycoprotéine) / Inactivation à 85% par estérases dans la mumière Foie CYP3A4, 3A5, 2C19 métabolite actif modification covalente du récepteur plaquettaire P2Y12 inhibition partielle de liaison de l l ADP activation GPIIbIIIa liaison du fibrinogène ponts inter-plaquettaires

VARIABILITE INDIVIDUELLE DE L EFFET DES THIENOPYRIDINES Absorprion intestinale P-glycoprotéine (-) / génotype de ABCB1 CYP 3A4, 3A5, 2C19 hépatiques Pro-drogue -------------------> métabolite actif Récepteurs plaquettaires. à l ADP : P2RY12. au fibrinogène : Gp II b III a <--- génotype ITGB3 Variants d allèles de ABCB1 et de CYP 2C19 --> perte de fonction --> aggravation du risque cardio-vasculaire Simon et coll. NEJM 2009 ( FAST-MIB Invest.)

POLYMORPHISMES DU CYTOCHROME P- 450 ET REPONSE AU CLOPIDOGREL Effets de la réduction fonctionnelle par rapport à l activité normale d > 1 allèle CYP 2C19 ( 34 % de la population étudiée) Sujets sains p. Conc. plasma. métabolite actif - 32.4 % < 0.001. Inhib.agrég.plaq. ex-vivo - 9 % < 0.001 Pts coronariens (TRITON TIMI 38). Décès CV,IM non fatal, stroke non fatal + 53 % 0.01. Thrombose de stent x 3 0.02 Mega et coll. NEJM 2009

DOSES DE CLOPIDOGREL Effet AA maximal Doses de charge 300-600 mg après 2-5 heures Doses d entretien 75 - (150 mg) / j après 4-5 jours Augmentation des doses suite à. l évaluation du degré d inhibition ex-vivo* des plaquettes. l amélioration de la réponse clinique chez les patients résistants ( 30% ) Bonello et coll. Am Heart J 2008

INTERFERENCES MEDICAMENTS CLOPIDOGREL (TICLOPIDINE) IPP - prazoles --> inhibition de l allèle CYP 2C19 Omé- Logastric, Lanso - Dakar Panto - Pantazole, Zurcale, Esomé - Nexiam Rabé - Pariet --> inhibition de l effet antiagrégant ex - vivo mais perte de l effet préventif non observée (TRITON-TIMI 38 ) - Autres interférences au niveau du CYP 2C19 : Cimétidine,...? STATINES --> CYP allèle 3A4 Atorva - Lipitor? Simva - Zocor? AUTRES MEDICAMENTS?

CURE Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events 12.562 pts antérieurement traités par AAS durant 3-12 mo Dans les 24 h suivant le début des symptômes d ACS sans élévation - ST ( angor instable) AAS < 100 vs 101- <200 or > 200 mg/ j + placebo vs + clopidogrel 300mg puis 75 mg/d risque composite IM, stoke, CVD

ASSOCIATION AAS CLOPIDOGREL CURE. Angor instable --> prévention IM, stroke, décès CV durant 12 mois Clopidogrel 300 mg puis 75 mg/j vs placebo RR + AAS 75-100 mg/j - 0,81 101-200 - 0,97 > 200-0,71 Conclusions : intérêt 1/ de l association AAS + Clopidogrel durant 12 mo ( meilleur si score de perfusion élevé (TIMI) ou revascularisation ) 2/ des faibles doses d AA ( moins de saignements )

ASSOCIATION AAS CLOPIDOGREL. Post-IM durant 2 semaines - 9 % mortalité et accidents vasculaires COMMIT 2005. Prévention secondaire durant 30 mo. IM, stroke, décès CV p 0,22 + Hosp. pour angor inst., AIT, revascul. p 0,04 Bhatt et coll. NEJM 2006 / J Am Coll Cardiol 2007 ( CHARISMA)

Syndrome coronarien aigu ASSOCIATION AAS CLOPIDOGREL STE ou non-ste AAS 75-162 mg puis 75-100 mg / j à long terme (1A) STE AAS + Clopidogrel 300 mg / ( si > 75 ans : 75 mg ) puis 75 mg / j au moins 2-4 sem. (1A)--- > 12 mo. (2B) non-ste AAS + Clopidogrel 75 mg / j --- > 12 mo. (1A) Maladie coronarienne symptomatique AAS 75-100 mg/j + Clopidogrel 75 mg / j (2B) Si allergie AAS : Clopidogrel seul.. ACCP 2008

STENTING POST-STENTING Stenting AAS Clopidogrel 600 mg / j1-150 mg / j 2-8 - 75 mg / j CURRENT/ OASIS 7 2009. Post-stenting stent métallique ( BMS) AAS 75-100 mg/ j Clopidogrel 75 mg/ j x 1 mo * ( 1A ) stent enrobé ( DES) AAS Clopidogrel 75 mg/ j x 12 mo * ( 2B ) x 6 mo ** ACCP 2008 * / ( INAMI * ) Schulz et coll. Eur H J 2009**

AA POST- AVC (STROKE) ISCHEMIQUE AAS 50-100 mg/ j à long terme (1A) AAS + Dipyridamole 200 mg BID (lib. prolong.)? ( 1A) AAS + Clopidogrel 75 mg/ j? - non à long terme ACCP 2008

CRITERES INAMI DE REMBOURSEMENT DU PLAVIX ( Clopidogrel ) à partir du 1.11.2009 1. Contre-indications documentées de la mise en cause de l AAS: Anté.hémorr ulcère..gi sous AAS < 325 mgr Crise d asthme. Oedème de Quincke ET Anté AVC ischém, AIT, IM, art.obliérante des membres inférieurs. ( grad. Ch/Br < 0.85 / Imagerie / Doppler) Prescription 12 mo, renouvelable 2. Syndrome coronarien aigu IM STEMI / NSTEMI ou angor instable : 12mo Stent pharmacologique/ actif (DES) : 12 mo Stent métallique nu (BMS) : 4 sem. Prescription non-renouvelable 3. Renouvellement des autorisations antérieures Prescription 12 mo, renouvelable

ANTITHROMBOTIQUES DANS LA FIBRILLATION AURICULAIRE Prévention des accidents ischémiques cérébraux AVK < AAS + Clopidogrel < AAS - 42 % - 28 % Risque d hémorragie intra-cérébrale AVK > AAS + 128 % En cas de risque hémorragique jugé excessif % annuel AAS - Clopidogrel AAS p acc.isch.cérébr. 2,4 3,3 < 0.001 infarct. myocard. 0,7 0,9 0.08 acc.vasc.maj. 6,8 7,6 0.01 saignements maj. 2 1,3 < 0.001 ACTIVE Invest. NEJM 2009

NOUVEAUX ANTAGONISTES DU P2Y12 Thiénopyridine Prasugrel ( Daiichi Sankyo / Eli Lilly ) per os action plus rapide (oxydation seule ) -----> 15-30 min. métabolite actif effet moins variable et moins dépendant des enz.cyp 450 plus puissant que Cl. ( résistance à l estérase plasmatique) --> Syndrome coronarien aigu ( TRITON-TIMI 38) Wiviott et coll NEJM 2007 Plus efficace que le Clopidogrel chez les diabétiques, moins hémorragipare Wiviott et coll Circulation 2008

PRASUGREL VS CLOPIDOGREL DANS LES SYNDROMES CORONARIENS AIGUS (pré-pci) TRITON-TIMI 38 13.608 pts Prasugrel Clopidogrel 6-15 mo 60 mg 10 mg / j 300 mg 75 mg / j % p Décès CV, IM non fatal, Stroke non fatal, 9.9 12,1 < 0.001 IM 7,4 9,7 < 0.001 Revasc.urg. 2,5 3,7 < 0.001 Thromb.stent 1,1 2,4 < 0.001 Saign. Majeur 2,4 1,8 0.03 menaçant 1,4 0,9 0.01 non fatal 1.1 0.9 0.23 fatal 0.4 0.1 0.002 Wiviott et coll NEJM 2007

PRASUGREL VS CLOPIDOGREL DANS LES SYNDROMES CORONARIENS AIGUS (pré-pci) TRITON-TIMI 38 Prasugrel Clopidogrel 6-15 mo 60 mg - 10 mg / j 300 mg - 75 mg / j % p Décès CV, IM non fatal, Stroke non fatal, 13.608 pts 9.9 12,1 < 0.001 3.146 pts diabétiques 12,2 17 < 0.001 10.462 non diabétiques 9,2 10,6 0.02 Interaction avec le status diabétique NS 0.09 timing du traitement NS --------------------------- Patients à risque hémorragique : ante. stroke ou AIT, > 75 ans, < 60 kg

NOUVEAUX ANTAGONISTES DU P2Y12 Action directe Ticagrelor Antagoniste direct et sélectif per os, action rapide et réversible --> sydrome coronarien aigu (PLATO)! dyspnée ( 10-20%), en fonction de la dose Cangrelor Analogue de l ATP à haute affinité perfus. IV, action rapide et réversible ( compl.en 60 min.)

TICAGRELOR VS CLOPIDOGREL DANS LES SYNDROMES CORONARIENS AIGUS (pré-pci) PLATO 18.624 pts Ticagrelor Clopidogrel 12 mo 180 mg - 90 x2 mg / j 300 mg 75 mg / j % p Décès CV, IM, Stroke 9.8 11,7 < 0.001 IM 5,8 6,9 0.005 Décès CV 4 5,1 0.001 Stroke 1,5 1,3 0.22 Décès divers 4,5 5,9 < 0.03 Saign. Majeur 11,6 11,2 0.43 non CABG 4,5 3,8 0.03 Wallentin et coll. NEJM 2009

INHIBITION PLAQUETTAIRE PAR CANGRELOR EN COURS DE PCI CHAMPION PLATFORM 5362 pts durant PCI CANGRELOR 4 µg/kg/min PLACEBO p puis Clopidogrel 600 mg Décès, IM, Isch.-->revasc. (48h) 7 8 0.17 Thromb. Stent 0,2 0,6 0.02 Décès divers 0,2 0,7 0,02 Transf.sang 1 0,6 0,13 Saign. majeurs 5,5 3,5 < 0.001 Bhatt et coll. NEJM 2009

ANTI- Gp IIb IIIa Inhibition de la formation des ponts de fibrinogène inter- plaquettaires stabilisant les agrégats. Ac monoclonaux anti- GPIIbIIIa : Abciximab (ReoPro). Antagonistes synthétiques de la séquence RDG/KDG du fibrinogène. Heptapeptide cyclique- KDG- Eptifabide ( Integrillin). Fibans Tirofiban-RDG (Aggrastat ) Lamifiban Risque hémorragique considérable notamment lors d examens invasifs ( cath. fémoral,...)

ANTI - Gp IIb IIIa La dose perf.iv doit permettre qu à l équilibre les anti-gpiibiiia occupent 70-90 % des récepteurs GPIIbIIIa ( > 90% : hémorragies!) Les 3 antagonistes ont leur affinité propre ( KD ) : abciximab = 5 nmol /l > tirofiban=15 nmol /l > eptifibatide = 120 nmol/l selon laquelle ils se répartiront différemment entre plasma et plaquettes Le pool lié aux plaquettes est plus élevé pour l abciximab, le pool plasmatique est plus rapidement éliminé Après arrêt de la perfusion, la récupération fonctionnelle des plaquettes est abciximab 12-24 h eptifibatide et tirofiban 2-4 h

THROMBOCYTOPENIE DUE AUX ANTI-GPIIbIIIa. Thrombocytopénie < 50.000 to < 20.000 / µl survenant d 1 à > 24h... jusqu à plusieurs jours après exposition abciximab 0.4-1 % * tirofiban 0.1-0.3 eptifibatide 0-0.2 lamifiban 0-0.1 Contrôler le taux de plaquettes au cours des 2-4 h après le début du traitement puis au moins chaque jour Lincoff et al. J Am Coll Card 2000 35 1103-15 Diagnostic différentiel de la thrombocytopénie. EDTA-induced pseudothrombocytopenia correction en sang citraté. Heparin-induced thrombocytopenia

FACTEURS DE RISQUE HEMORRAGIQUE Age > 75 ans Sexe féminin Poids < 60 kg Ulcère digestif ( dans les 6 précédents) Anémie Insuffisance rénale Insuffisance hépatique; éthylisme Diabète Antécédents d AVC ( stroke) / AIT / Hypertension artérielle Dyscrasies hémorragipares ( anamnèse ) mal.vw,... thrombocytopénies ( <50 000 / ul), SMD,...

CRITERES D IMPORTANCE DES SAIGNEMENTS Critères TIMI Majeur S. intra-crânien S. détecté --> Hb - 5 gr % / Htc - 15 % Mineur S. détecté --> Hb - 3 à 5 gr % / Htc - 9 à 15 % Minime S. détecté --> Hb - 3 gr % ------------------- Critères GUSTO Sévère S. intra-crânien H. massive --> intervention Modéré S. --> transfusion ( pas de choc) Léger autre S

CRITERES DE GRAVITE DES HEMORRAGIES Localisations graves intra-cérébrale ( symptomatique) intra-oculaire intra-spinale rétro-péritonéale Nécessité d une intervention chirurgicale Saignement détectable et Hb - 2 ( 5) gr% ou T 2 ( 4) unités Les complications hémorragiques peuvent être plus redoutables qu une récidive d IM Stone et coll. NEJM 2008

TRANSFUSION ET RISQUE CV. Déplétion en NO ( gl.r.) ----> vasoconstriction agrégation plaquettaire hypoxie! Augmentation du risque d IM et de décès coronarien. Augmentation de la production d IL6 et de la CRP

ARRET DES ANTIAGREGANTS ET RISQUES DE SYNDROMES CORONARIENS AIGUS 5 % des patients hospitalisés pour SCA ont arrêté leur traitement AAP avec risque doublé d IM ou de décès par rapport aux patients traités ou non traités Collet et al. Circulation 2004 4,1 % des patients hospitalisés pour SCA et 13,3% des patients hospitalisés pour récidives d évènements coronariens ont arrêté leur traitement par aspirine ( 10 + 1,9 j ) Ferrari et al J Am Coll Circul 2005

AAP EN PERI OPERATOIRE Principes généraux Pathologies cérébro-vasculaires et coronariennes En cas d arrêt complet des AA le risque thrombotique est à redouter --> arrêter le Clopidogrel 8-10 j pré-op./ 5 j avant PAC --> si risque hémorragique non excessif maintenir l AAS. élevé arrêter l AAS relais éventuel par Ibuprofen 50 mg x2 /j.. dernière dose 24h pré- op. Si arrêt, reprise post- op. aussi précoce que possible au moins de l AAS (délai d action court ) du Clopidogrel ( délai d action plus long ) Stent intracoronaire ( AAS + clopidogrel ) risque élevé de réocclusion durant le 1er mois ( BMS) / les 6 12 mo. ( DES) --> attendre avant chirurgie programmée --> maintenir l AAS et arrêter brièvement le Clopidogrel

PRINCIPES DE BONNE PRATIQUE L analyse des grandes études cliniques doit prendre en compte. les critères d inclusion et d exclusion. les résultats concernant les points cibles primaires et secondaires pour l ensemble de patients inclus mais aussi pour les sous-groupes stratifiés en fonction des niveaux de risque thrombotique vs hémorragique Le choix d un antiagrégant ou d une association de même que celui de la durée du traitement reste à évaluer en fonction du bénéfice anti-thrombotique / risque hémorragique individuel