La nouvelle réglementation des essais cliniques : mise en place et premiers retours d expérience Chantal Bélorgey Chef du Département de l Evaluation des Médicaments à Statut particulier et des Essais Cliniques Séminaire IFIS le 18 décembre 2006
Les textes européens DIRECTIVE essais cliniques 2001/20/ CE mai 2001 DIRECTIVE BPF oct 2004 DIRECTIVE BPC avril 2005 5 TEXTES DERIVES Dossier de demande d autorisation / Autorité compétente (oct 2005) Dossier de demande d avis / Comité d éthique (fév 2006) Déclaration des Effets Indésirables Graves et Inattendus (EIGI) (avril 2006) Contenu des bases de données (2) -Eudract (2004) -Eudravigilance CT module (2004) 2
Transposition en France Loi Décret Arrêtés ou décisions Autres textes Loi de santé publique (LOSP) du 9 aôut 2004 Loi sur la recherche du 18 avril 2006 Décret N 2006 477 du 26 avril 2006 Application 4 mois après : 27 août 2006 Publiés : demande d autorisation et d avis, modifications, déclaration des effets indésirables, fin de recherche, protocole, brochure investigateur, rapport annuel de sécurité, étiquetage, fichier des volontaires, BPC, BPF En attente : autorisation de lieux, répertoires des EC Afssaps : Avis aux promoteurs d EC DGS : Guide à l usage des professionnels (projet) FAQ 3
Ce qui change par rapport à la loi Huriet Suppression de la distinction SBID-BID Evaluation du bénéfice et des risques de la recherche Nouvelles procédures et notamment Double autorisation : avis favorable obligatoire CCP (contraignant) autorisation préalable par l autorité compétente procédure séquentielle (CCPPRB puis autorité compétente) => procédure découplée, au choix du promoteur c est le promoteur qui soumet son projet de recherche au CPP et à l autorité compétente. CCPPRB CPP (comité de protection des personnes) Renforcement de la qualité : les bonnes pratiques Transparence : participation et information du public 4
Conséquences de la suppression SBID BID (1) Pour tous les essais Assurance : un seul régime de responsabilité civile du promoteur (sauf preuve à sa charge) Généralisation de la possibilité d indemnisation des participants en compensation des contraintes subies (sauf mineurs, hors d état d exprimer leur consentement ) Examen médical préalable Affiliation à un régime de sécurité sociale Autorisations de lieux de recherches : limitées Fichier national des volontaires : modification 5
Conséquences de la suppression SBID BID (2) AUTORISATION DE LIEUX DE RECHERCHE Exceptionnelles Limitées à 3 situations: Recherche menée en dehors des lieux de soins (ex: lieux de recherche privés et CIC) Recherche menée dans un lieu de soins, mais : Actes autres que ceux habituellement pratiqués Condition clinique autre/ compétences service Durée limitée (5 ans) Octroyées par le préfet FICHIER NATIONAL DES VOLONTAIRES Objectifs Respect de la période d exclusion Non dépassement plafond annuel indemnités (4500 euros) Modification de son périmètre : RBM sur les produits de santé et Volontaires sains Ou malades pour lesquels l objet de la RBM est sans rapport avec leur pathologie OU Sur décision du CPP Au vu des risques et contraintes de la RBM 6
Le Comité de protection des personnes ou CPP Composition comporte associations patients/usagers Biostatistique/épidémiologie experts pédiatrie/personnes hors d état de consentir, le cas échéant Missions élargies : avis sur les : Recherches biomédicales (RBM) Recherches évaluant les soins courants Collections d échantillons biologiques Utilisations d éléments du corps humain à des fins scientifiques, si changement de finalité /consentement 7
L Afssaps Déclaration => autorisation préalable Avant l essai : autorisation d essai clinique (AEC) En cours d essai : autorisation des modifications substantielles En charge de l évaluation de la «vigilance» EIGI / Faits nouveaux Rapports annuel de sécurité Suspension, interdiction et modification d essais Contexte européen +++++ 8
Les Bonnes Pratiques : obligatoires Qualité des essais : Les bonnes pratiques cliniques ou BPC (directive / ICH E6 / décision Afssaps) Qualité des médicaments expérimentaux: Les bonnes pratiques de fabrication ou BPF Etablissement autorisé Personne qualifiée Que les essais soient de promotion industrielle ou institutionnelle 9
Transparence et participation des usagers Associations agréées de malades et d usagers du système de santé -CPP - Droit d accès aux éléments pertinents du protocole sur demande à l autorité compétente Diffusion par l Afssaps de répertoires des essais cliniques autorisés - autorisation de l Afssaps et avis + du CPP - contenu fixé par un arrêté - sauf opposition légitime du promoteur lors de la demande d autorisation (secrets protégés) - résumé des résultats de certains essais 10
11 EN PRATIQUE
RBM : procédure de début CPP Avis favorable Promoteur 1. n EudraCT 2. Taxe 3. Dossier Début de l essai AFSSAPS Autorisation Base de données européenne + CNIL + CNOM 12
L évaluation avant le début de l essai : qui fait quoi? CPP Protection des personnes Consentement/information/ modalités Modalités de recrutement Période d exclusion Indemnisation Recherche Pertinence Caractère satisfaisant de l évaluation des bénéfices/risques Mise en place d un comité de surveillance Moyens Adéquation objectifs et moyens Qualification investigateurs Lieux de recherche Afssaps Qualité et sécurité des médicaments Sécurité des personnes dans l essai Qualité pharmaceutique Données non cliniques Données cliniques/protocole : Dose, Critères d inclusion - de non inclusion, Modalités de suivi des personnes, Critères d arrêt du traitement et de l essai, Mise en place d un comité de surveillance 13
Types d autorisation et délais d évaluation par l Afssaps (1) Autorisation implicite (cas général) : 60 jours Absence de réponse Afssaps à J60= autorisation Autorisation explicite (écrite) - Médicaments d origine biologique, med. de biotechnologie et sans AMM : 60 J - Thérapie cellulaire, thérapie génique, OGM : 90 J (+90j si groupe d experts) Absence de réponse dans ces délais = refus d autorisation 14
Délais d évaluation par l Afssaps (2) Régime général 1 ère décision J 30 Pas d arrêt de l horloge 2 ème décision J 60 Pas d objection Autorisation Questions ou objections Possibilité de délais plus courts < J 44 Réponse promoteur Autorisation Décision finale Refus Absence de réponse du promoteur dans les délais = abandon de la demande 15
Délais d évaluation par le CPP 1e avis à J 35 Arrêt de l horloge si demande d informations complémentaires ou de modification 2e avis J 60 absence de réponse CPP = avis défavorable Si avis défavorable : procédure de recours possible 16
Déroulement et fin de l essai L E P R O M O T E U R Déclaration du début d essai Amendements substantiels Effets indésirables graves inattendus (EIGI) Faits nouveaux/ Sécurité des personnes Rapport annuel de sécurité Autorisation/ avis préalable délais délais délais Afssaps CPP Suspension, Interdiction, modification de l essai : Afssaps Fin d essai, résultats délais 17
Des documents standardisés Formulaires communs: En France, pour CPP et Afssaps Et en Europe, pour tous les Etats Membres Exemples Demande d autorisation-avis d essai clinique Demande d autorisation-avis d amendement Déclaration de fin d essai Résumé du rapport final de l essai (résultats) Mais aussi Plan du protocole; plan de la brochure investigateur (ICH) Modèles de lettre de demande (France) Voir arrêtés, avis aux promoteurs 18
Informatisation, bases de données Accessible uniquement aux autorités / Commission / EMEA EUROPEENNES EudraCT Base européenne des essais cliniques + inspections Numéro EudraCT (identifiant unique européen des EC) Soumission électronique des EC Eudravigilance module essais cliniques Base européenne des Effets Indésirables Graves Inattendus Soumission électronique des EIGI BASEC FRANCAISES base des EC + inspections soumission électronique lien avec Eudract répertoire projet de portail sécurisé Base Pharmacovigilance module EC (projet) base française des EIGI soumission électronique lien avec Eudravigilance CT module 19
Échanges d information Promoteur Investigateurs Bases de Données Européennes: - Eudract -Eudravigilance module EC AFSSAPS Base de données France CPP Répertoires publics des essais autorisés 20
Financement des produits médicaments expérimentaux Droit commun : les médicaments /produits sont fournis gracieusement par le promoteur Exception pour les promoteurs institutionnels : Prise en charge par la CNAM, si médicaments avec AMM ou ATU de cohorte inscrits sur la liste des médicaments remboursables : 1) et utilisés dans les conditions ouvrant droit au remboursement 2) ou, si utilisés dans des conditions différentes : Avis de la HAS et l UNCAM sur intérêt de santé publique, amélioration du bon usage et qualité des soins Décision ministres santé et sécurité sociale Obligation de publication des résultats Indépendance du promoteur et de l investigateur /firmes 21
Application du nouveau dispositif: le 27 août 2006 (1) Quid des recherches en cours? 1. Si avis CCPPRB + déclaration Afssaps avant le 27/08/06 Le dispositif Loi Huriet s applique : déclaration d amendement substantiel (pas de taxe) déclaration d événement indésirable grave lié à la recherche 2. Si que avis CCPPRB ou que déclaration Afssaps avant le 27/8/06 Nouveau dispositif : demander AEC + avis CPP 22
Application du nouveau dispositif le 27 août 2006 (2) 3. Essais phase pilote Réglementairement, ce sont des essais Loi Huriet donc application de l ancien dispositif mais acceptation par l Afssaps: Du nouveau format d amendement De la vigilance nouveau dispositif, si déclaration à l Afssaps Pas de taxe 23
Expérience depuis le 27 août (1) Bilan au 31-11-2006 255 demandes d AEC Dont 41 «redépôts» Dont 82 AEC à J35 en moyenne, dont 45 d emblée Délai moyen 1e réponse (AEC ou question) : 27 J 1 refus Problèmes de recevabilité (45%) Paiement de la taxe Formulaire XML issu d Eudract Nouveaux documents / phase pilote Mais facilement réglés Sécurité virale Gestion de l évaluation par l Afssaps Dans les délais 54% AEC avant J35 24
Expérience Afssaps depuis le 27 août (2) Difficultés de gestion des questions réponses Vers J30 J44 Si pas de réponse au délai fixé Demande considérée abandonnée Lettre de l Afssaps dossier clos Si manque de temps et si «engagement à faire ce qui est demandé» AEC sous réserve de modification dans un délai fixé dans la décision Si impossibilité de répondre (manque de données): retrait de la demande puis redépôt éventuel Organisation à mettre en œuvre par les promoteurs 25
Expérience Afssaps depuis le 27 août (3) Comité de pilotage des EC de médicaments Créé en mai 2004 (phase pilote) Afssaps / promoteurs industriels et institutionnels/cro Objectifs : amélioration des process À poursuivre++ 26
Travaux en cours (1) CTFG Harmonisation de la mise en place de la directive concerne les seules dispositions prévues par la directive différents thémes: Dossier de l AEC et amendements Vigilance BPF 27
Travaux en cours (2) GUIDELINE commission Essais académiques Définition du médicament expérimental Ethique dans les essais pédiatriques Essais de 1 ère administration à l homme CHMP Groupe experts de la Commission CTFG France (évaluation, modalités de mise en œuvre) 28
Information Site Afssaps : www.afssaps.sante.fr cf «Essais cliniques de médicaments» Site ministère de la santé : www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr Site Commission Européenne : http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/ pharmacos 29
Chantal Bélorgey Chef du Département de l Evaluation des Médicaments à Statut particulier et des Essais Cliniques Séminaire IFIS le 18 décembre 2006