Les hormones et la MTEV Les nouveaux anticoagulants Dr V. Mathieux
Les hormones (le stress et les désagréments qu elles induisent chez les prescripteurs, surtout quand la presse s en mêle) Dr V. Mathieux
Nous pensions à un sujet double Pilule en 2013, la position de l hématologue Quid des «4» génération? Avant de prescrire Quelle anamnèse, avec quelles limites? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires, chez qui? Que penser des pilules aux oestrogènes naturels? Pourquoi pas des pilules à base de progestatifs seuls à toutes? Recommandations post phlébite Quelle pilule en post partum? Pradaxa Xarelto Quelle population va les utiliser? Rencontre avec le gynécologue.. Quelles interférences avec la chirurgie? Comment les gérer? préop post op En cours de grossesse?
Pilule en 2013, la position de l hématologue BMJ 2011: EMA demande review de Danish National cohort Risque de première TVP chez toutes femmes de 19-45 ans = 1,2 millions de femmes 4246 MTEV(2847 prouvées)/8 millions années-patientes Exclusion: - Femmes enceintes - FIV - ATE veineux ou artériel - Cancer - TH connu - HRT, ovariectomie Groupe NON User: 3,7 MTEV/an (mettre table 2)
Pilule en 2013, la position de l hématologue BMJ 2011: EMA demande review de Danish National cohort RR de MTEV (95%IC) avec *: 30-40 µg d EE par rapport à NON USER ou à EE + LEVO Référence LEVONORGESTREL* DESOGESTREL* GESTODENE* DROSPIRENONE* Ciprotérone acétate NON USER 2,9 (2,2-3,8) 6,6 (5,6-7,8) 6,2 (5,6-7,0) 6,4 (5,4-7,5) 6-7 LEVO* 2,2 (1,7-3,0) 2,1 (1,6-2,8) 2,1 (1,6-2,8) 2 3 génération doublent le risque de MTEV et ce risque arrive à 10/10000 femmes/an Donc 2000 femmes devraient switcher de COOP3 à COOP2 pour éviter 1 MTEV/an
Doses d EE - > 50 µg: ne se fait plus - 20-30 µg: bonne dose - <20 µg : aucun intérêt en terme de VTE THS: entre COOP 2 et 3 dans l absolu mais augmente avec l âge de la patiente PPP: n augmentent pas le risque Implants progestatifs: Caution Anneau: Caution RR COOP 2 2,2-3,6 COOP 3 3,3-7,3 COOP 4 (Dropspir.) 4,0-6,3 Cyprotérone ac. Minipill Lévo 0,6 Minipill déso 1,1 6,8 (surévalué) AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Avant de prescrire Quelle anamnèse, avec quelles limites? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires, chez qui? Règle INAMI valable Recherche de TH autorisée si TVP/EP < 45 ans OU Si TVP/EP récidivantes dans famille < 55 ans OU Si CIVD (rien à voir ) Anamnèse personnelle et familiale = très bonne indication
Avant de prescrire Quelle anamnèse, avec quelles limites? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires, chez qui? ANAMNESE: - Tout épisode de TVP/EP documenté - Liste des situations à risque (chir, plâtre, grossesse) - Anamnèse familiale - TH familiale connue Si doute: mesure circonférence mollets ou doppler veineux 2 MI recherche de séquelles de TVP) ou scinti pour séquelle d EP Varices: bof (contexte familial, BMI patiente,.) AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Que penser des pilules aux oestrogènes naturels? coop?? THS: transcutané n augmente pas le risque de MTEV Pourquoi pas des pilules à base de progestatifs seuls à toutes? Moins physio? Moins save sur le plan obstétrical Recommandations post phlébite Oestrogènes per os exclus AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Recommandations Oestrogènes per os exclus - Si antécédent personnel de TVP - Si TH lourde: déficit en AT, PC ou PS ou Homozygotes - si TH modérée: FVL +/- ou FII +/- avec ATVfamille ++++ >>> passer à PPP ou DIU >>> évaluer nécessité de THS: si oui: oestro transcut Pour les patientes qui ont FVL ou FII hétérozygote, sans épisode personnel ni familial sévère et surtout répété, pas de CI ABSOLUE même si la prudence s impose AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Quelle pilule en post partum? MTEV complique 0,5 à 2,2 grossesses/1000 T1<T2<T3=pp 3 premières semaines pp mais jusque 12 semaines pp, le risque est majoré >>> reprendre COOP après 12 semaines pp et pas avant FR de MTEV Pdt la grossesse: - Grossesse après PMA - Grossesse gémellaire - BMI > 25 kg/m² + immobilisation > 1 sem - Tabac 10-30 cig/j AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
FR de MTEV en PP (ACCP 2012) 1 FR Majeur OU 2 FR Mineurs -Infection pp Grossesse gémellaire -Immobilisation stricte > 1 sem Tabac > 10 cig/j Hémorragie pp avec chir ou transfu Hémorr pp > 1 L Antécédent de TVP BMI > 30 Prééclampsie ET RCIU Prééclampsie OU RCIU TH sévère TH modérée LED, malfo card, sickle cell anemia Si 1 FRM ou 2 frm, risque de TVP pp devient sup à 3% Penser à hbpm préventive 20 à 40 jours pp COOP à reprendre après 12 semaines pp AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Conclusions partie 1 MTEV reste majorée sous COOP et THS MTEV ne constitue pas une contre-indication absolue pour autant Cibler les patientes pour qui les œstrogènes oraux sont interdits Un antécédent de TVP les exclut de facto Prophylaxie anti-thrombotique en pp est recommandée dans certaines situations Reprendre COOP > 12 sem Si TVP/EP, NOACs arrivent..
4 hbpm sur le marché: Injection sc Doses à adapter au poids Doses différentes selon prévention ou R/ TIH 3 AVK Fenêtre thérapeutique étroite Interractions médic et alimentaires Monitoring via INR 4 hbpm sur le marché: Clexane (60-80 ml; 100-150 ml) Innohep(3500-4500 U; 175 U/kg) Fraxiparine (0,4-0,6-0,8 ml) Fraxodi (0,6-0,8-1 ml) Fragmin 3 AVK Sintrom (1/2 vie 48h) Marevan et Marcoumar (1/2 vie 5 j)
Situation actuelle: 1/ HBPM: usage courant, Sous-cutanée Action rapide en 2-4h, doses connues, EI minimes et rares, TIH encore plus rare. Switch de l une à l autre sans état d âme. Evaluation possible. Arrêt avant chirurgie aisé. Antidote existe. Doses préventives ET curatives
Situation actuelle:. 2/ AVK: longue expérience, peu couteux Pas de lien aver IR 5-7 jours de charge, équilibre souvent atteint, Sinon penser Marevan et Marcoumar temps en consultation (interactions médicamenteuses et alimentaires). Switch avant chirurgie bien codifié. On sait ce qu on fait (66% entre 2-3 INR) Antidote existe. PAS de doses préventives
Caractéristiques des NOACs: - Synthétiques - Inhibiteurs directs - Per os - Doses fixes - Sans contrôles bio - Pas de lien avec régime alimentaire - Moins d interactions médicamenteuses que les AVK - Fenêtre thérapeutique large - Courte durée d action - Pas d antidote - Doses préventives ET curatives
NOACs: site d action TF/VIIa X IX rivaroxaban (Xarelto ) apixaban (Eliquis ) VIIIa Va IXa AVK Arixtra / AT Xa HBPM / AT II HNF / AT dabigatran (Pradaxa ) IIa Fibrinogene Fibrine AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005
Dabigatran = Pradaxa Boehringer Ingelheim Rivaroxaban = Xarelto Bayer Pharma Apixaban = Eliquis BMS / Pfizer Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour Biodisponibilité 6,5% pro-drogue: dabigatran etexilate > 80% 66% Délai d action 2 h 2-4 h 2 h Demi-vie 12-14 h 9-13 h 8-15 h Elimination rénale 80% 33%, 33% inactif, 33% bile 25% Interactions médicamenteuses P-glycoprotéine CYP 3A4 P-glycoprotéine CYP 3A4 P-glycoprotéine Fixation protéique 35% 95% 87% Antidote non non non Etudes RELY Rocket-AF Aristotle
EN PRATIQUE 4 types d études réalisées sur les NOACs: 1. Études de prévention de la TVP en post-op Orthopédique 2. Etudes en prévention des Stroke dans la FA non valvulaire 3. Etudes en traitement de la TVP proximale et de l EP 4. Etudes en prévention de la TVP en medicine interne
EN PRATIQUE 4 types d études réalisées sur les NOACs: 1. Études de prévention de la TVP en post-op Orthopédique 2. Etudes en prévention des Stroke dans la FA non valvulaire 3. Etudes en traitement de la TVP proximale et de l EP 4. Etudes en prévention de la TVP en medicine interne Au quotidien en gynécologie 1.. 2. Patientes en FA, sous NOACs (et contexte chir, hémorr) 3. Traitement en cours ou à débuter, GROSSESSE et allaitement EXCLUS 4..
Etude AVERROES: apixaban versus aspirine Chez des patients avec FA, éligibles mais non traités par AVK Apixaban 5 mg x2 versus aspirine (81-324 mg)
EINSTEIN PE: study design Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Non-inferiority margin: 2.0 4,7% of active cancer Objectively confirmed PE ± DVT Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months Day 1 Day 21 N=4833 R Rivaroxaban 15 mg bid Rivaroxaban 20 mg od Enoxaparin bid for at least 5 days, plus VKA INR 2.5 (range 2.0 3.0) 30-day post-study treatment period Primary efficacy outcome: first recurrent VTE Principal safety outcome: first major or nonmajor clinically relevant bleeding
Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: principal safety outcome major or non-major clinically relevant bleeding 15 Enoxaparin/VKA 14 N=2405 13 12 11 10 9 Rivaroxaban 8 N=2412 7 6 Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) 5 n/n (%) n/n (%) p-value 4 3 249/2412 274/2405 0.90 (0.76 1.07) 2 (10.3) (11.4) p=0.23 1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313 Enoxaparin/VKA 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251 Safety population
Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: major bleeding 3.0 Rivaroxaban n/n (%) Enoxaparin/VKA n/n (%) HR (95% CI) p-value 2.5 2.0 26/2412 (1.1) 52/2405 (2.2) 0.49 (0.31 0.79) p=0.0032 Enoxaparin/VKA N=2405 1.5 1.0 0.5 Rivaroxaban N=2412 Safety population 0.0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350 Enoxaparin/VKA 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278
Traitement TVP proximale (INAMI) Seul Xarelto est remboursé depuis 01/2013 Nouvelle TVP Durée de traitement max: 12 mois Modalité: 15 mg 2x/j pdt 21 j puis 20 mg/j Pas de remboursement si: - Instable sous AVK - AVK au long cours (que faire dans 1 an?) - TVS - EP seule - Mêmes CI que les AVK (ça fait saigner aussi)
D un point de vue gynéco Quelle caractéristiques pour quel produit? Peut-on ou doit-on l arrêter? Avant chirurgie Avant chimio Si saigne Quand l arrêter? Quel antidote? Quels test biologiques Interactions médicamenteuses
3 NOACS sur le marché Belge Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dosage 75 mg Prévention de l AVC et embolie systémique dans la FA non valvulaire avec 1 FR ou plus Prévention TVP post PTH/G Traitement TVP et Prévention récidives - 1*2/j 110 mg 2*1/j 150 mg Prévention TVP médical ill p. 1/j 10 mg 15 mg 20 mg 2*1/j 1/j 1/j 2,5 mg 1*2/j 1/j 2*1/j 2*1/j pdt 21j puis 1/j 1/j 5 mg : âgés, Cl créat 30-50, Amiodarone CI si patient peédiatrique, onco, valvulaire, prévention hors PTH et PTG
Dabigatran = Pradaxa Boehringer Ingelheim Rivaroxaban = Xarelto Bayer Pharma Apixaban = Eliquis BMS / Pfizer Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour Biodisponibilité 6,5% pro-drogue: dabigatran etexilate > 80% 66% Délai d action 2 h 2-4 h 2 h Demi-vie 12-14 h 9-13 h 8-15 h Elimination rénale 80% 33%, 33% inactif, 33% bile 25% Interactions médicamenteuses P-glycoprotéine CYP 3A4 P-glycoprotéine CYP 3A4 P-glycoprotéine Fixation protéique 35% 95% 87% Antidote non non non Etudes RELY Rocket-AF Aristotle
Attitude périopératoire DABIGATRAN RIVAROXABAN Si chirurgie mineure: stop 18 à 24h pré-op Si chirurgie à risque hémorragique majeur: stop 48h pré-op minimum Procédures urgentes à postposer si possible de 24h Péridurale non recommandée
Drug interactions: dabigatran Inhibiteurs GP Quinidine Amiodarone (+50-60%) Vérapamil Clarithromycine Inducteurs GP Rifampicine, Carbamazepine, millepertuis (à éviter) Substrat GP Kétonazole (CI)
Drug interactions: rivaroxaban Substrat GP et Cyt 3A4 Kétonazole (CI)> Fluconazole, Clarithro, ritonavir Inducteurs GP Rifampicine, Carbamazepine, millepertuis (à éviter)
Influence sur les tests de coagulation
Situations cliniques particulières pouvant nécessiter une étude de la coagulation Quasi certitude que chirurgie autorisée si TT normalisé après arrêt du Dabigatran TQ normalisé après l arrêt du Rivaroxaban Attention à prévenir le labo: sinon conclura à un LAC Atteinte / insuffisance rénale Compliance Interactions médicamenteuses Récidive ou hémorragie Acte invasif urgent Diapo: Marc Chatelain
Diapo: Marc Chatelain
Importance du moment de prélèvement Au moment de l activité anticoagulante maximale (± 3 heures) C max Avant une nouvelle prise orale du médicament C res A un autre moment difficulté de l interprétation des résultats Diapo: Marc Chatelain
Conclusions laboratoire Importance du délai entre la prise médicamenteuse et le prélèvement sanguin Faire test si Saigne Thrombose Doute sur compliance Pré-op urgent Le matin d un intervention hémorragique PAS dans le but d adapter la dose PAR CONTRE, suivi de la fonction rénale surtout chez les patients plus âgés (50% des NOACs users) Diapo: Marc Chatelain
Posologie et ½ vie Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dosage 75 mg 110 mg 150 mg 10 mg 15 mg 20 mg 2,5 mg 5 mg Prévention de l AVC et embolie systémique dans la FA non valvulaire avec 1 FR ou plus - 2*1/j 2*1/j 1/j 1/j 2*1/j 2*1/j Prévention TVP post PTH/G et médical 1*2/j 1*2/j 1/j 2*1/j Traitement TVP et Prévention récidives : âgés, Cl créat 30-50, Amiodarone 2*1/j pdt 21j puis 1/j 1/j Pharmacodynamique Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Elimination si Cl créat > 80 ml/min 8,3h 13,8h 7,6h 50-79 8,7h 16,6h 7,3h 30-49 9h 18,7h 17,6h <30 9h 27,5h 17,3h
Switch AVK vers NOACs Pas indiqué si INR stable RGO, dyspepsie IR Patients coronariens (srt Dabigatran) Problème de compliance Indiqué si INR non atteint Stop AVK et start Dabigatran dès que INR < 2 et Rivaroxaban dès que INR < 3. Relais NOACs vers AVK si Cl créat > 50 ml/min, start AVK J-3 si Cl créat 30-50ml/min, start AVK J-2 Stop NOACs dès que INR >1,9 Premier INR fiable 48 h après arrêt Dabigatran et 24 h après arrêt du Rivaroxaban
Conclusion NOACs incontournables Se positionnent avantageusement par rapport aux AVK Etudes sponsorisées par les firmes Etudes reflètent assez mal le quotidien: cibler les patients NOACs (plus jeunes srt en TVP, FA non valvulaire, non néoplasique, CHADs faible sauf Rocket, exclusions multiples) Maladie de jeunesse (EMA reçoit SAE et DEI) AVK et HBPM ne sont pas (encore) morts (valves, IR, patients habitués)
Merci