Traitement Pharmacologique du Diabète de type 2 Des recommandations... aux données factuelles... Rémy Boussageon, Alain Moreau FORGENI @ Juin 2010 Ce document est protégé par la licence Creative Commons (BY - SA)
Cas Clinique Mr D, 58 ans vous consulte pour la première fois car il vient de changer de région. Il vient renouveler le traitement qu'il prend pour «son diabète». Il ne se plaint d'aucun symptôme. Il est marié et travaille comme ingénieur informatique. Il n'a pas d'antécédent. Il ne fume pas. Son diabète est connu depuis 6 ans. Son dernier fond d'oeil date de 1 an et est normal. Il vous parle d'une consultation chez son cardiologue il y a 6 mois parfaitement normale exceptée une Hypertension Artérielle «mal contrôlée» à 160/90 mmhg et un «problème de cholestérol». Il a également eu récemment une échographie doppler des artères carotidiennes et des membres inférieurs qui étaient «sans anomalie importante.» A l'examen : Poids = 95 kg Taille = 175 cm IMC = 31. PA = 150/90 mmhg. Les pouls périphériques sont perçus. Aucun souffle vasculaire. L'examen des pieds ne retrouve pas de lésion cutanée. Le reste de l'examen est normal. Son dernier bilan biologique date de 3 mois : HbA1c : 8 %, Glycémie à jeun : 1,45 g/l, Cholestérolémie totale = 1,95 g/l (5, 05 mmol/l) -N (1,47-2,32 g/l), Triglycéridémie = 3,2 g/l N (0,5 1,5 g/l), HDL = 0,35 g/l (0,91 mmol/l), LDL = 1,6 g/l, Créatinémie = 85 umol /l, Kaliémie = 4 mmol/l, Protéinurie = 0,91 g/l
HAS 2006 Objectifs du traitement du diabète de type 2 : 1) Normalisation Hba1C < 6,5 % (pour une norme du sujet sain allant jusqu à 5,5 ou 6 % (grade B) 2) Une prise en charge précoce et stricte des cofacteurs de risque : (grade B) - HTA : contrôle tensionnel strict < 130 /80 mmhg - LDL-cholestérol graduées selon un niveau de risque cardiovasculaire de < 1,9 g/l à < 1 g/l selon le RCV global - Aspirine en prévention primaire si RCV élevé (Risque IDM > 20 % à 10 ans )
Traitement Hypoglycémique Si HbA1c > 6 % : Monothérapie Metformine mais Insulinosecreteurs (S ou IAG ou Glinides) possible Si HbA1C > 6,5 % : Bithérapie Metformine + IS ou glitazones si obésité Si HbA1c > 7 % : Trithérapie M+IS+Glitazones ou Insulinothérapie + ADO (sf glitazones) Si HbA1c > 8 % : Insulinothérapie + ADO (sf glitazones)
Traitement Hypoglycémique En résumé, «tous les traitements sont possibles» avec une légère préférence pour metformine + sulfamide Recommandation fondée exclusivement sur la «normalisation glycémique» : lower is better, sans tenir compte de l'efficacité réelle des médicaments (ECR contre placebo en double-insu) Pourtant, rappelons nous : UGDP!
Traitement Hypoglycémique 1)Confusion entre efficacité des médicaments En 2010, 3 ECRs en double insu Négatifs +++ Aucun médicament hypoglycémiant n'a prouvé son efficacité contre placebo et sur des critères cliniques (tous les ECRs sur l'hba1c) Et ECRs avec cible glycémique UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT 2) Confusion entre la prévention des complications micro et macrovasclaires +++
Les faits : UKPDS 1976-1998 traitements vs régime UKPDS 33 (sulfamides et insuline) : Diminution du critère combiné «any diabetes endpoint» : RRR-12 % Significatif au seuil de 5 % et non de 1 % initialement choisi Mais uniquement sur la photocoagulation: RRR = -29 % (pas sur les autres complications) Critère rajouté au fil de l'étude +++ devant la négativité des résultats Tendance non significative pour l'idm : RRR = -16 % (p = 0,052) Aucun effet sur la mortalité totale ou CV +++
Les faits : UKPDS UKPDS 34 (metformine vs RHD chez les patients en surpoids) Diminution de la mortalité totale : RRR - 36 % Diminution du risque d'idm : RRR = -39 % Pas d'effet sur le risque d'avc, Artériopathie MI et complications microvasculaires => A emporté les convictions +++
Or... Surmortalité avec la phenformine (UGDP) Surmortalité : S+M vs S : RRR = + 60 %! Liée au hasard??? Etude HOME (2009) M+I vs Pbo +I = Pas d'efficacité Si on fait la synthèse : Pas d'efficacité démontrée... => Pourtant en 2010, la metformine a le meilleur niveau de preuve d'efficacité par rapport aux autres traitements : aucun n'a démontré une efficacité sur les complications macrovasculaires => mais la metformine n'a pas d'efficacité sur les complications microvasculaires.
Que faut-il faire en l'absence de preuve de bon niveau? Donne du poids aux règles hygiénodiététiques +++ (peut-être le seul «traitement» efficace!) Primum Non Nocere : (Attention aux hypoglycémies) Distinguer prévention microvasculaire et macrovasculaire Microvasculaire : intérêt du contrôle glycémique (DCCT, UKPDS 33, ADVANCE) Macrovasculaire? => Quelle cible? Quels traitements?
Traiter l'hba1c? ECRs d'intensification : ACCORD (2008) : Surmortalité dans le groupe traité très intensivement (objectif : HbA1C = 6 %) ADVANCE (2008) : Efficacité sur les complications microvasculaires (microalbuminurie) avec une différence de 0,5 % d'hba1c entre les groupes On notera que l'intensification se faisait avec le glicazide LM VADT (2009) : Pas d'efficacité d'une stratégie intensive du contrôle glycémique malgré une différence de 1,5 % d'hba1c entre les groupes (8,4 % vs 6,9 %) Dans Sténo 2 : 15 % des patients avaient réussi à atteindre < 6,5 %
Quelle Cible? Ex : Hba1c et mortalité totale Currie et al. Lancet 2010 Staessen et al. Lancet 2002
Quels traitements? Pour les complications microvasculaires : Sulfamides (glibenclamide) pour les complications microvasculaires...? L'insulinothérapie au long cours? Uniquement lors des CI aux ADO ou si Transformation en DIR (amaigrissement, Hba1c > 10 %, voire complications microvasculaires sérieuses (rétinopathie proliférante, néphropathie glomérulaire...) Pour les complications macrovasculaires : Metformine?
Et les autres... 1. Glitazones, Glinides, etc... A oublier!!! on a déjà assez de problème avec la metformine... 2. Et si on regardait plutôt ailleurs...?
HAS 2006 Traitement des autres FRCV: Patient sans antécédents cardiovasculaires mais à haut risque cardiovasculaire défini par : Soit une atteinte rénale : albuminurie > 300 mg/24 h ou DFG estimé < 60 ml/min Soit un diabète évoluant depuis plus de 10 ans et au moins deux des facteurs de risque suivants : (ATCD familiaux, Tabagisme, HTA, microalbuminurie > 30mg / 24 h, HDL < 0,4, Homme > 50 ans, Femme > 60 ans) (HDL > 0,6 protecteur, et on ne tient pas compte du LDL...) L équivalent prévention secondaire concerne aussi les patients ayant un risque > 20 % de faire un événement coronarien dans les 10 ans (risque calculé à partir d une équation de risque) => mêmes objectifs qu en prévention secondaires soit LDL-cholestérol 1g/l et aspirine
Le LDL-Cholestérol Recommandations : Il est recommandé - au vu des essais d intervention par hypolipémiant consacrés spécifiquement aux diabétiques, (les études HPS et CARDS) et de la compilation des essais comportant des sous groupes de diabétiques d introduire, quel que soit le niveau du LDLcholestérol, une statine ayant démontré une efficacité sur la réduction du risque de complication ischémique (atorvastatine, simvastatine) (Recommandations de grade A).
Pas loin des faits...mais Etude HPS (Lancet 2002 : simvastatine 40 mg) sous groupe des sujets diabétiques (2912 patients) LDL 1,15 g/l Souvent un autre FRCV et > 60 ans ++ Diminution de la mortalité totale à 5 ans ++ Quelque soit le taux de LDL initial (0,9-1,6 g/l) Etude CARDS (Lancet 2004 : atorvastatine 10mg) LDL 1,15 g/l et un autre FRCV au minimum et > 60 ans Diminution du risque CV (mortalité CV, IDM, AVC) => L'efficacité n'est pas évidente chez le sujet < 60 ans et chez les femmes
L'Hypertriglycéridémine Les fibrates (gemfibrozil et fenofibrate) n'ont pas démontré leur efficacité Fenofibrate (Etude FIELD Lancet 2005). Les arguments marketing reposent sur l'analyse en sous groupe (moins d'idm mais augmentation de la mortalité CV) => critère composite : pas d'effet Ajouter un fibrate à une statine? NON +++ Voir étude ACCORD Lipid (2010) => L'hypertriglycéridémie n'est pas un problème (sauf pour le risque de pancréatite si > 10g/l?)
Rien ne justifie les cibles de LDL-C Bien évidemment dans HPS et CARDS, le taux de LDL-C diminuait dans le groupe traité par statine Mais aucun ECR d'intensification n'a confirmé que «lower is better», en prévention primaire Une fois la statine prescrite, qu'allons nous faire puisqu'il n'existe aucune preuve de l'efficacité des Fibrates? => Augmenter les doses? Pas de preuve +++ en prévention primaire
HAS 2006 : L'HTA du diabétique «L hypertension artérielle est un facteur de risque amendable de survenue d une atteinte coronaire et de microangiopathie. C est un facteur aggravant de la néphropathie, de la rétinopathie et de la cardiopathie diabétique.» «Chez le diabétique, les chiffres tensionnels devront être abaissés en dessous de 130/80 mmhg (Recommandation de grade B).»
HAS 2006 : L'HTA du diabétique «Les 5 classes thérapeutiques (IEC, ARA2, diurétique thiazidique, bêtabloquant cardiosélectif, inhibiteur calcique) peuvent être utilisées en première intention en monothérapie dans l'hypertension du diabétique de type 2 (grade B)» «Chez le diabétique, une polythérapie est souvent nécessaire, pour atteindre l objectif tensionnel. Il est recommandé d inclure un diurétique «thiazidique» dans les associations»
HTA du diabétique : quels chiffres? Oui, traiter l'hta. Mais à partir de quels chiffres? Les recommandations : >130/80mmHg Etudes disponibles ayant prouvé une efficacité clinique MicroHOPE (Lancet 2000) : 140/80mmHg mais Avec 61 % des patients en prévention secondaire Avec 32 % de microalbuminuriques UKPDS 38 (BMJ 1998) : 160/95 mmhg ABCD (Diabetes Care 2000) : PAD >90 mmhg HOT (Lancet 1998) : efficacité observée (mais non démontrée) dans le sous groupe de diabétiques
HTA du diabétique : quels traitements? Pour la reco HAS «tout se vaut» Or : 1. Diurétique thiazidique : hydrocholorothiazide (ALLHAT-HTA Jama 2002) 2. IEC (MicroHOPE, UKPDS 38, ADVANCE) ramipril 10mg, captopril, perindopril... 3. ARA2 (losartan 50mg) (LIFE) => Effet sur la mortalité totale, CV, IDM, AVC, ins cardiaque (Hydrochlorothiazide mieux++) et microangiopathie (pour IEC et ARA2) 4. Les autres ont moins de preuves d'efficacité...
Quelle cible de PA? 1. L'intensification des traitements antihypertenseurs n'a pas prouvé son efficacité chez les sujets hypertendus en général (HOT Lancet 1998, Cochrane 2009) : ne pas vouloir «normaliser à tout prix» 2. Chez les diabétiques : viser <120mmHg n'est pas plus efficace que viser < 140 mmhg (ACCORD-HTA Nejm 2010) 3. Intérêt d'une bithérapie (HDTZ + IEC ou ARA2) peut suffire sans chercher à baisser à tout prix l'hta. Dans Sténo 2 : 50 % avaient une PAS <130 mmhg
L'aspirine en prévention primaire Controverses liées au fait que l'aspirine à faible dose diminue bien le risque d'idm chez les hommes en prévention primaire Mais moins bien chez le sujet diabétique paradoxalement Et surtout que son bénéfice (1/1000) est similaire à ces risques (hémorragiques) en prévention primaire ou RCV faible (<10 % à 10 ans) : (1/1000) ou inférieur si âge > 70 ans +++ (risque hémorragique augmenté) => Synthèse Méta-analyse BMJ 2009
Ainsi Pour les complications macrovasculaires : Etant donné le niveau de preuve faible de l'efficacité de la metformine => statine +/- DIU/ IEC Pour les complications microvasculaires : Etant donné le niveau de preuve faible de l'efficacité des sulfamides/insuline => IECou ARA2+/- DIU => Surveillance et traitement des complications ++
En Conclusion 1. En prévention primaire : tenir compte du RCV global +++ (score) Age < 60 ans, Femme (moins de risque) Autre FRCV ++ RCV global élevé si > 20 % à 10 ans 2. Les RHD s'en sortent revalorisées +++ 3. La «trithérapie» (metformine, statine, DIU-IEC) est largement suffisante dans la plupart des cas et constitue un compromis entre «ne rien faire» et en «faire trop» +++
Conclusion 4. Ne pas nécessairement poursuivre un objectif glycémique, tensionnel ou de LDL -C «strict» car : Difficile à atteindre même en cas d'expérimentation (Steno 2) Niveau de preuve de ces stratégies relativement faible Expose à une iatrogénie importante 5. L'aspirine à faible dose est à réserver aux hommes avec un risque CV très élevé (> 20 % à 10 ans) et avant 70 ans et bien entendu en prévention secondaire
BONNE NUIT...