LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE V. Leblond
>50 ans = 90% = 2 3 à 5 cas/100.000 par an 20 à 30 X plus en Europe, USA, Australie qu en Chine, Japon, Inde
EPIDEMIOLOGIE
LLC : incidence en fonction de l âge Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program 1983-87
Nouveaux cas de cancer en France, en 2000
Incidence des hémopathies (1) LNH Hodgkin 4% 0% 2% Myélome LLC/LL LPL 10% 9% 36% Tricho 4% LAL/LL 1% 0% 15% 7% Lymphoïde: autres LAM 12% LMC (1) Morton et al. Blood 2006; 107: 265-76 Leucémies autres Divers
Lymphocytose monoclonale de type LLC ( MBL) - 910 sujets > 40 ans - hémogramme normal -sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs 3.5% Risque d évolution vers une LLC: 1% / an Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9
Mortalité par cancer
DIAGNOSTIC 70 à 80% de diagnostics fortuits
NFS (>5000 ORIENTATION Lymphocytes B /mm 3 ) Frottis
Cytomètre en flux
Diagnostic Immunophénotypage
SCORE DE MATUTES molécules membranaires points 1 0 intensité des Igs faible moyen/fort CD5 positif négatif CD23 positif négatif FMC7 négatif positif intensité CD22 faible/négatif moyen/fort ou CD79b 90% des LLC-B (typiques) ont un score 4 si score < 4 : discuter autre sd lymphoprolifératif (intensité CD20, cycline D1, caryotype) (CD5- et score 4: refaire sur sang frais) Matutes et al, Leukemia 1994 Moreau et al., Am J Clin Pathol 1997
Classification clinique
CLL : classification de Binet définition des sites ganglionnaires stade A Hb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109 /l < 3 aires ganglionnaires 1 stade B Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 10 9 /l 3 aires ganglionnaires 2 stade C Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 10 9 /l Quelque soit le nombre d aire atteintes 4 5 3 Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206
Une leucémie indolente?
Binet : survie stades A vs population % de survie Années A = Hb > 12g/dl et < 30.000 ly/mm 3
Binet % des patients étude LLC-76 survie médiane étude LLC-90 stade 63% > 10 ans stade B 30% 5 ans 81 mois stade C 7% 2 ans 60 mois
La LLC en tiers jamais besoin de traitement traitement après une période paisible traitement d'emblée
AUTRES FACTEURS PRONOSTIQUES
Épidémiologie des facteurs pronostiques Publications évaluant le pronostic dans la LLC depuis 1983 Shanafelt, Blood, 103, 2004
BIOLOGIE
Temps de doublement des lymphocytes Simple Extrapolation sur 3 à 4 mois Stades A
seuil de positivité : 20% CD38 CD38 - CD38 + Hamblin et al., Blood 2000, 95 : 2455
Cytogénétique tique 11q- 13q- (isolée) Nal 17p- +12q Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910
ZAP 70 (Zeta chain associated protein) (Tyrosine kinase)
Statut mutationnel
Formes mutées (n = 46) Formes non mutées (n = 38) Hamblin et al., Blood 1999, 94 : 1848
Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910
AU TOTAL LES INCONTOURNABLES: -Temps de doublement -Cytogénétique : del(17p), del(11q) Autres facteurs pronostiques ( sujets jeunes) La mutation du gène des immunoglobulines ZAP 70 CD38 etc
TRAITEMENTS
Réticulocytes Haptoglobine/VS Coombs direct Examens au diagnostic Hémolyse Electrophorèse des protides sériques + IF Hypogamma? Pic? Imagerie si adénopathies et traitement souhaité
La leucémie lymphoïde chronique Quel traitement chez le sujet âgé?
La LLC: les paradoxes Survie De quelques mois à une survie identique à la population de même âge Traitements De l abstention à l allogreffe
L evolution de la prise en charge de la LLC Les décisions thérapeutiques sont influencées par les caractéristiques de la maladie (stade, 17p-), l état général du patient ( PS) et ses comorbidités ( fonction rénale ) De la traditionnelle approche palliative but: obtenir un contôle de la maladie et des symptomes avec peu de toxicité et une bonne qualité de vie Mais nécessitant de nombreux traitements rapprochés Sans avantage de survie entre les différents traitements Envisager une approche adaptée à la qualité de la réponse Avec l obtention d une rémission complète clinique (RC) associée à une maladie résiduelle indétectable (MRD) Ce qui augmente la survie sans progression et pourrait augmenter la survie globale
Qui et quand traiter?
Critères «classiques» Binet stades B (évolutif?) et C Temps de doublement < 12 mois
CLL : NCI-WG critères de maladie active - Symptômes B - Fatigue - Cytopénies non auto-immunes (Rai stages III & IV / Binet stage C) - Adénopathie(s) symptomatique(s) - Hepatosplénomégalie symptomatique - Hyperlymphocytose progressive -> 50% en 2 mois temps de doublement < 6 mois - AHAI ou thrombopénie corticorésistante
Classification des LLC (nécessitant un traitement) CD5 CD19 SIg (wk) CD23 CD20 (wk) 30% patients LLC génétiquement stable V H mutées et non V H 3-21 5% 65% patients LLC génétiquement instable V H non mutées ou V H 3-21 LLC résistante au TT -17p (p53) deletion - mutation p53
COMMENT? Stratégie thérapeutique Si oui: prendre en compte contexte physiologique (âge + comorbidité) éléments pronostiques (17p-) COMMENT? Si possible dans des essais thérapeutiques
Raisonner en comorbidités et non en âge Patients sans comorbidité: Le but: rémission complète avec maladie résiduelle négative? ( Guérison???) Patients avec comorbidité Le but: qualité de vie?
Maladie résiduelle Numbre de cellules tumorales (log scale) Chlorambucil Fludarabine temps auto BMT Campath-1H MoAb +fludarabine Nouvelles combinaisons? Mini- allo BMT? RC NCI Molecular remission
Complexité des sujets âgés âge Etat cognitif Modification liées au vieillissement Comorbidités Polymédications Patient âgé Dépression Equilibre Chutes Etat fonctionnel Autonomie Dénutrition Environnement socio-familial
Hétérogénéité de la population âgée et espérance de vie individuelle Parfois évidente : le recours à l EGA n est pas utile
Adapter le traitement aux patients en fonction des comorbidités Médiane âge au diagnostic: 72 ans 1 Les patients âgés peuvent avoir ou non des comorbidités no. de comorbidités n/a Age au diagnostic (ans) Patients 1 (%) Moyenne comorbidités 2 54 11 n/a 4.2 2.9 55 64 19 2.9 65 74 27 3.6 3.6 75+ 43 4.2 1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975 2005. 2. Yancik R, Cancer 1997; 80:1273 1283.
Objectifs évaluation gérontologique au niveau individuel Meilleure adéquation patient / traitement Améliorer tolérance / compliance / qualité de vie Modifications du protocole thérapeutique Adaptation de doses Interventions * traitement des comorbidités * dépistage et exploration de troubles cognitifs * prise en charge de la dénutrition * traitement anti-dépresseur * mise en place d aides pour prévenir les hospitalisations pour perte d autonomie...
Evaluation gérontologique globale Paramètre évalué Comorbidité Autonomie fonctionnelle Marche et équilibre Dépression Troubles cognitifs Etat Nutritionnel Conditions socio-familiales Eléments d évaluation Echelle de Charlson Echelle CIRS-G Performance status ADL, IADL Appui monopodal Get up and go test chronométré Echelle de dépression gériatrique Epreuve de mémoire 5 mots Mini Mental Status de Folstein Consultation spécialisée Mini Nutritionnal Assessment (MNA) Soutien familial Aides au domicile Conditions de vie, ressources financières
Espérance de vie individuelle et décision thérapeutique Certes Espérance de vie moyenne de 10 ans à82 ans pour les femmes à78 ans pour les hommes Femmes de 80 ans : 25 % 100 ans Mais population hétérogène Espérance de vie moyenne (années) Groupe 1 : Vieillissement harmonieux Pas de co-morbidité significative, de dépendance, de syndrome gériatrique Groupe 2 : Intermédiaires Groupe3 :Fragilisés(1 critèreou+) Dépendantau moins1 critèreadl > 3 co-morbidités significatives >1 syndrome gériatrique (démence, chutes, incontinence) Age Harmonieux Fragilisés 70 19,6 8,1 75 15,6 6 80 11,9 4 85 8,8 2,6 90 6,8 1,8
Impact du nombre et de la gravité des comorbidités s sur la survie des patients avec une LLC 1.0 Nombre 1.0 Sévérité 0.8 0.8 Survie OS 0.6 0.4 0 1 Survie OS 0.6 0.4 CCS 0 CCS 1 0.2 2+ 0.2 CCS 2+ 0.0 p = 0.0019 0 20 40 60 80 Mois 0.0 p = 0.0007 0 20 40 60 80 Mois Goede et al. IWCLL 2005
The G8 screening questionnaire ONCODAGE Eight questions By a trained nurse 5 to 10 min to perform Appetite, Weight loss, BMI Mobility Mood and cognition Number medications Patient-related health Age categories Abnormal if 14 Preliminary analysis Se: 89.6% ; Sp: 60.4% Courtesy of Pierre Soubeyran
Principalement dans les tumeurs du sein ONCODAGE G8 Duration of CGA 67.7 mn +/- 24.6 Prevalence of abnormal MGA 80% At least one abnormal questionnaire (Gold standard) Questionnaire with missing question(s) considered abnormal non métastatiques 1425 pts Anorm al n % Tumor site N % Breast 766 53.7 Colorectal 203 14.3 Lung 149 10.5 Prostate 122 8.6 Lymphoma 112 7.9 H&N 73 5.1 ADL <6 217 15.2 IADL <8 682 47.9 GDS15 6 457 32.1 MMS <24 290 20.3 MNA 23,5 623 43.7 Get up & Go >20 s 328 23 CIRS-G Grade 3-4 595 41.8
Primary endpoint G8 Time to be completed: 4.4 min +/-2.9 N % Altered G8 Normal G8 Total Abnormal MGA 874 61.33 267 18.74 1141 80.07 Normal MGA 101 7.09 183 12.84 284 19.93 Total 975 68.42 450 31.58 1425 100.00 Good reproducibility: kappa = 0.65 Courtesy of Pierre Soubeyran
Conclusions G8 A large series of 1668 patients 6 types of cancer before treatment 1425 patients eligible and evaluable Geriatric assessment abnormal in 80% G8 questionnaire abnormal ( 14) in 68.5% Good reproducibility (K = 0.65) Completed by nurse (88%) in less than 10 (98.7%) Primary endpoint Se: 76.6% ; Sp: 64.4% G8 slightly superior to VES13 Courtesy of Pierre Soubeyran
Les armes thérapeutiques Chimiothérapie classique Fludarabine et «fludarabine-based» Immunothérapie Nouvelles molécules Supportive care
Median age of patients in pivotal phase III CLL trials Median age of diagnosis = 72 F F Age (yrs) Cam FC 1. Goede V and Hallek M. Drugs Aging. 2011;28(3):163-76 2. Hallek M, et al. Lancet. 2010;376: 1164 74 3. Robak T, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756-65
Différentes approches thérapeutiques chez les patients avec une LLC en première ligne: chimiothérapie Réponse globale RC Médiane PFS Maladie résiduelle negative CLB 40-60% 4% 12 mois 0% F 60-80% 5 20% 24 mois <10% Essais randomisés F>C ( RC et PFS) Be 70% 20-30% 22 mois NA Be > C FC 80-90% 20-40% 48 mois <20% FC>F>C(RC et PFS) FC > F > C ( RC et PFS) CLB: Chlorambucil, F: fludarabine, Be: Bendamustine C: Cyclophosphamide ( Rai 2000, Catovsky 2007, Eichhorst 2006, Eichhorst 2007, Knauf 2007)
Chloraminophène (Chlorambucil ) Posologie AMM (gélules à 2 mg) 6 à 10 mg/m²/j 5 jours par mois 30 gel = 12,38 30 gélules: 12 euros 30 gel = 12,38 330 gel = 12,38
Chloraminophène Schémas multiples Réponse : 40 à 60% RC : 0 5% Pas d intérêt de rajouter un corticoïde Très bien toléré
Protocole CLL5, patients > 65 ans (mediane 70 ans) 1.0 Cum Survival 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 random médiane de survie F CLB F-censored CLB-censored F 45.8 mois; Clb 63.6 mois 0.4 0.3 0.2 p = 0.15 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Overall survival in months 72 78 84 90
Fludarabine (Fludara ) Posologie AMM (cp à 10 mg) 40 mg/m²/j 5 jours par mois 15 cp = 474,40
Fludarabine Réponse globale : 80% RC : jusqu à 10% Infections, cytopénies centrales AHAI sévères Fonction rénale clearance>50ml/mn Syndrome de lyse Bactrim + Zélitrex acide folinique
Patients non éligibles à la fludarabine Insuffisance rénale ++++ CI si clairance < 40 ml/mn Patients avec risque d infection Patients avec comorbidités Traitement par voie orale: compliance
Mabcampath (Alemtuzumab) CD52 CD20 Mabthera (Rituximab) Lymphocyte B
Différentes approches thérapeutiques chez les patients avec une LLC en première ligne: immunothérapie Alemtuzumab (Lundin 2002) Réponse globale RC Médiane PFS Maladie résiduelle negative 87% 19% 18 mois NA Alemtuzumab (Hillmen 2006) 83% 22% 18 mois NA Essais randomisés A > CLB (Réponse et PFS) Rituximab ( Hainsworth 2003 50% 7% 19mois NA Alemtuzumab > Chloraminophène ( Réponse et PFS)
Campath (Mabcampath ) Posologie AMM (amp à 30 mg) 30 mg x 3/ sem 4 à 12 semaines En SC - Réactivation CMV (10%) - Neutropénies (répondent au G-CSF) 3 amp = 435,40 - Infections (Bactrim, acide folinique, Zelitrex ) 3 amp = 435,40
Différentes approches thérapeutiques chez les patients avec une LLC en première ligne: chimioimmunothérapie Réponse globale R C Médiane PFS Maladie résiduelle negative FCR (Keating 2005) 95% 70% 80 mois 78% des CR* R-FCM ( Bosch 2007) 98% 77% NA 37%- 57% des CR PCR ( Kay 2007) 91% 41% 34 mois 73% des CR* FCM ( Bosch 2008) 90% 64% 37 mois 40% des CR PR (Yunus 2003) 50% 41% NA NA FR ( Byrd 2003) 90% 20-40% 24 mois <5% Résultats du CLL-8 : RFC > FC ( PFS,survie) F: fludarabine, C: cyclophosphamide, M: mitoxantrone, P: pentostatine, R: rituximab *étude maladie résiduelle avec technique peu sensible
Patient sans comorbidité Immunochimiothérapie est le gold standard! Rituximab ( IV) + fludarabine (PO) + endoxan ( PO)
Traitement de première ligne FCR = Standard of care Fit More is better? Unfit Less toxic is warranted Sensitive MRD FCR FCR not an option Supposed refractory = p53 mutated or 17p-
Chemoimmunotherapy: CLL8 Study Design Patients with untreated, active CLL and good physical fitness (CIRS 6, creatinine clearance 70 ml/min) R FCR FC 6 courses C1 C2 C3 C4 C5 C6 Follow up Primary endpoint -Progression-free survival (PFS) Secondary endpoints - Overall survival - Rates of molecular, complete and partial remission - Rates of treatment-related adverse effects
Critère principal : SSP (n = 817) Suivi médian : 25,5 mois Absence de progression (%) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 p = 0,000007 Analyse en sous-groupes : LLC 1ère ligne Étude CLL-8 Seulement 11% des patients > 70 ans! Résultats FC, médiane : 32,3 mois Durée (ans) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 R-FC, médiane : 42,8 mois Stades Binet A + B : allongement significatif de la SSP avec R-FC (p = 0,000001) Stade Binet C : SSP comparable dans les 2 groupes (p = 0,44) ASH 2008 - D après Hallek M et al., abstract 325 actualisé
Adverse events CTC grade 3 and 4 Total number of patients with 1 grade 3/4 event FC FCR p 248 (62.9%) 309 (76.5%) < 0.0001 Hematological toxicity 39.6% 55.7 % < 0.0001 Neutropenia 21.0% 33.7% < 0.0001 Leukocytopenia 12.1% 24.0% < 0.0001 Thrombocytopenia 11.1% 7.4% 0.07 Anemia 6.8% 5.4% 0.42 Infection 21.5% 25.5% 0.18 Tumor lysis syndrome 0.5% 0.2% 0.55 Cytokine release syndrome 0.0% 0.2% 0.32 Hallek M, et al. Lancet 2010; 376: 1164-1174.
Impact sur la survie globale avec un suivi médian de 37 mois p=0.01
CLL8 Analyse cytogénétique et survie (Hallek et al. ASH 2009, abstract 535) FC FCR
Que faire pour ceux qui ne sont pas éligibles au FCR ou à la fludarabine Pour les patients âgés sans comorbidité: diminuer le nombre de cures de FCR: protocole 2007 SA Diminuer les doses de fluda et d endoxan ( FCR light?) Pour les autres : chloraminophène? ( cosmétique?) ou peut on proposer un traitement plus efficace
Schéma général de l Etude LLC 2007 SA Entretien 500 mg/m2 MabThera 500mg/m² Tous les 2 mois pendant 2ans Progression de la maladie Sortie d étude M0 M22 Bras A C1 C2 FCR R FCR R E v C3 FCR C4 FCR E v RC et RP R Observation Dernière administration de rituximab Suivi 3 ans S0 S2 S4 S6 S8 S12 a l u a t i o n a l u a t i o n M0 Progression ou maladie stable Sortie d étude M22 Bras B J75-J90 après C4 C1: Rituximab : 375 mg/m² iv pour la première perfusion puis 500mg/m² iv pour la suivante C2: Rituximab: 500 mg/m² iv pour les deux perfusions C1 à C4: Fludarabine orale: 40 mg/m²/jour, 1 fois par jour de J 1 à J 3 C1 à C4: Cyclophosphamide orale: 250 mg/m², 1 fois par jour de J 1 à J 3
FC/FCR light chez les patients âgés s avec une LLC Age Nombre pts Réponse globale/ R C (%) Médiane PFS Doses FCR (Fooni 2009) 58 ans (35-85) 50 pts 100/79 22 mois 13% neutropénie grade3/4 IV: F= 20 mg (J1-3) C =150 mg(j1-3) R en entretien 500mg/m2 tous les 3 mois jusqu à la rechute FC (Marotta 2000) 75 ans 20 pts 85/15 NR IV: F=15mg (J1-4), C=200mg (J1-4) FC (Forconi 2007) 61-80 ans 13 pts 100/61 NR PO:F= 25mg (J1-4), C=150 mg (J1-4) F: fludarabine, C: cyclophosphamide R: rituximab
Other chemoimmunotherapy combinations may allow therapy to be adapted to individual patients needs Go-go Completely independent No co-morbidity Normal life expectancy Aggressive chemotherapy Slow-go No-go Some co-morbidity Severely handicapped Impaired organ function High co-morbidity Reduced performance Reduced status life Less aggressive approach expectancy Palliative care Rituximab-FC is the standard of care Where to draw the line? What is the standard of care?
Essais LLC chez les patients unfit Study Treatment No. of patients CR (%) ORR (%) PFS (months) Comments GCLLSG CLL5 Chlorambucil Fludarabine 100 93 0 7 51 72 18 19 Eichhorst et al, 2009 65 80 years of age No sig diff in PFS or OS Median age 70-71 years Knauf et al, 2009 Multicentre phase III Chlorambucil Bendamustine 157 162 2 31 31 68 8.3 21.6 Median age 64 years No sig diff in ORR in <65 and >65 year olds (BEN 71.6% vs 63.5%, p>0.3; CLB 28.4% vs 32.5%, p>0.06) PFS not influenced by age >65 years CLL208 Chlorambucil + Rituximab 100 9 82 23.5 Hillmen et al, 2010 Median age 70 years (range 43 86) Ph II CLB-R +/- R maintenance* 54 20.4 81.4 NR Foa et al, 2010 Median age 70.5 years (range 61 84) NR = not reported * Interim analysis measuring tumour response at end of induction phase on ITT
Bendamustine: Fall of the Wall?
Bendamustine Bifunctional Antineoplastic Agent CH 3 N ClH 2 C N N CO 2 H Alkylating Group ClH 2 C Purine-like Benzimidazole Ring Available in Germany, 1971-1992 Unique in vitro anti-tumor profile Rummel M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3383-3389.
Phase I study in patients with MM and renal disease: bendamustine pharmacokinetics Bendamustine* concentration (ng/ml) 10,000 8000 6000 4000 Patients with normal renal function (n=12) Patients with impaired renal function/dialysisdependent (n=12) 2000 0 0 60 120 180 240 300 360 420 480 * Each patient received 120mg/m 2 d1+2 q4w Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster
Comparaison historique BR versus FCR Characteristic FCR CLL8 BR CR% 44.1% 32.7% PFS - 24 M 75% 70% MRD -Blood 67% 58% Gr3-4 Neutropenia 33.7% 7% Gr 3-4 Infections 26% 5%
Bendamustine Augmentation des réponses complètes et de la survie sans progression dans un essai randomisés versus chloraminophène Meilleure tolérance que RFC en association avec le Rituximab AMM dans la LLC pour les patients inéligibles à la fludarabine Peut être administrée même avec une insuffisance rénale sévère sans diminution des doses Réelle place chez le sujet âgé avec comorbidités
Patients avec del 17p: quelles options thérapeutiques? Inefficacité des traitements activant P53 Intérêt de l Alemtuzumab Intérêt des fortes doses de corticoïdes* Nouvelles drogues (lénalidomide etc..)
Options > 65-70 ans FC FCR RChl FR Benda R-Benda ORR CR PFS 58% 13% 20 mo 69.9% 24.4% 30 mo 82 % 9% 24 mo 91 % 33% 42 mo 68 % 31% 22 mo 91 % 33% 18 mo 76 % Roback JCO 2010 Hillmen P, et al., ASH 2010 WoyachJ, et al., JCO 2011 KnaufU, et al., JCO 2009 Fischer K, et al., ASH 2010, JCO 2011
Ongoing CLL studies in the unfit and/or elderly
Protocoles chez les patients avec comorbidités, non éligibles à la fludarabine essais industriels ( 600 patients) R+ bendamustine versus R+ chloraminophène CLL11: GA 101 + chloraminophène versus chloraminophène versus Rituximab + chloraminophène
Traitement du patient âgé o FCR / FC n est pas bien toléré chez les patients âgés avec des comorbidités o F a une toxicité acceptable mais pas n est pas supérieure au chlorambucil pour PFS et survie (Eichhorst B, Blood 2009) o la pentostatine est mieux tolérée chez le patient âgé et si insuffisance rénale o Modifications de dose F / FC peuvent avoir un effet anti-leucémique efficace et une relativement bonne tolérance chez les patients âgés avec une LLC mais à démontrer!!!!
Protocoles chez le sujet âgé «unfit» Comorbités dans les essais cliniques La recherche clinique doit explorer : o L impact de la co-morbidité chez les patients avec une LLC o Le développement d outils pour l identification et la stratification des comorbidités o Le bénéfice potentiel des protocoles «light» o L impact de la coopération gériatrie/ hématologie
Adéquation entre la qualité de vie et la réponse. Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007
Essai Intergroupe LLC/GOELAMS: pick the winner Critères d entrée 30< Clearance < 60 ml/min AGE > 65 ans et ou 6< CIRS <10 140 patients Ofatumumab Fludarabine Ofatumumab R Fludarabine + Cyclophosphamide (lite) Chlorambucil Bendamustine + Ofatumumab
Faire un G-CSF avec une immunochimiothérapie? RF 51 RPC 64 RFCM 67 RFC US 224 RFC CLL8 404 R-Benda Nombre pts % grade 3-4 neutropénie 76 41 13? (52) 34 6.5 thrombopénie 20 21 2? (4) 7 6.5 infection 23 10 5? (12.5) 25 5.3 Réduction dose NR 39 9 16 47 NR G-CSF - + + +/- - - PFS (n=100) G-CSF curatif G-CSF primaire pas G-CSF GrüberM, atal. Ann Hematol2011
Therapeutic Targets 1. Surface Molecules 2. Membrane Lipid Rafts 3. Signaling Pathways 4. Apoptosis induction 5. P53 modification 6. Ubiquitination / proteosome 7. HDAC inhibitors 8. Nucleoside biochemistry HLA-DR Cytokines Chemokines CD52 Bcl-2 CD5 BCR slg p53 CD38 Syk ZAP70 MDM2 CD20 Akt CD23 BAFF B-CLL lymphocyte Adapted from Press O, et al. Cancer J Sci Am. 1998:4(suppl 2):s19 s26, and M Hallek.
Modifications de la prise en charge de la LLC Evaluation du risque Traitement ZAP-70 CD38 100% FCR LDT TK β2mg LDH IgV H FISH MRD Réponse globale CLB F FC Binet Rai - 1980s 1990s 2000 + 0% - 1980s 1990s 2000 +
Complications - infections (hypogammaglob). bactériennes. virales - insuffisance médullaire - anémie et thrombopénie auto-immunes - érythroblastopénie - syndrome de Richter - autres K - Ig IV attention au pneumocoque - transfusions - corticothérapie - ciclosporine, EDX - chimiothérapie - selon
Conclusion sujet fit BUT: augmentation des rémissions complètes avec MRD negative grace à des traitements à la carte adaptés au profil génétique de chaque patient o Intérêt des nouvelles drogues pour les patients à caryotype défavorable o Développement de thérapeutiques ciblées o Combinaison avec nouveaux anticorps monoclonaux o Discuter traitement de consolidation et de maintenance
Conclusion sujet unfit BUT: obtenir une bonne réponse au traitement pour avoir une bonne qualité de vie Développer des outils pour mieux évaluer les comorbidités et leurs impacts sur la prise en charge Développer les coopérations gériatrie/ hématologie FCR faisable même chez les sujets âgés ou avec une fonction rénale altérée si adaptation de doses Éléments en faveur effet-dose intensité plaide en faveur G-CSF prophylactique Discuter traitement de consolidation et de maintenance
Recommandations Stade A progressif, stades B symptomatiques et C État général 17p- Bon Intermédiaire Mauvais (go-go) (slow-go) (no go) Campath + dex R - FC F ou chb PCR R Benda R chlora Chloraminophène
Fitness status and treatment selection in front-line CLL MRD-/OS Durable remission Symptom control/ palliation FC R FCR-lite? CVP-R?? CHOP-R? B (R)? Clb-R? Ofatumumab Thérapeutique ciblée Chlorambucil +/- R Very fit Very unfit
Can we expect a chemo-free option in unfit patients? New compounds are under investigation alone or in combination with monoclonal antibodies Targeting BCR signaling pathway ( BtK inhibitors ( ibrutinib), PI3Kinase delta inhibitor (CAL101 = GS1101) Bcl-2 family members (Bcl-2,Bcl-xL, and Mcl-1) (ABT-199): BH3 mimetic Immunomodulatory: lenalidomide