CMV et grossesse Christelle VAULOUP-FELLOUS Service de Virologie GH Hôpitaux Universitaires Paris-Sud Claire COLMANT Service de gynécologie et obstétrique- Hôpital Bicêtre
Le Cytomegalovirus (CMV) en France Séroprévalence : 45% ( 38-51% ) soit environ 450000 femmes séronégatives Incidence de la primo-infection pendant la grossesse: 0,5 2% => transmission 30-70% (selon le terme) 5400 séroconversions /an 2100 infections congénitales/an dont 1800 asymptomatiques
Le Cytomegalovirus (CMV) Infections fœtales suite { la primo-infection (post- ou périconceptionnelle) ou suite à une infection secondaire Infection peu ou asymptomatique Dépistage systématique non recommandé (ANAES 2004) mais environ ¼ des femmes enceintes ont une sérologie CMV en cours de grossesse!
Prévention du CMV Quelles précautions à prendre? Lavage fréquent des mains +++ En particulier si vous êtes en contact avec un jeune enfant et surtout si il fréquente une collectivité (crèche, garderie): - n utilisez pas pour vous-même ses ustensiles de repas; abstenez-vous de «gouter» ses aliments avec la même cuillère et de sucer sa tétine; - Évitez les bisous sur la bouche des enfants; - N utilisez pas ses affaires de toilettes (gant, serviette, brosse à dent); - Lavez-vous soigneusement les mains après avoir mouché, changé un enfant. Ces précautions s appliquent aussi à votre conjoint, et sont à respecter jusqu à l accouchement.
Prévention Prévention par les conseils d hygiène => nb d infection maternelle/4
Connaissance et hygiène! USA, Cannon et al, J Clin Virol 2009
Primo-infection maternelle Contage Contamination J0 Signes cliniques J15 IgM J18 IgG J20 CMV J10 J15?? Au moment des signes cliniques, la sérologie peut être négative En cas de primo-infection, les IgM apparaissent toujours avant les IgG préc péric T1 T2 T3 Transmission 5% 16% 37% 40% 65% Risque malformatif 100% 60% 46% 7% 0% Délai d apparition des signes echo => jusqu { 30 sem après la PI
Circonstances du diagnostic biologique de l infection maternelle Signes cliniques souvent absents et peu spécifiques Anomalies échographiques +++ Dépistage systématique? Mise en évidence du virus, de leurs antigènes ou de leur génome souvent difficile => sérologies
Interprétation de la sérologie en cas de signes cliniques Sérologie IgG / IgM IgM - IgG - IgM + IgG + IgM - IgG + IgM + IgG - Prélèvement trop précoce ou Pas d infection Primo-infection possible À confirmer par la mesure de l avidité des IgG Primo-infection peu probable Primo-infection probable À confirmer par l apparition des IgG sur un nouveau plvt dans 5-10 jours
Que signifie une séroconversion? Définition 1 er plvt: IgG 2 ème plvt: IgG + Circonstances - Primo-infection - Discordance en techniques - Variation du titre d IgG autour du seuil - stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire - Ac transmis de façon passive
Séroconversion sans IgM = primo-infection? Date IgG spécifiques (UI/ml) (seuil: 6 UI/mL) 20.07 Négatif: 2 21.08 Positif: 50 Date IgM spécifiques (seuil: 1) Avidité 20.07 Négatif:0.13 21.08 Négatif: 0.14 74% (forte) Primo-infection à CMV? Quelle est votre hypothèse?
Ac transmis de façon passive comment le prouver? Date IgG spécifiques (UI/ml) (seuil: 6 UI/mL) 20.07 Négatif: 1 21.08 Positif: 50 15.09 Positif: 27 Date IgM spécifiques (seuil: 1) Avidité 20.07 Négatif:0.13 21.08 Négatif: 0.14 74% (forte) 15.09 Négatif: 0.13 76% (forte)
Que signifie un titre élevé d IgG? Techniques I Moyenne UI/ml II Moyenne UI/mL III Moyenne UI/mL Abbott Architect (6) 79 44 461 Abbott AxSYM (15) - 75 425 Siemens Immulite (1.1) - 4 24 Beckman Access/DXI (15) - 84 456 biomérieux Vidas (6) 37 29 171 DiaSorin Liaison XL (14) 55 28 164 Roche Cobas 6000/Elecsys/ Modular (1) 81 4 1129
Stabilité des anticorps => Infection ancienne?
Stabilité des anticorps 05-05-2015 01/06/2015 IgG LXL Positif 43,1 Positif 47,7 IgG VIDAS Négatif <4 Equivoque 5 IgM Positif 73 Positif 51,6 Avidité Impossible Faible 18% Pour les infections virales un titre stable d anticorps ne permet pas d exclure une primoinfection récente
Augmentation du titre des anticorps Définition Doublement du titre { 3 semaines d intervalle Circonstances - Primo-infection - Réinfection, réactivation - Stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire
Présence d IgM spécifiques «Toujours» observée dans les primo-infections récentes Mais également et plus fréquemment suite à : - la persistance des IgM (1 6 mois) - une infection secondaire (réinfection ou réactivation) - une stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire - une réaction croisée (Herpesvirus)
Stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire Toxo CMV EBV Date Seuil G: 10.5 Seuil M:1 Seuil Av: 0.3 Seuil G: 0.6 Seuil M: 30 Seuil Av: 0.3 Seuil EBNA: 20 Seuil VCA G: 20 Seuil VCA M: 40 28-07-05 IgG 60 >22 IgM 2.17 213 Avidité 0.68 0.45 EBNA: 140 VCA G: 202 VCA M: >160 21-09-05 IgG IgM 85.5 O.73 >22 15.3 EBNA: 315 VCA G: 392 VCA M: 14.8 Octobre 2005: Diagnostic de maladie de Lyme
Conduite { tenir - Séroconversion - Augmentation du titre des Ac - Présence d IgM => Examens complémentaire : mesure de l avidité des IgG fonction de : - l ancienneté de l infection - de la technique utilisée - du patient testé - du germe en cause
Présence d IgM et mesure de l avidité des IgG 5.173 sérum de femme enceinte (1 er trimestre) IgG+ IgM- 2.449 IgG+ IgM+ 141 (5,4%) IgG- IgM- 2.583 Avidité faible 11 (7,8%) Avidité modérée 18 (12,8%) Avidité élevée 112 (79,4%)
Avidity Index Avidity Index Maturation de l avidité en fonction de la technique 1 0,6 0,9 0,8 0,5 0,7 0,4 0,6 0,5 0,3 0,4 0,2 0,3 0,2 0,1 0,1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time (days) Screening (datation difficile) 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time (days) Datation
Interprétation du dépistage systématique CMV (T1) IgG- IgG+ Absence d immunité (conseil d hygiène+++) IgM+ Mesure de l indice d avidité des IgG IgM- Patiente immunisée; absence de marqueur de primo-infection récente* Avidité élevée Primo-infection > 3 mois* Avidité faible Primo-infection < 3 mois* * Résultat à interpréter en fonction du terme de la grossesse
Interprétation des sérologies en cas d observation d anomalies échographiques évocatrices d une infection virale Sérologie IgG / IgM IgG- IgM- IgG- IgM+ IgG+ IgM+ IgG+ IgM- Anomalies non liées { l infection Possible infection post-conceptionnelle Mesure de l avidité des IgG Analyse d un sérum du début de grossesse Attention! au moment de la constatation des anomalies échographiques, les IgM peuvent avoir disparu Diagnostic anté-natal
Infections maternelles secondaires Réinfection PREVENTION!!! Réactivation générale Réactivation locale
Evolution des sérologies et infections secondaires à CMV SA 8 11 14 18 23 26 31 34 36 Anomalies écho +++ IgG 6.5 5.6 6.1 7.0 7.3 7.7 7.8 8.7 stables IgM <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 négatives Avidité 0.53 0.49 0.42 0.48 0.59 0.48 0.60 0.48 fortes PCR < 150 <150 <150 17138 14450 8579 <150 <150 LA +++ SA 16 20 23 29 32 32 32 Anomalies écho +++ IgG 13.3 >22 21.1 19.2 16.5 16.2 IgM 13.6 14.9 8.8 <8.0 <8.0 <8.0 Avidité 0.41 0.29 0.28 0.45 0.35 0.45 fortes PCR 8334 14365 12659 10525 13773 8249 LA +++/IMG SA 5 10 15 19 24 26 + 2 IgG 9.00 9.40 9.30 10.10 7.5 10.9 12.9 stables IgM <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 8.7 <8.0 négatives Avidité 0.68 fortes PCR <150 <150 <150 <150 <150 Virurie + chez 1 jumeau
Diagnostic de l infection maternelle secondaire Dépistage? Contage? Signe cliniques? => pauvre Profession à risque? Augmentation du titre des Ac? Présence d IgM spécifiques? => virurie mensuelle systématique => non => éventuellement => peu fiable => peu fiable Diagnostic biologique non fiable A ne PAS réaliser en pratique
Ce que l on peut faire en pratique Les infections maternelles secondaires à CMV sont à risque de foetopathie. => En attendant des marqueurs biologiques maternels fiables: 1/ ne pas être influencé par les marqueurs sérologiques 2/ se fier aux signes échographiques Confirmation sérologique maternelle (IgG +) Amniocentèse pour confirmation du diagnostic Evaluation du pronostic (échographie) 3/ proposer un diagnostic néo-natal au moindre doute
Diagnostic anténatal 2 situations Suivi échographique réalisé dans le cadre d une primoinfection maternelle avérée Atteinte fœtale échographique dépistée de manière fortuite avec patiente présentant des IgG+
Infection congénital à CMV Pronostic 0.5 à 2% des naissances (4 à 16000 / an) 90% asymptomatiques 10% symptomatiques Normaux (90%) Troubles auditifs Uni ou bilatéraux Appareillable (10%) 10% Normaux 30% Décès 60% séquelles
Transmission materno foetale préc péric T1 T2 T3 Transmission 5% 16% 37% 40% 65% Risque malformatif 100% 60% 46% 7% 0%
Comment confirmer la transmission fœtale Mise en évidence du génome dans le LA (PCR) Specificité > 95% Sensibilité > 95% Ponction de LA au moins 6 semaines après primo-infection maternelle et à partir de la 21ème SA Si PLA - fœtus non atteint Si PLA + fœtus atteint PLA risque de 0,5 à 1% de fausses couche
Sensibilité faible de l écho Valeur de l échographie pour le diagnostic d infection à CMV VPP très médiocre sans amniocentèse Nombreux signes peu spécifiques: RCIU, intestin hyperéchogènes, ventriculomégalies VPP si amnio + Valeur pronostic forte des signes cérébraux et de l évolutivité dans le temps
Echographie et infection symptomatique Valeur de l échographie pour prédire une infection asymptomatique: Sensibilité Spécificité VPP VPN 100% 88.2% 82.6% 100% Toutes les fœtopathies étaient consécutives { une infection maternelle < 14SA et étaient significatives sur le plan échographique Picone et al, Prenat Diagn 2013 Risque de séquelles en cas d échographie et d IRM normales => troubles auditifs Lipitz et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2013
Intérêt de l IRM cérébrale fœtale Rassure +++ en cas d IRM et d écho normale Facilite l examen cérébral en cas de difficultés techniques Favorise l exploration du développement cortical cérébral Inquiétudes et incertitudes devant les anomalies de signal de la SB (valeur pronostique??)
Prise en charge maternelle Primo-infection péri/post-conceptionnelle confirmée par l avidité/un labo de référence Suivi échographique mensuel Pas d amniocentèse > 21SA et au moins 6 semaines après la primoinfection Amniocentèse PCR CMV négative PCR CMV positive Suivi écho /15 jours Suivi physio Échographies normales Anomalies Échographiques Evaluation du pronostic IRM 32/34 SA Dépistage néo-natal Suivi pédiatrique
Aspects échographiques d une infection congénitale à CMV Atteintes cérébrales => conditionnent la sévérité du pronostic
Microcéphalie PC<3 ème P
Ventriculomégalie Dr J SAADA
Calcifications: périventriculaires ou parenchymateuses Dr C GAREL
Pseudo-kyste de la corne occipitale: lésion de porencéphalie Dr O PICONE
Image en «candélabre»: calcifications de la paroi des vaisseaux thalamiques Dr G CHAMBON
Atteinte cérébelleuse: hypoplasie et calcifications Dr G CHAMBON
Défaut d operculation de la vallée sylvienne: 28 SA: CMV 28 SA: témoin Dr C GAREL
IRM cérébrale Aide au diagnostic surtout pour les troubles de la gyration et anomalies de signal de la substance blanche
Aspects échographiques d une infection congénitale à CMV Atteintes extra-cérébrales => pronostic incertain
RCIU
Cardiomégalie, épanchement des séreuses Dr G CHAMBON
Hépatomégalie Dr G CHAMBON
Calcifications hépatiques Dr C GAREL
Hyperéchogénicité intestinale
Placenta épais Dr G CHAMBON
Conditions Les signes échographiques peuvent faire évoquer une atteinte par le CMV La mère est IgG+ recherche du CMV par PCR sur LA
Prise en charge maternelle Anomalies échographiques IgG CMV positives Pas d amniocentèse Amniocentèse PCR CMV négative PCR CMV positive Evaluation du pronostic à l échographie +/- IRM 32/34 SA +/- PSF Dépistage néo-natal Suivi pédiatrique
Pronostic Signes cérébraux et PCR sur LA + Pronostic réservé = 10% symptomatique Risque troubles dev psychomoteur Signes extracérébraux et PCR sur LA+ Pronostic incertain = 10% symptomatique Parfois aide au pronostic avec PSF (thrombopénie, cytolyse hépatique, dosage de la B2microglobuline)
Possibilités thérapeutiques maternelles Valaciclovir Diminue la CV dans le sang fœtal Évalué chez fœtus ayant déj{ des anomalies écho Immunoglobulines Traitement de l infection fœtale Prévention de la transmission materno-foetale NON VALIDES
Indications du diagnostic néo-natal Infection maternelle péri- ou post-conceptionnelle quel que soit le terme même si DPN réalisé et quel que soit le résultat Signes échographiques ou cliniques à la naissance (y compris RCIU isolé modéré) Dépistage systématique? (selon critère OMS: oui)
Diagnostic viral néo-natal Sang (IgM) : NON : sens < 50 % Urines (PCR) : sensibilité/spécificité 100% si prélèvement effectué dans les 15 jours qui suivent la naissance Salive (PCR) : sensibilité 100% spécificité < 100% (allaitement) => si positif à confirmer impérativement par PCR sur les urines
Indications du diagnostic post-natal Déficit auditif ou neurologique diagnostiqué dans les premières années de vie
Diagnostic viral post-natal Guthrie (PCR) : sensibilité + /spécificité+++ possible plusieurs mois/années après la naissance Evaluation prospective dans population à haut risque (vs PCR urines) : - sensibilité > 95% - spécificité 99% Evaluation rétrospective chez enfants avec un déficit auditif: 9,3% PCR CMV + Leruez-Ville, Clin Infect Dis, 2011 Avettant-Fenoël, J Pediatr, 2013
Prise en charge néo-natale Primo-infection péri/post-conceptionnelle maternelle RCIU/microcéphalie Signes de fœtopathie à CMV PCR CMV salive/urines positive FO, OEA, PEA, ETF, NFS, BH 90% 10% Pas d atteinte Tous les examens N Surdité 8% Choriorétinite 6% QI<70: 13% Atteinte systémique Thrombopénie, hépatosplénomagalie, ictère Surdité 50-60% Choriorétinite 14% QI<70: 70% Traitement discutable/discuté Atteinte SNC Microcéphalie, kystes et calcifications, OEA et/ou FO patho Surdité > 70% Choriorétinite? QI<70: > 70% Traitement Suivi jusqu à 6 ans: ORL, ophtalmo et développement
Seroconversion primo-infection En bref Signification d un titre élevé => aucune IgM positives primo-infection => avidité Titres stables d IgG infection ancienne Ne jamais interpréter des sérologies qui n auraient pas été faites avec la même technique Signes échographiques nécessitant une expertise Au moment de la constatation d anomalies écho, les IgM peuvent avoir disparu Apport de l IRM pour l examen du cerveau Ne pas hésiter à rechercher des sérums antérieurs (autres sérologies, bhcg, dépistage de la trisomie ) Difficulté pronostique en cas de signes extra-cérébraux Diagnostic sérologique de l infection secondaire: pas fiable!!
Conclusion C est la principale cause de retard mental et de déficit auditif L information sur les mesures d hygiène doit être donnée aux femmes enceintes Diagnostic biologique fiable et peu couteux (primo-infection) - Diagnostic pré- et postnatal très fiable Importance du dialogue clinico-biologique Merci de votre attention
DU Pathologies infectieuses de la femme enceinte, du fœtus, et du nouveau-né L objectif de ce DU est de réunir au sein d un cadre multidisciplinaire, les professionnels ayant un domaine d expertise sur cette thématique, en vue d assurer aux acteurs de santé, impliqués dans la prise en charge des infections de la femme enceinte du fœtus et du nouveau-né, une formation portant sur : * Les bases physiopathologiques, et les particularités des infections bactériennes, virales et parasitaires dans ces populations * Les données épidémiologiques les plus récentes * Les outils diagnostiques disponibles (imagerie et biologie) * Les moyens de prévention * Les aspects thérapeutiques Enseignement clinico-biologique ouvert aux gynécologues-obstétriciens, pédiatres, généralistes, biologistes, échographistes, sages-femmes, internes, infirmières et techniciens de laboratoire. Points forts : 6h de séances interactives de cas clinico-biologiques Possibilité d enseignements à distance (vidéo et audio)