Les Ateliers Lymphomes et LLC 22 24 octobre 2009 Le Moulin de la Forge Le Vaumain (60)
1 ère session générale Modérée par Corinne HAIOUN
Programme session générale 1 ère session générale Modérée par C. Haioun Aspects pathologiques ganglionnaires et médullaires des syndromes lymphoproliféra8fs Cytogéné8que et biologie moléculaire des LLC et lymphomes : ou8ls et résultats TEP dans l évalua8on des lymphomes Critères de réponse des lymphomes Critères de réponse de la LLC Onco hémato gériatrie N. Brousse E. Callet Bauchu JP. Vuillez Ph. Solal Céligny S. Leprêtre P. Soubeyran 3
Critères de réponse dans les lymphomes Philippe SOLAL CÉLIGNY Service Cancérologie, Hématologie et Oncologie Médicale, Clinique Victor Hugo, Le Mans
Deux types de réponses A l échelon individuel = mesure de l efficacité d un traitement pour un malade A l échelon collec8f = mesure de l efficacité globale d un traitement 5
Réponse INDIVIDUELLE Dans un essai ou en dehors Décisionnaire pour le malade Réponse binaire Pas de critère standard Variable avec le type de lymphome, le traitement Maîtrise totale par le(s) thérapeute(s) du malade Chronologie fluctuante COLLECTIVE Dans un essai Décisionnaire pour le traitement Réponse exprimée en % Critères standardisés Non prise en compte de ces paramètres (sauf pour TEP) SommaOon des évaluaoons individuelles = maîtrise du promoteur (+/ panels) Timings pré établis 6
Réponse individuelle 1. Quand évaluer le malade? Ex : Hodgkin après 1 cycle LNH folliculaire après 3 cycles 2. Quel est l examen le plus discriminant? Clinique Imagerie localisée par ex : IRM du SNC, scanner localisé 3. Quel degré de réponse faut il avendre? Ex : RC si Hodgkin ou LDGC 4. Quelle décision ultérieure selon le type de réponse? Ex : RP LDGC vs LF 7
Réponse complète : critères IWG (1/2) (B. Cheson et al. 1999, 2007) Clinique Aucun symptôme Aucune organomégalie Localisa8ons ganglionnaires Diamètre maximum (DM) 1,5 cm!! Si > 1,5 cm avant traitement Diamètre minimum (dm) 1 cm Si DM entre 1,1 et 1,5 cm et dm > 1 cm avant traitement N importe quelle taille si TEP ( ) 8
Réponse complète : critères IWG (2/2) (B. Cheson et al. 1999, 2007) TEP Aucun foyer hypermétabolique (évaluaoon visuelle) Rate/foie Normaux ou augmentés de volume (I) Pour cause autre que LNH (II) Homogènes au scan (III) TEP ( ) Moelle Carode > 2 cm (nombre d espaces?) NégaOve en morphologie standard IHC négaove si douteuse CMF peut montrer populaoon clonale minoritaire (< 2 %) (!)! 9
Réponse complète : analyse cri8que Difficultés d interpréta8on du TEP sans examen ini8al TEP posi8f ou néga8f = pas de prise en compte de la SUV Nécessité quasi indispensable d une relecture centralisée Différences entre RC à l échelon individuel ou d un groupe de pa8ents => fossé entre les essais et la «vraie vie» 10
Réponse par8elle : critères IWG (B. Cheson et al. 1999, 2007) Localisa8ons ganglionnaires DiminuOon > 50 % de la somme des produits des diamètres (DM + dm) des 6 masses les plus volumineuses Si possible également réparoes Si présentes, incluant médiason + rétropéritoine Absence de nouvelle localisaoon Foie/Rate Régression 50 % des localisaoons (SPD) Moelle PosiOve (y compris grandes cellules) ou négaove TEP PosiOf dans au moins un site À praoquer dans les LF ou MCL si 2 masses résiduelles (serait toujours posiof dans les autres cas?) 11
Réponse par8elle : analyse cri8que 1. Critères cri8quables Difficultés d analyse des scans Une RP de 51 % est assimilée à une RP de 90 % (disparioon des CRu) Aucune influence de l infiltraoon médullaire BM seulement si RC ganglionnaire 2. Faut il «pooler» RC + RP? 3. RP n a pas la même significa8on selon le type histologique RP = échec dans les LDGC radrapage RP = efficacité dans les LF, LZM entreoen ou consolidaoon observaoon, 4. Non prise en compte du délai d évalua8on 12
Rechute / Progression : critères IWG (B. Cheson et al. 1999, 2007) Localisa8ons nodales ou extranodales AppariOon d une nouvelle lésion > 1,5 cm AugmentaOon de 50 % du PD d un ganglion ou de la SPD de plusieurs AugmentaOon de 50 % du DM d un ganglion dont le dm était < 1 cm Moelle??? Autres localisa8ons évaluables (SNC, plèvre, os) = appari8on ou re évolu8on (confirma8on anatomopathologique) 13
Taux de réponse Réponse CVP (n=159) R CVP (n=162) P value CR/CRu (%) 10 41 p<0.0001 PR (%) 47 40 ORR (%) (CR + CRu + PR) 57 81 p<0.0001 Réponse jusqu à 42 jours après la fin du traitement 14
R CHOP vs CHOP chez les LNH folliculaires non antérieurement traités : réponse p=0.005 428 lymphomes folliculaires en première ligne, âge médian 60 ans Hiddemann W, et al. ASH 2004 15
Suivi recommandé 1. Essais cliniques 1. Fréquence : Tous les 3 mois x 2 ans Puis tous les 6 mois x 3 ans Puis tous les ans x 5 ans 2. Méthode Clinique Biologique Scan Pas de TEP 2. Hors essais 1. Lymphomes hodgkiniens Fréquence : Tous les 2 4 mois x 1 2 ans Tous les 3 6 mois x 3 5 ans Tous les ans x 5 ans Méthode : clinique, biologie 2. LDGC Fréquence : tous les 3 mois x 2 ans tous les 6 mois x 3 ans Méthode : clinique, biologique 16
Suivi des pa8ents : scans systéma8ques? POUR : Rechute asymptomaoque «profonde» sans rechute périphérique => risques urologiques, méningés, etc. CONTRE : Risques toxiques : allergie, insuffisance rénale Coût IrradiaOon : 1 scan T/A/P = 21 m Sieverts* (+ 3 m Sv si cou) Dose d irradiaoon élevée : 20 50 m Sv/a Dose très élevée > 50 m Sv *NEJM, Sept 2009 17
Critères de jugement des essais cliniques Hors réponse (1/2) Critères Pa8ents concernés J 0 Evénement(s) Analyse cri8que Survie globale Tous Entrée étude Décès Décès non lié Délai d observa8on Intérêt moindre chez sujet âgé Survie rela8ve Tous Entrée étude Nb décès observé/nb décès avendus Survie spécifique Tous Entrée étude Décès liés à la maladie Nécessite de disposer de courbes de survie pour la même popula8on saine Intérêt ++ chez le sujet âgé ou maladie de bon pronos8c Quid des décès par toxicité de cause inconnue Survie sans progression Tous Entrée étude Décès, rechute après RC, progression après RP ou SD Analyse cri8que de la défini8on de progression Quid des traitements ins8tués et non prévus (irradia8on, greffe, etc.) Nécessite un suivi rapproché et iden8que dans tous les bras 18
Critères Pa8ents concernés J 0 Evénement(s) Analyse cri8que Survie sans événement = délai jusqu à échec (TTF) Tous Entrée étude Décès Rechute Progression Arrêt du Trt pour toxicité, convenance personnelle, etc. Souvent confondu avec SSP Hétérogène (maladie + traitement) Intérêt si toxicité des 2 traitements très différente Survie sans rechute (RFS) Répondeurs Date de la réponse Décès Rechute Progression Date de début d analyse variable (répondeurs précoces lents) Mesure de la durée d efficacité du traitement Intérêt comme critère secondaire pour traitements très toxiques Survie sans maladie Répondeurs complets Date de RC Décès Rechute Idem RFS Problème des décès en RC Délai jusqu à un nouveau traitement Tous Date fin du traitement ini8al Mise en route d un nouveau traitement Problème des décès sans nouveau traitement Traitements non prévus ins8tués sans jus8fica8f prouvé (RTE, greffe) Pb des entre8ens : date de début? Critères de jugement des essais cliniques Hors réponse (2/2)
R CVP vs R CHOP en fonc8on du FLIPI : délai jusqu à l échec thérapeu8que Groupe de risque FLIPI R-CVP Marcus et al., 2006 R-CHOP Buske et al., 2006 % pts TTF (m) % pts TTF (% à 20 m) Faible 17 > 53 14 92 Intermédiaire 39 37 41 90 Elevé 44 26 45 67 Median F/U 53 m Median F/U 20 m AbréviaPon : TTF : Time to treatment failure 20
Délai jusqu à l échec thérapeu8que : défini8ons en fonc8on de l étude clinique Marcus et al. 2006 Hiddeman et al. 2006 Progression = Maladie stable après 4 cures (20 % des patients) Progression en cours de traitement Rechute après réponse Décès toutes causes confondues Progression = Maladie stable après 6-8 cycles (3,5 % des patients) Progression en cours de traitement Rechute après réponse Décès toutes causes confondues La plupart des paoents de l étude CVP / R CVP en maladie stable après le cycle 4 ont terminé le même traitement et sont devenus répondeurs. 21
Les Ateliers Lymphomes et LLC 22 24 octobre 2009 Le Moulin de la Forge Le Vaumain (60)