Reperes Comment Chronic lymphoid leukemia Sous la direction d Albert Najman doi: 10.1684/hma.2013.0854 Bruno Cazin Service des maladies du sang, CHRU de Lille, H^opital Huriez, Lille <b-cazin@chru-lille.fr> Comment traiter une leucemie (LLC)? Avant de repondre a cette question, se pose une question prealable : dois-r ce patient atteint de LLC? Si oui, il importera d evaluer la capacite du patient a recevoir tel ou tel traitement. De nouvelles evolutions therapeutiques s annoncent, mais nous donnerons ici la priorite aux strategies actuelles. Les choix therapeutiques dependent de l ^age, des comorbidites, de l etat fonctionnel et de la fonction renale. Les differentes situations en premiere ligne et en rechute seront abordees dans cet article, ainsi que diverses questions annexes. Qui traiter? La decision a longtemps repose sur la classification de Binet avec une indication therapeutique dans les stades B et C. Il a ete demontre que l introduction precoce d un traitement alkylant n apportait pas de benefice et s accompagnait d un taux plus eleve de cancers epitheliaux dans les stades A de la LLC [1]. Ce dogme de l abstention therapeutique dans les stades A pourrait ^etre remis en cause a l avenir avec d autres types de traitements. Un essai franco-allemand (CLL7) a randomise un traitement precoce par fludarabine-cyclophosphamide-rituximab (FCR) et l abstention therapeutique chez des LLC de stade A avec au moins deux criteres de mauvais pronostic : non mute pour le gene des chaînes lourdes des immunoglobulines, IgVH, cytogenetique defavorable del17p, del11q et tri12, temps de doublement de la lymphocytose circulante < 4 mois, thymidine-kinase elevee. L analyse est en cours. Avant de decider de traiter un stade B, il faut s assurer d une masse tumorale suffisamment importante et d une Pour citer cet article : Cazin B. evolutivite certaine. En effet, certains patients ont des adenopathies de plus de 1 cm dans au moins trois aires ganglionnaires et sont peu evolutifs. Certains ne seront jamais traites, d autres plusieurs mois ou plusieurs annees plus tard. Dans les stades C anemiques (< 10 g/dl) et thrombopeniques (< 100 10 9 /mm 3 ), il faudra s assurer que l anemie ou la thrombopenie ne sont pas peripheriques, auto-immunes, ce qui reclamerait d autres mesures therapeutiques adaptees. En cas d anemie, on fera un bilan d hemolyse : reticulocytes, test de Coombs direct, haptoglobine, bilirubine ; en cas de thrombopenie isolee et consequente (< 50 10 9 /mm 3, en l absence d autres criteres d evolutivite de la LLC,on n hesitera pas a realiser un myelogramme, certes d interpretation difficile dans la LLC, mais neanmoins indicatif si la thrombopenie peripherique s accompagne d un nombre normal ou eleve de megacaryocytes. En cas de thrombopenie isolee et moderee, on jugera de la vitesse d installation de la thrombopenie avant de prendre une decision de traitement. A l inverse, certains stades A evolutifs reclament un traitement car il y a une forte evolutivite d une masse tumorale ganglionnaire dans un ou deux territoires seulement, une splenomegalie a plus de 6 cm du rebord costal gauche, un fort accroissement de l hyperlymphocytose circulante avec doublement en moins de six mois, des signes generaux penibles : asthenie importante, sueurs nocturnes profuses... Ces criteres ont ete actualises en 2008 par l IWCLL [2] ; ils sont resumes dans le tableau 1. Autre element important : on ne traite pas un patient sur des criteres pronostiques (statut mutationnel ou cytogenetique par FISH (pour fluorescence in situ hybridization), pas m^eme un patient avec une del17p). La clinique et l hemogramme restent souverains! Avant de prendre une decision de traitement Une fois la decision therapeutique prise, il convient : -derealiser une etude cytogenetique par FISH essentiellement pour reperer les patients dont les lymphocytes. 2013 ; 19 : 409-415. doi : 10.1684/hma.2013.0854 409
Comment Reperes Tableau 1. Criteres d evolutivite justifiant la mise en route d un traitement dans la leucemie. Guidelines de l IWCLL revises en 2008 [1]. 1. Insuffisance medullaire evidente avec apparition ou aggravation d une anemie et/ou d une thrombopenie 2. Splenomegalie massive (> 6 cm du rebord costal gauche) ou progressive, ou symptomatique 3. Adenopathies massives (c est a dire au moins 10 cm dans le plus long diametre) ou adenopathies progressives ou symptomatiques 4. Lymphocytose progressive avec une augmentation de plus de 50 % sur une periode de 2 mois ou un temps de doublement des lymphocytes (TDL) de moins de 6 mois. Le TDL peut ^etre obtenu par extrapolation lineaire regressive du taux absolu de lymphocytes obtenus a deux semaines d intervalle sur une periode d observation de 2 a 3 mois. Chez les patients dont le taux de lymphocytes initial est < 30 109/L (30 000/mL), le TDL ne doit pas ^etre utilise comme unique critere de decision therapeutique. De plus, il faut exclure d autres causes a l accroissement de la lymphocytose ou des adenopathies 5. Anemie hemolytique auto-immune ou thrombopenie repondant mal aux corticoïdes ou a un autre traitement standard 6. Signes generaux, definis comme l un au moins des signes ou sympt^omes suivants rapportes a la maladie : a. perte de poids involontaire de 10 % ou plus dans une periode de 6 mois b. fatigue significative (c est-a-dire ECOG-PS 2ou pire, incapacite a travailler ou a realiser ses activites habituelles). c. fievre > 38,0 C durant au moins 2 semaines sans cause infectieuse d. sueurs nocturnes durant plus d un mois sans cause infectieuse tumoraux portent d une deletion 17p (ou de façon plus optimale encore une recherche de mutation TP53) - de realiser une evaluation de l etat general, de l activite fonctionnelle, des comorbidites [3] et de la fonction renale de façon adeterminer si le patient peut recevoir tout type de traitement ou s il faut ecarter certains traitements, notamment les plus immunosuppresseurs ou a risque infectieux eleve. Cette situation est tres frequente compte tenu de l ^age moyen des patients si bien que dans certains cas une evaluation oncogeriatrique est souhaitable avant de prendre une decision therapeutique. - de rechercher des antecedents recents de cancer, ceuxci contre-indiquant souvent l entree dans un essai clinique excepte pour les basocellulaires cutanes ou les cancers in situ du col uterin. Un cancer recent peut egalement inviter a la prudence quant au choix d un traitement fortement immunosuppresseur. Le scanner thoracique et abdominopelvien n est pas necessaire avant decision therapeutique en dehors des essais cliniques. Il arrive cependant, rarement, que des masses tumorales ganglionnaires consequentes soient decouvertes au stade A, ce qui n intervient pas dans la classification de Binet mais peut motiver une decision therapeutique. Il est necessaire de realiser des serologies des hepatites B et C ainsi que du VIH ; une infection virale evolutive inviterait a un traitement antiviral et demanderait d ecarter les drogues entraînant une lymphopenie T importante (analogues des purines, alemtuzumab). Comment traiter? Premiere ligne, patients sans comorbidites (tableau 2) Moins de 65 ans et fonction renale normale L association de fludarabine (Fludara 1 ), de cyclophosphamide (Endoxan 1 ) et de rituximab (Mabthera 1 ), appelee FCR, a demontre sa superiorite en termes de reponse, de duree sans maladie et de survie dans la LLC en premiere ligne dans une population de 61 ans d ^age median [4]. Elle constitue aujourd hui le traitement de reference chez les patients depourvus de comorbidites. L essai a ete realise par voie intraveineuse aux doses suivantes : - fludarabine : 25 mg/m 2 /j J1 a J3, - cyclophosphamide : 250 mg/m 2 /j J1 a J3, - rituximab : 375 mg/m 2 J1-C1, 500 mg/m 2 J1-C2 a C6, - six cycles a vingt-huit jours d intervalle. On pourra aussi utiliser la voie orale aux doses : - fludarabine : 40 mg/m 2 /j J1 a J3, - cyclophosphamide 250 mg/m 2 /j J1 a J3 ou, sur cinq jours : - fludarabine 24 a 30 mg/m 2 /j J1 a J5, - cyclophosphamide 150 a 200 mg/m 2 /j J1 a J5[5, 6]. - (Cette derniere modalite n a cependant pas ete publiee en association avec le rituximab.) 410
Bruno Cazin Reperes Comment Une leucemie Tableau 2. Traitement de la LLC en premiere ligne et en rechute Stade Fit, < 65 ans Fit, > 65 ans Comorbidites del17p Binet A et B sans maladie active OU Rai 0, I et II asymptomatiques Binet A et B avec maladie active, Binet C; Rai 0, I et II symptomatiques; Rai III-IV Essai clinique ou 6 FCR Essai clinique ou 4 FCR Ou 6 R-Benda Si comorbidites : R-bendamustine R-chlorambucil ou FCR lite Ou essai clinique Alemtuzumab + corticoïdes HD si bulky Rechute Essai clinique ou FCR si DFS apres 1 re ligne > 2 ans. FCR si rechute ou refractaire a un traitement par alkylants Les propositions alternatives fludarabine-rituximab (FR), pentostatine-cyclophosphamide-rituximab (PCR) et fludarabine-cyclophosphamide-rituximab-mitoxantrone (FCRM) n ont pas fait l objet d etudes randomisees et ne peuvent ^etre recommandees. L association avec l alemtuzumab (Campath), FC-alemtuzumab, s est revelee trop toxique pour ^etre utilisee [7]. La participation a un essai clinique est evidemment une alternative possible. Le but d un traitement de premiere ligne est d obtenir la meilleure reponse, avec si possible une maladie residuelle indetectable etudiee de preference par immunophenotypage au minimum quatre couleurs. Cependant, en l absence de traitement de maintenance valide, il n est pas souhaitable d etudier la maladie residuelle en dehors des essais cliniques. La qualite de la reponse semble correlee a la duree de reponse et a l intervalle sans traitement. Patients de plus de 65 ans sans comorbidites : FCR 4 Dans l etude CLL8, qui a conclu a l inter^et du FCR en premiere ligne, seuls 11 % des patients avaient plus de 70 ans. Si la toxicite n etait pas superieure dans cette tranche d ^age, le faible nombre de patients invite a la prudence. Ceci a conduit l intergroupe français sur la leucemie a dessiner un essai avec quatre cycles de FCR et deux perfusions supplementaires de rituximab au J15 des premiers cycles chez des patients de plus de 75 ans (mediane 73) [8]. L essai qui randomise ensuite les bons repondeurs entre un bras surveillance et un bras rituximab tous les deux mois essai clinique ou R-bendamustine R-chlorambucil FCR lite Ou Ofatumumab pendant deux ans est toujours en cours avec plus de 400 patients inclus a ce jour. Il confirme la faisabilite de quatre FCR dans cette population ^agee a fonction renale satisfaisante. Fonction renale alteree Alemtuzumab seul si anomalie del (17p) ou rechute precoce apres FCR + corticoïdes HD si bulky Ou essai clinique Si la clairance est entre 30 et 70 ml/mn, on procedera a une adaptation des doses de fludarabine et de cyclophosphamide. Si la fludarabine est contre-indiquee (clairance < 30 ml/mn) on preconisera l association rituximab-bendamustine aux doses suivantes : - rituximab 350 mg/m 2 J1C1, 500 mg/m 2 J1C2 a C6, - bendamustine 90 mg/m 2 /j J1 et J2, six cycles a vingt-huit jours d intervalle. Premiere ligne, patients avec comorbidites L objectif est ici moins d obtenir la reponse optimale que d ^etre le moins toxique possible et de garantir une bonne qualite de vie. Le chlorambucil (Chloraminophene 1 ) seul est encore largement utilise dans cette population ^agee. Neanmoins, la superiorite d une association du chlorambucil avec un anticorps monoclonal anti-cd20 a ete demontre avec une PFS de 10,9 mois pour le chlorambucil seul, de 15,7 pour l association avec le rituximab et de 23 pour l obinutuzumab (GA101) [9]. La bendamustine (Levact 1 )ademontre sasuperiorite sur le chorambucil dans le traitement de premiere ligne [10] ;le resultat d etudes randomisees comparant FCR et bendamustine-rituximab (BR) devrait ^etre publie d ici 411
Comment Reperes peu. L association BR semble une alternative interessante chez les patients ^ages, comorbides et insuffisant renaux, chez lesquels il n y a pas d adaptation de dose necessaire [11]. En premiere ligne dans la LLC, en association avec le rituximab, on utilisera la bendamustine a 90 mg/m 2 /j J1 et J2, six cycles a vingt-huit jours d intervalle. Le FCR a doses allegees (FCR-lite) peut donner des resultats interessants, mais son utilisation, compliquee, est plus risquee, ce qui invite aujourd hui en 2013 a privilegier l association BR. Patients porteurs d une del17p ou presentant une mutation TP53 On recourra a l alemtuzumab (Campath 1 ) aujourd hui disponible apres ATU nominative par voie intraveineuse 30 mg, trois fois par semaine durant douze semaines, alors que la voie sous-cutanee a demontre son efficacite et sa bonne tolerance [12]. L evaluation de la reponse se fera sur la clinique et la reduction de la lymphocytose medullaire. Une surveillance reguliere de l antigenemie ou de la PCR du cytomegalovirus est recommandee du fait des frequentes reactivations. On pourra associer de la dexamethasone ou de la methylprednisolone chez les patients avec des masses tumorales bulky [13]. L allogreffe est recommandee chez les patients qui peuvent la recevoir en consolidation de la premiere ligne de traitement, de façon optimale trois a six mois apres la fin du traitement par alemtuzumab pour ne pas majorer le risque infectieux. Traitements associes, prophylaxie infectieuse On utilisera de l allopurinol 300 mg la veille du demarrage de tout traitement de LLC et pendant une dizaine de jours, ainsi qu une bonne hydratation orale, de façon aprevenir le syndrome de lyse cellulaire. Du fait de la lymphopenie T et notamment T4 induite par la fludarabine et l alemtuzumab, il est recommande d utiliser une prophylaxie des infections par virus du groupe herpes : herpes et zona par valaciclovir 500 mg 2/j pendant le traitement et plusieurs mois au-dela jusqu a ce que les lymphocytes T4 retrouvent un niveau de 250/mm 3.Dem^eme, on preconise une prophylaxie de la pneumocystose alveolaire par Bactrim Forte 1, trois fois par semaine. L hypogammaglobulinemie, frequente dans la LLC, s accompagne d un risque infectieux accru. Sur la base d un consensus ancien, on engagera un traitement par gammaglobulines IV ou SC chez les patients affichant un taux de gammaglobulines inferieur a 4 g/l et des episodes infectieux severes. Pour l utilisation des facteurs de croissance, on respectera les regles habituelles. Il en est de m^eme pour l utilisation eventuelle d erythropoïetine recombinante dans des LLC anemiques. Traitement d entretien ou de consolidation? Le traitement d entretien a demontre son inter^et dans les lymphomes bas grade. Des etudes sont en cours pour en demontrer la pertinence dans la LLC apres immunochimiotherapie initiale. Plusieurs etudes apportent des arguments en faveur de ce traitement par anticorps monoclonal anti-cd20, mais cette pratique n est pas recommandee actuellement. L essai français CLL2007SA le teste actuellement de maniere randomisee [6], de m^eme qu un essai international etudie l inter^et de l ofatumumab chez des patients en bonne reponse apres deuxieme ou troisieme ligne. L alemtuzumab a de m^eme ete utilise en consolidation pour diminuer la maladie residuelle [14] ou pour consolider une reponse obtenue par alemtuzumab seul ou associe a la dexamethasone [8]. L immunomodulateur lenalidomide (Revlimid 1 ) fait egalement l objet d essais cliniques en consolidation. Il a l inter^et de ne pas provoquer d immunosuppression supplementaire. Leucemie en rechute La LLC reste une pathologie incurable, et, en dehors des rares patients allogreffes en consolidation d une premiere ligne (cf. infra, «Qui allogreffer?»), tous les patients rechuteront t^ot ou tard. Nous serons donc amenes a decider de traitements de deuxieme ligne et souvent m^eme de lignes ulterieures. Quand traiter une leucemie en rechute? On appliquera les m^emes criteres qu en premiere ligne, en tenant notamment compte de l evolutivite. Neanmoins, certaines rechutes precoces de mauvais pronostic peuvent reclamer un traitement plus rapide et surtout engager une perspective d intensification par allogreffe de cellules souches hematopoïetiques. Comment traiter? Le choix therapeutique dependra de nouveau de l ^age, de l etat general, des comorbidites et de la fonction renale, mais aussi des eventuelles complications du traitement anterieur. Il sera fortement oriente par la qualite et la duree de reponse de la premiere ligne. Le rapport efficacite/ tolerance a helas tendance a diminuer au fil du temps. Chez les patients en bon etat general et sans comorbidites, dits fit, n ayant reçu que des alkylants ou 412
Bruno Cazin Reperes Comment Une leucemie uniquement des analogues des purines ou une association des deux, sans anticorps monoclonal, on utilisera volontiers le FCR en seconde ligne [15]. Chez ceux qui ont reçu le FCR en premiere ligne, il est licite de reprendre du FCR si le delai de rechute est superieur a deux et plut^ot trois ans. Le cas echeant on privilegiera l association BR ou l inclusion dans un essai clinique. Les autres combinaisons de chimiotherapie ou d immunochimiotherapie n ont soit pas demontre leur superiorite, soit ont une toxicite inacceptable. Une rechute precoce apres FCR (< 2 ans) represente une indication d allogreffe apres un traitement alternatif permettant une bonne reponse. Certains preconisent alors, en cas de tumeur bulky, une immunochimiotherapie de type lymphome a base de sels de platine et d Aracytine 1 forte dose associee a du rituximab (R) : cisplatine-cytosine arabinoside-dexamethasone (R-DHAP) ou prednisone + doxorubicine + cyclophosphamide + vincristine (R-CHOP). On n omettra pas de rechercher une del17p dont la frequence est plus elevee en rechute. Le traitement des LLC avec del17p sera identique a celui recommande en premiere ligne, a savoir de l alemtuzumab associe a des corticoïdes en cas de tumeurs volumineuses (bulky). Chez les patients ^ages ou avec une comorbidite importante, on optera pour le BR ou le R-chlorambucil. L ofatumumab (Arzerra 1 ) a l AMM dans les LLC refractaires a la fludarabine et a l alemtuzumab (tableau 2) [16]. Traitement des complications auto-immunes L anemie hemolytique auto-immune ou la thrombopenie immune compliquant la LLC seront d abord traitees par corticoïdes (1 a 1,5 mg/kg/j pendant deux a trois semaines avec decroissante lente par la suite). En cas de resistance a ce traitement ou si la LLC est par ailleurs evolutive sur le plan tumoral, on pourra abreger la corticotherapie et introduire l association cyclophosphamide (1 g dose totale IV), dexamethasone 40 mg dose totale per os), rituximab (375 mg/m 2 /j quatre cycles a quinze jours d intervalle) [17], qui a le double inter^et de regler une majorite de phenomenes auto-immuns et d agir contre la LLC. L association BR pourrait constituer une alternative interessante. En cas d echec ou de recidive, on pourra recourir a la splenectomie ou a d autres immunosuppresseurs. Nouvelles molecules Nouveaux anticorps monoclonaux L obinutuzumab (GA101) vient de demontrer sa superiorite sur le rituximab dans une association avec le chlorambucil [5]. D autres anti-cd20 sont en cours d etude comme l ublituximab [18]. D autres molecules de type SMIP (small modular immune pharmaceutics), ciblant notamment le CD20 ou le CD37, sont en cours d etude et pourraient prendre place dans l arsenal therapeutique des prochaines annees. Inhibiteurs de voie de signalisation du recepteur B (BCR) Les inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase (BTK), notamment l ibrutinib (PCI-32765) [19], divers inhibiteurs des PI3-kinases d, dont l idelalisib [20] (CAL101-GS1101), sont actuellement en cours d investigation dans la LLC. Les resultats preliminaires sont extr^emement prometteurs avec une bonne tolerance, des taux de reponse excellents et une duree de reponse prometteuse y compris chez des patients refractaires ou en rechute precoce apres les traitements classiques, de m^eme que chez les patients porteurs de del17p. Ils agissent notamment sur le homing des lymphocytes B clonaux dans les adenopathies, ce qui explique la reduction rapide du volume de celles-ci et une augmentation transitoire de la lymphocytose sanguine. Ils pourraient rapidement prendre leur place dans l arsenal therapeutique de la LLC, seuls ou en association [20, 21], et bousculer les indications d intensification par allogreffe. D autres molecules sont egalement prometteuses, qui ciblent SYK (fostamatinib) ou LYN (dasatinib). Molecules agissant sur le microenvironnement Le lenalidomide est efficace dans la LLC, notamment avec de fortes masses tumorales, avec neanmoins un risque a forte dose de syndrome de lyse et de flair syndrome. Il est en cours d essai clinique dans la LLC en consolidation ou en maintenance, mais aussi en traitement initial associe au rituximab, si bien que des associations chemofree peuvent apparaître comme alternative aux traitements classiques. Autres molecules Plusieurs inhibiteurs de bcl2 sont en cours d etude. Le BH3-mimetique ABT199 paraît interessant [22]. Qui allogreffer? Les patients «jeunes», en capacite de recevoir une allogreffe de cellules souches hematopoïetiques et repondant aux criteres definis par l EBMT en 2007 [23] : - patients porteurs d une del17p ou d une mutation TP53 ayant besoin d un traitement, en bonne reponse d une premiere ligne de traitement ou de lignes ulterieures, - en consolidation d une deuxieme ligne de traitement avec bonne reponse chez les patients refractaires primaires et rechutes precoces (< 2 ans) apres une 413
Comment Reperes premiere ligne par analogue des purines en association y compris le FCR. Certains s interrogent sur l opportunitede porter ce delai a trois ans apres FCR. Dans les criteres de 2007, on retenait aussi les rechutes avant douze mois apres une monotherapie par analogue des purines ou avant deux ans apres autogreffe, mais il ne devrait plus y avoir de patients de ce type. On peut egalement se poser la question de l allogreffe chez les patients jeunes en rechute precoce apres une deuxieme ligne de traitement, notamment s ils presentent des criteres pronostiques pejoratifs : statut non mute pour le gene des chaînes lourdes des immunoglobulines (IgVH) ou une del11q. Ces indications risquent d ^etre modifiees avec l introduction des nouvelles molecules ciblant les intermediaires de la signalisation du BCR qui affichent des resultats prometteurs et durables, y compris chez les patients porteurs d une del17p ou refractaires aux traitements Y a-t-il encore une place pour l autogreffe? L autogreffe ou plut^ot une radiochimiotherapie intensive suivie de la reinjection de cellules souches autologues a montre son inter^et en consolidation d une chimiotherapie isolee [24, 25] aujourd hui depassee par les immunochimiotherapies modernes, apres lesquelles ce type de traitement n a pas ete etudie. Il n y a donc plus guere de place aujourd hui pour l autogreffe dans la LLC-B. Conclusion On le voit la LLC est en train de connaître une troisieme revolution therapeutique : apres les analogues des purines dans les annees quatre-vingt-dix, les anticorps monoclonaux dans les annees deux mille, de nouvelles molecules prometteuses vont bouleverser les choix therapeutiques dans les annees qui viennent. Ainsi, il devient possible d envisager, sinon la guerison, du moins une survie tres prolongee pour les LLC de mauvais pronostic. Neanmoins, les manifestations dysimmunitaires et les complications infectieuses emaillent souvent l evolution et necessitent une vigilance constante du clinicien. Avec les comorbidites, elles conditionnent largement les choix therapeutiques. Conflits d inter^et : Aucun. References 1. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. NEnglJMed1998 ; 338 : 1506-14. & 2. 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