Severe alcoholic hepatitis Alexandre Louvet, Florent Artru, Valerie Canva-Delcambre, Sebastien Dharancy, Philippe Mathurin CHRU de Lille, H^opital Huriez et Unite Inserm 995, service des maladies de l appareil digestif, rue Polonovski, 59037 Lille cedex e-mail : <alexandre.louvet@chru-lille.fr> Hepatite severe Resume L hepatite severe est une maladie grave qui survient le plus souvent chez un patient ayant une cirrhose et qui met en jeu le pronostic vital. Son diagnostic est facilite par la realisation d une biopsie hepatique transjugulaire qui doit ^etre proposee a tous les patients buveurs excessifs ayant un ictere depuis plus de trois mois en l absence d autre cause identifiee. La definition du caractere severe d une hepatite repose sur un score de Maddrey superieur ou egal a 32, seuil retenu pour l instauration d un traitement par prednisolone (ou pentoxifylline) pendant 28 jours. La corticotherapie doit ^etre precedee d un bilan infectieux systematique et son efficacite est evaluee au septieme jour par le score de Lille. En cas d echec, peu de traitements sont efficaces et la transplantation hepatique doit ^etre discutee chez quelques patients tres selectionnes. n Mots cles : alcool, cirrhose, survie, corticoïdes Abstract Severe alcoholic hepatitis is a serious disease, which mostly affects patients with underlying cirrhosis and which may compromise vital outcome. Its diagnosis is facilitated by liver biopsy, which is performed via a transjugular procedure, and which should be proposed to every patient who suffers from a recent onset (less than three months) of jaundice, in the absence of another cause. Severity of alcoholic hepatitis is defined by a Maddrey function above or equal to 32, which corresponds to the threshold that meads to initiation of prednisolone (or pentoxifylline) for 28 days. Initiation of corticosteroids must be preceded by a systematic infection screening and prednisolone s efficacy is estimated after seven days by the Lille score. When prednisolone fails in improving liver function, few therapies are efficient and liver transplantation might be discussed in a subgroup of very carefully selected patients. n Key words: alcohol, cirrhosis, survival, corticosteroids Generalites L hepatite est observee chez environ 20 % des patients consommateurs excessifs d alcool. Il s agit d une Pour citer cet article : Louvet A, Artru F, Canva-Delcambre V, Dharancy S, Mathurin P. Hepatite severe. Hepato Gastro 2012 ; 19 : 38-44. doi : 10.1684/hpg.2012.0680 doi: 10.1684/hpg.2012.0680 38 HEPATO-
Mise-au-point entite heterogene associee a un risque de progression de la fibrose important et qui recouvre une forme severe, caracterisee par un ictere chez un patient ayant frequemment une cirrhose, et une forme non severe, souvent asymptomatique. Dans ce dernier cas, les etudes longitudinales reposant sur des biopsies repetees chez des patients consommateurs excessifs permettent de mieux comprendre l histoire naturelle. Par exemple, dans une serie retrospective de 193 patients, il etait demontre que le fait de presenter des lesions d hepatite sur une premiere biopsie etait associe a la presence de ces m^emes lesions sur une seconde biopsie effectuee 3 a 4 ans plus tard. Ceci suggere la possibilite, chez certains patients, d episodes repetes d hepatite avec un risque nettement majore de progression vers la cirrhose [1]. L hepatite est une entite heterogene observee chez environ 20 % des consommateurs excessifs d alcool L hepatite dans sa forme severe est associee a un risque de mortalite a 6 mois de l ordre de 40 %, ce qui necessite une prise en charge adaptee et precoce [2]. Afin de ne proposer un traitement specifique qu aux patients atteints de cette maladie, il est indispensable de bien respecter le cadre nosologique, m^eme si les criteres diagnostiques restent imparfaits. L hepatite dans sa forme severe est associee a un risque de mortalite a 6 mois de l ordre de 40 %, ce qui necessite une prise en charge adaptee et precoce Figure 1. Biopsie hepatique d hepatite Cadre diagnostique Le diagnostic de l hepatite severe repose sur un faisceau d arguments cliniques, biologiques et histologiques (figure 1). Le point d appel clinique le plus frequent est l ictere recent (de moins de trois mois) chez un patient consommateur excessif d alcool. A ce stade, une cirrhose est frequemment associee aux lesions hepatiques inflammatoires, ce qui pose d emblee le probleme du diagnostic d autres facteurs responsables d ictere chez un patient cirrhotique. Il a ete bien demontre que l hemorragie severe chez un patient ayant une cirrhose pouvait ^etre responsable d ictere [3], notamment en cas de transfusions iteratives, et la plupart des centres experts s accordent a exclure des protocoles d essai les patients ayant reçu plus de trois concentres erythrocytaires a l occasion d une hemorragie. Il en est de m^eme pour les infections severes, notamment l infection du liquide d ascite, qui peuvent egalement decompenser la cirrhose et ^etre responsables d ictere. Le point plus specifique du lien entre infection et corticotherapie est aborde au paragraphe dedie. D un point de vue biologique, on retient comme parametres evocateurs de l hepatite severe une cytolyse moderee, ne depassant que tres rarement 300 UI/L, et predominant sur les ASAT (TGO). La bilirubine totale est elevee, avec une predominance frequente sur la bilirubine conjuguee (ce n est pas toujours le cas). Le taux de prothrombine et l INR sont alteres de maniere proportionnelle a l insuffisance hepatique. L hyperleucocytose avec une predominance de polynucleaires neutrophiles, classiquement decrite, n est pas constante, de m^eme que le syndrome inflammatoire (elevation de la CRP) [4]. Compte tenu de l absence de specificite decescriteres cliniques et biologiques, la confirmation histologique du diagnostic a ete proposee par de nombreux auteurs, notamment français. En raison des troubles de l hemostase et de l ascite frequemment observes dans cette situation, la documentation anatomopathologique doit ^etre faite par voie transjugulaire dans l immense majorite descas. Cette voie permet de contourner l ecueil des troubles de l hemostase, mais pose le probleme du biais d echantillonnage et du caractere parfois clairseme des lesions. L atteinte histologique caracteristique de l hepatite severe comporte des lesions hepatocytaires sous forme de clarification et de ballonisation (œdeme cellulaire lie aux atteintes membranaires) et de corps de Mallory (inclusions cellulaires eosinophiles correspondant a des desorganisations du cytosquelette induites par l alcool), et qui precedent la mort cellulaire. Il s y associe un infiltrat a polynucleaires neutrophiles, d intensite variee, tres evocateur du diagnostic bien que manquant de specificite. HEPATO HEPATO- 39
En fonction de l anciennete du sevrage et de la presence de cofacteurs, en particulier d une obesite, une steatose micromais surtout macrovacuolaire peut ^etre observee avec une intensite variee. Compte tenu de l anciennete de la consommation d alcool, une fibrose hepatique est observee de façon presque systematique. Cette fibrose se rencontre a l etage sinusoïdal, mais aussi dans les topographies pericentrolobulaire et periportale [1, 4]. Au stade d hepatite severe, la cirrhose est quasiment constante. Il faut d emblee insister sur le fait que la ballonisation, l infiltrat a polynucleaires neutrophiles, les corps de Mallory ne sont pas specifiques de l hepatite et se rencontrent egalement dans la steatohepatite non, bien que cette derniere entite ne se revele qu exceptionnellement par un ictere. Il faut donc ^etre tres drastique dans les criteres de selection de maniere a ne pas considerer a tort un patient icterique qui consomme de l alcool comme ayant «obligatoirement» une hepatite. Dans cette situation, il peut ^etre interessant d obtenir des resultats de bilirubinemie anterieurs car les patients ont parfois des difficultes a dater l apparition de l ictere. Un patient ayant une bilirubine elevee 6 mois avant l hospitalisation presente plus probablement une cirrhose terminale qu une reelle hepatite severe. Ne pas considerer un patient icterique qui consomme de l alcool comme ayant «obligatoirement» une hepatite! Au total, il semble raisonnable de retenir le diagnostic d hepatite severe chez un patient consommateur excessif, ayant developpe un ictere recent (de moins de 3 mois), sans autre facteur causal mis en evidence, notamment infectieux ou hemorragique, et pour lequel la biopsie hepatique montre l association d une ballonisation hepatocytaire, de corps de Mallory et d un infiltrat a polynucleaires neutrophiles. Le point d appel clinique est l ictere recent de moins de trois mois Place des marqueurs non invasifs Compte tenu de la place de la biopsie hepatique dans l hepatite severe, les marqueurs non invasifs sont assez peu utilises. La mesure de l elasticite hepatique par le systeme Fibroscan 1 est limitee par le fait qu environ 70 % des patients ont une ascite qui emp^eche la realisation de l examen. Par ailleurs, le Fibroscan 1 est plus une mesure de la fibrose que de l activite inflammatoire, m^eme si l elasticite semble ^etre augmentee par les lesions d inflammation hepatique, notamment dans les hepatites aigu es. En revanche, le test sanguin AshTest 1 a des resultats interessants dans le diagnostic de l hepatite [5]. Les parametres de ce test sont les m^emes que ceux du FibroTest-ActiTest 1 [6] avec l inclusion du taux plasmatique d ASAT. Dans ce travail, un AshTest 1 eleve etait associe a un infiltrat a polynucleaires neutrophiles abondant, a la presence de corps de Mallory et d une ballonisation hepatocytaire. Les performances diagnostiques de l AshTest 1 meritent une validation exterieure par d autres groupes pour definir sa place dans le diagnostic de l hepatite severe. Quelques elements de physiopathologie La comprehension des mecanismes impliques dans la toxicite hepatique de l alcool se heurte aux difficultes des modeles animaux qui ne reproduisent que tres partiellement la complexite du tableau observe chez l homme, associant cirrhose, steatose et atteinte inflammatoire. Cependant, les modeles animaux ont permis de mettre en evidence le r^ole essentiel de la cellule de K upffer et du TNF-a qu elle secrete dans la progression des lesions. En effet, une injection de gadolinium ou de clodronate (ayant pour effet d entraîner une depletion du foie en cellules de K upffer) permet de neutraliser les effets toxiques de l ingestion d alcool [7]. Il en est de m^eme pour l administration d anticorps anti-tnf chez l animal ou l utilisation de souris invalidees pour le recepteur du TNF-a [8]. Ces travaux experimentaux ont permis de mieux comprendre l effet benefique de la corticotherapie et de proposer un rationnel pour l utilisation de la pentoxifylline. L effet benefique des corticoïdes est essentiellement en rapport avec l inhibition de la cascade pro-inflammatoire causee par le facteur de transcription NF-kB, responsable d une reduction des quantites circulantes de TNF-a, ainsi que de l expression hepatocytaire des molecules d adhesion comme ICAM-1, ce qui limite le recrutement des polynucleaires neutrophiles [4]. Comment evaluer le caractere severe d une hepatite? De maniere tres simplifiee, on peut considerer qu une forme severe est une forme associee a un risque de mortalite a court terme en l absence de traitement. Le score de Maddrey a permis une avancee dans ce domaine en demontrant pour la premiere fois que la mortalite s exprimait dans un sous-groupe de patients definis par un 40 HEPATO-
Mise-au-point Tableau 1. Scores pronostiques dans l hepatite severe et parametres inclus HEPATO ^Age INR TP Albumine Creatininemie Ins. renale Uree Leucocytes Bili Difference Bili J0-J7 Lille X X X X X X Maddrey X X MELD X X X ABIC X X X X Glasgow X X X X X score superieur ou egal a 32 [9]. Le score de Maddrey est calcule assez simplement par la formule suivante : 4,6 (temps de Quick du patient temps de Quick du temoin) + ((bilirubine en mmol/l)/17). Par la suite, la plupart des essais randomises ayant la survie comme critere principal de jugement n ont inclus que les patients avec score de Maddrey superieur ou egal a 32. D autres scores specifiques de l hepatite ont ete developpes plus recemment : le score de Glasgow [10, 11] et le score ABIC [12], avec des seuils proposes de severite respectivement a 9 et a 6,71. Ces scores incluent a des degres divers les parametres suivants : bilirubine, INR ou temps de Quick, creatinine ou uree, ^age, taux de globules blancs (tableau 1). L inter^et de ces scores n a pour l heure pas ete confirme par d autres equipes dans le cadre d une validation externe et la pratique française s en tient pour l heure au score de Maddrey. Par ailleurs, l inter^et du score MELD a ete evalue pour definir la severite de l hepatite [13, 14]. Le score MELD est utilise en pratique courante en transplantation hepatique et integre trois variables : INR, bilirubine et creatinine. Le seuil de 21 semblait ^etre au moins aussi performant que le seuil de 32 du score de Maddrey pour definir la mortalite. Le score de Maddrey est calcule assez simplement par la formule suivante : 4,6 (temps de Quick du patient temps de Quick du temoin) + ((bilirubine en mmol/l)/17) L hepatite severe est definie par un score de Maddrey superieur ou egal a 32 Comment traiter un patient presentant une hepatite severe? Une fois le caractere severe de l hepatite retenu, l indication de traitement est validee. De nombreux traitements ont ete evalues mais ont donne desresultats negatifs en comparaison au placebo : androgenes, propylthiouracile, colchicine... Actuellement, la corticotherapie est consideree comme le traitement de reference par les equipes françaises et anglo-saxonnes, notamment a la lumiere de plusieurs meta-analyses des donnees individuelles [15, 16]. Dans ces travaux, la corticotherapie a ete comparee au placebo et permettait d ameliorer la survie a court terme (28 jours). Il faut cependant souligner que d autres meta-analyses provenant du m^eme groupe [17, 18] ont mis en cause l efficacite de la corticotherapie mais souffrent de biais methodologiques dans la mesure ou elles ont inclus certaines etudes de qualite insuffisante et d autres melangeant des patients avec hepatite severe ou non severe. D un point de vue pratique, se pose souvent la question de la justification du traitement chez les patients ayant une amelioration biologique spontanee, c est-a-dire presentant une baisse du taux de bilirubine avant la mise sous traitement. Compte tenu du fait que la corticotherapie permet d ameliorer le taux de bilirubine plus rapidement et avec une plus grande amplitude que le placebo, ces patients doivent ^etre traites au m^eme titre que les autres. Le seul autre traitement ayant fait la preuve de son efficacite de maniere convaincante est la pentoxifylline. Son utilisation dans l hepatite severe etait justifiee par des effets anti-inflammatoires in vitro ciblantlavoiedutnf-a. Ce traitement a ete teste dansuneetude randomisee contr^olee americaine [19] dans laquelle les patients traites par pentoxifylline avaient une meilleure survie a 6 mois que les patients traites par placebo. Il faut cependant souligner que les effets supposes anti-tnf n etaient pas confirmes in vivo (dosage du TNF-a circulant). Ces resultats positifs etaient rapportes a un effet nephroprotecteur avec une diminution de l incidence du syndrome hepatorenal. Bien que largement utilisee aux Etats-Unis et au Royaume-Uni, ce traitement est peu utilise en France en monotherapie. HEPATO- 41
Des etudes sont en cours pour demontrer si ce traitement est efficace en association a la corticotherapie. La corticotherapie est le traitement de reference de l hepatite severe et environ 60 % des patients en tirent benefice Bilan pretherapeutique Comme cela a ete precise plus haut, il est primordial de n inclure que les patients ayant «vraiment» une hepatite. D un point de vue pratique, il est indispensable que tout patient candidat a une corticotherapie ait le bilan minimal suivant : serologies VHB, VIH et VHC. En l absence de traitement antiviral, seule l infection a VHC n est pas une contreindication a la corticotherapie ; echographie abdominale a effectuer avant la biopsie hepatique a la recherche d un carcinome hepatocellulaire notamment ; bilan infectieux systematique (hemocultures, examen cytobacteriologique des urines et ponction d ascite exploratrice, radiographie thoracique) ; la ponction-biopsie hepatique est fortement recommandee. Conduite pratique du traitement corticoïde Une fois le bilan pretherapeutique initie, la corticotherapie est debutee a la dose de 40 mg de prednisolone par jour en une prise orale le matin. Les tenants de la pentoxifylline (Torental 1 )debuteront le traitement a 1 200 mg par jour en trois prises de 400 mg. La duree du traitement est de 28 jours. Il n est pas recommande d effectuer de decroissance progressive des corticoïdes mais de les arr^eter brutalement, sans qu aient ete decrits de phenomenes d insuffisance surrenale aigu e dans cette situation. Dans la mesure ou la corticotherapie peut ^etre associee a des problemes de tolerance, il semble logique de ne pas exposer a cette molecule un patient qui ne s ameliore pas sous ce traitement. L evaluation de la reponse therapeutique est donc necessaire. Plusieurs Plusieurs outils peuvent ^etre utilises. Le premier a etedecrit sous le terme de reponse biologique precoce [20], definie par une diminution du taux de bilirubine entre les premier et septieme jours de traitement, quelle que soit l amplitude de diminution. Ce faisant, on definit 42 HEPATO- un groupe de patients repondeurs aux corticoïdes (ayant une reponse biologique precoce) et qui ont une bonne survie a 6 mois (de l ordre de 80 %) et un groupe de patients non repondeurs (dont le taux de bilirubine au septieme jour stagne ou augmente par rapport au debut de la corticotherapie) et qui ont une mauvaise survie a 6 mois, de l ordre de 25 %. La reponse biologique precoce a l avantage d ^etre tres facile a identifier et d ^etre tres specifique de la mortalite a 6 mois. Elle manque cependant de sensibilite car des deces sont observes chez les patients avec reponse biologique precoce. Pour tenter de pallier le manque de specificite de la reponse biologique precoce, notre groupe a developpe un nouvel outil pronostique : le modele de Lille [21]. Ce modele integre plusieurs parametres au premier jour de traitement : l ^age, les taux de bilirubine, d albumine, de prothrombine et la presence eventuelle d une insuffisance renale et un parametre dynamique : la difference de bilirubine entre les premier et septieme jours de traitement. Dans ce cas, c est l amplitude de modification de la bilirubine qui compte et non plus la reponse a la question binaire : y-a-t-il ou non une amelioration de la bilirubine? Apres une transformation exponentielle, on obtient un resultat chiffre entre 0 et 1. La formule est disponible sur Internet (www.lillemodel.com) et sur l application MedCalc des smart-phones. Gr^ace au modele de Lille, les patients sont divises en deux groupes de part et d autre du seuil de 0,45 : les patients repondeurs aux corticoïdes caracterises par un score de Lille bas (< 0,45) et les non-repondeurs aux corticoïdes caracterises par un score de Lille eleve ( 0,45) (figure 2). Le score de Lille classe mieux les patients que la reponse biologique precoce et a de meilleures performances pronostiques que les autres scores pronostiques testes dans la prediction de la mortalite dans l hepatite severe (MELD, ABIC, Child-Pugh, Glasgow) [10, 12-14, 21]. La reponse aux corticoïdes definie par un score de Lille <0,45 est observee chez environ 60 % des patients. En l absence d etude randomisee sur le sujet, on peut proposer d arr^eter la corticotherapie au septieme jour chez les patients non repondeurs definis par un score de Lille superieur ou egal a 0,45. En effet, quand on s interesse au sous-groupe de patients ayant un score de Lille superieur ou egal a 0,45, la survie est la m^eme, que ces patients soient traites par corticoïdes ou par placebo [21]. Le score de Lille, calcule au septieme jour de traitement par corticoïdes, permet de definir la reponse a ce traitement
100 % Mise-au-point Patients répondeurs modèle de Lille < 0,45 pas d ecarter completement un eventuel r^ole aggravant des corticoïdes. HEPATO Survie 75 % 50 % 25 % 0 % p < 0,0001 Patients non répondeurs modèle de Lille 0,45 0 33 67 100 133 167 200 Temps en jours Figure 2. Survie des patients en fonction de la reponse therapeutique evaluee par le score de Lille Y a-t-il un risque infectieux accru sous corticoïde? Compte tenu de l immunosuppression relative des patients ayant une maladie grave du foie et de la frequence de la translocation bacterienne (passage de bacteries via les nœuds lymphatiques vers la circulation generale), on peut supposer que les infections bacteriennes sont plus frequentes et plus graves chez les patients traites par corticoïdes. Une etude prospective recente a inclus plus de 200 patients atteints d hepatite severe et a montre qu environ 25 % des patients etaient deja infectes au moment de l hospitalisation sans qu on ne mette en evidence de facteur predictif evident [22]. Un grand nombre de ces patients ne presente pas de sympt^omes infectieux et les infections sont donc depistees lors du bilan d evaluation systematique, ce qui en souligne l importance. Une fois le contr^ole de l infection obtenu, l evolution des patients est la m^eme que les patients non infectes et il n est pas mis en evidence de risque de recidive infectieuse sous corticoïdes. Dans ce m^eme travail, l infection survenant sous corticoïdes n etait pas associee de maniere independante a la survie, mais survenait beaucoup plus frequemment chez les patients non repondeurs aux corticoïdes, soulignant que c est l absence de reponse therapeutique et non la corticotherapie en soi qui promeut l infection. Bien que la corticotherapie ne favorisait pas l infection de maniere independante, il semble cependant raisonnable de ne pas continuer ce traitement chez les patients non repondeurs au septieme jour, car ce travail ne permettait La corticotherapie ne semble pas promouvoir l infection dans l hepatite severe Le point specifique de la nutrition artificielle La denutrition est tres frequente chez les patients ayant une hepatite severe. L apport calorique, par voie enterale ou parenterale, ameliore l etat nutritionnel, mais pas la survie. Cependant, une etude a compare la nutrition enterale a la corticotherapie et semble demontrer que la survie est identique a 1 mois et 1 an, suggerant que le soutien nutritionnel puisse ^etre aussi efficace que la corticotherapie [23]. Il semble logique de proposer cette assistance nutritive a ces patients en adjonction de la corticotherapie. Un essai belge actuellement en cours doit repondre a la question de l inter^et de cette association. Que faire en cas d absence de reponse aux corticoïdes? Il s agit malheureusement d un espace ou peu de traitements sont efficaces. L absence de reponse a la corticotherapie, quel que soit l outil utilise pour la definir, est associee a une probabilitededeces de l ordre de 75 % a 6 mois. Dans cette situation, la pentoxifylline n est pas efficace [24], pas plus que ne l est le systeme MARS de dialyse a l albumine [25]. L une des options pourrait ^etre la transplantation hepatique en procedure acceleree chez un sous-groupe de patients tres selectionnes [26]. Ces elements sont discutes dans la revue bibliographique ecrite par S. Naveau et dans le cas clinique expose par C. Moreno dans le present numero. Conclusion L hepatite severe est une pathologie grave, caracterisee par une mortalite elevee. La selection des patients sur des criteres stricts et le bilan pretherapeutique sont necessaires a la prise en charge. Le modele de Lille permet d identifier des le septieme jour les patients qui ne repondent pas aux corticoïdes et qui sont a tres haut risque de deces dans les 6 mois. HEPATO- 43
Conflits d inter^ets : aucun References T ake home messages & L hepatite severe doit ^etre evoquee chez tout patient buveur excessif ayant un ictere depuis moins de trois mois sans autre facteur declenchant, afin de ne pas traiter a tort par corticoïdes un patient ayant une cirrhose terminale. & Autant que possible, le diagnostic doit ^etre etaye par une biopsie hepatique transjugulaire & La corticotherapie est le traitement de reference de l hepatite severe & Le score de Lille permet de predire les patients repondeurs des le 7 e jour de traitement corticoïde. & Le bilan infectieux doit ^etre systematique compte tenu du risque d infections infracliniques Les references importantes apparaissent en gras 1. Mathurin P, Beuzin F, Louvet A, et al. Fibrosis progression occurs in a subgroup of heavy drinkers with typical histological features. Aliment Pharmacol Ther 2007 ; 25 : 1047-54. 2. Mathurin P. Corticosteroids for alcoholic hepatitis-what s next? J Hepatol 2005 ; 43 : 526-33. 3. 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