02/06/15 Les 3 étapes de l'hémostase LES ANTICOAGULANTS u Hémostase primaire Temps vasculaire Vasoconstric8on Temps plaque:aire Ac8va8on Adhésion Agréga8on - Transforma8on de la prothrombine en thrombine - Fibrinoforma8on - Caillot de fibrine clou hémosta8que ou thrombus blanc u Coagula8on Temps plasma8que u Fibrinolyse Indica8ons des an8coagulants Physiopathologie de la thrombose veineuse u Indica8ons : Traitement de la phase aiguë : lors d une thrombose veineuse ou artérielle pathologique thrombose veineuse profonde (phlébite), embolie pulmonaire embolie artérielle (fibrilla>on auriculaire) thrombophlébite cérébrale En prophylaxie primaire : prophylaxie péri- opératoire de la chirurgie orthopédique alitement prolongé avec ATCD thrombo- emboliques fibrilla>on auriculaire valve cardiaque mécanique En prophylaxie secondaire : anomalies cons>tu>onnelles de la coagula>on ATCD thrombo- emboliques Objec8fs du traitement de la thrombose veineuse Défini8on de la fibrilla8on auriculaire Défini&on : désynchronisa8on totale de l'ac8vité électrique (et mécanique) des oreille:es diminuer l'extension du thrombus prévenir la migra8on embolique éviter les récidives ac8vité électrique ininterrompue, rapide, irrégulière inefficacité hémodynamique complète du massif atrial TRAITEMENT ANTICOAGULANT arythmie ventriculaire 1
Epidémiologie de la fibrilla8on auriculaire Epidémiologie de la fibrilla8on auriculaire Quelles sont les options thérapeutiques? Bioprothèses Valves mécaniques cardiaques ar8ficielles Prothèses mécaniques Choc électrique Ablation endocavitaire de la FA Antiarythmiques & anticoagulants Ablation chirurgicale de la FA ( MAZE, techniques microinvasives de type épicor) Ablation NAV + PM Problèmes des valves ar8ficielles Vit K ac&ve X IX VII II zymogènes u Bioprothèses pas d'an8coagula8on EPOXYDE REDUCTASE CARBOXYLASE Vit K inac&ve Xa IXa VIIa IIa facteurs ac1vés VII 2. COAGULATION - Voie extrinsèque - Voie intrinsèque - Voie finale commune durée de vie restreinte (10 ans è remplacement 50 85%) u Valves mécaniques VIIa IX XI XIIa XIa garan8e "à vie" mais : thrombose +++ an8coagula8on +++ è PROBLÈME MAJEUR si thrombose è insuffisance cardiaque aiguë X IXa II VIIIa Va Xa VIII IIa I embolie systémique mort subite XIII XIIIa Ia Caillot de fibrine 2
HEPARINES Héparines non frac8onnées mélange hétérogène de polysaccharides (PM moyen de 15 000 D) v Héparinate de Na : Héparine sodique v Héparinate de Ca : Calciparine q Héparines de bas poids moléculaire obtenues par dépolymérisation des chaînes d HNF (PM moyen de 5 000 D) Daltéparine : Fragmine Enoxaparine : Lovenox Nadroparine : Fraxiparine Tinzaparine : Innohep SC IV SC Héparine Inhibiteur du facteur Xa et +/- IIa X VII VIIa XI IX XII XIa IXa VIIIa VIII Xa Va II IIa I q Analogue : Fondaparinux : Arixtra XIII XIIIa Ia Caillot de fibrine SPECIALITES Fluindione : Previscan Mécanisme d ac>on à inhibi>on des facteurs de coagula>on vit K dep Acénocoumarol : Sintrom Vit K ac&ve X IX VII II zymogènes Warfarine : Coumadine Il n existe pas de génériques des AVK AVK EPOXYDE REDUCTASE CARBO- XYLASE Vit K inac&ve Xa IXa VIIa IIa facteurs ac1vés Pharmacociné>que Fluindione Previscan Acénocoumarol Sintrom Absorption Digestive, rapide, F ~ 100 % Distributio n Métabolism e Délai d action : 36-72 hres Forte LPP > 95% Délai d action : 24-48 hres Hépatique via CYP 450 et CYP 2C9 Warfarine Coumadine Délai d action : 36-72 hres polymorphisme génétique: variabilité effet anti-coagulant Urinaire sous forme de métabolites inactifs Elimination t 1/2 = 31 heures t 1/2 = 8 heures t 1/2 = 35-45 heures durée d action : 3-4 durée d action : 2-3 durée d action : 3-5 jrs jrs jrs Contre indica8ons - HS - Saignement évolu>f significa>f - Insuffisance hépatique sévère 3
Effets indésirables - Manifestations allergiques (œdème, démangeaison, urticaire, eczéma) - Hémorragies +++ de gravité diverses : épistaxis Signe de SURDOSAGE : prévention par un suivi régulier de l INR PENSEZ Y : Gingivorragies, hématurie, hématomes diverses,rectorragie, saignement persistant hémorragie intra-cérébrale ffatigue soudaine, pâleur, essouflement = signe possible d hémorragie interne Grossesse Allaitement - Fluindione Previscan - Acénocoumarol Sintrom - Warfarine Coumadine Non conseillé Non conseillé Non conseillé possible possible si ttt chez la femme en âge de procréer : CONTRACEPTIF souhaitable CI Interac>ons médicamenteuses - CI - Acide acétylsalicylique à forte dose - Miconazole voie générale/gel buccal [C]plasm AVK inhibiteur enzymatique du CYP450 - Millepertuis [C]plasm AVK inducteur enzymatique du CYP450 PENSEZ- Y : DE NOMBREUX MEDICAMENTS INTERFERENT AVEC LES AVK +++ du risque +++ du risque de thrombose à Limiter au maximum l automédica>on (AINS!) si ajout d un médicament : prudence, suivi +++ Interac>ons alimentaires Aucun aliment n'est interdit. Mais l'apport alimentaire en vitamine K doit être régulier et sans excès, afin de ne pas perturber l'équilibre de l'inr. Les aliments les plus riches en vitamine K sont : choux, choux- fleurs, choux de Bruxelles, navet, choucroute, caroies, épinards et tous les légumes à feuilles vertes, brocolis, laitue, crudités, tomates viandes, foies d animaux et autres abats, farines de poisson, céréales effet AVK par fortes doses de vitamine E et A pouvant favoriser le saignement. 22 EN PRATIQUE - Suivi du traitement : - 1 er INR à + 48h du début du traitement - INR / 2 à 4 jours : jusqu à 2 INR consécutifs dans la cible souhaitée - 2 INR/semaine pendant 1 semaine - 1 INR/semaine pendant 3 semaines - 1 INR/mois pendant toute la durée du traitement Si changement de dose : attendre 3 jours avant de contrôler l INR (période d obtention de l équilibre) = reflet de l an>coagula>on v EN PRATIQUE En cas d oubli : Oubli < 8h : Oubli > 8 h : Tout oubli doit être notifié dans le carnet de suivi Dans aucun cas la dose ne doit être doublée 4
v EN PRATIQUE - Surdosage : Vitamine K1 Délai d action de 6 à 8 heures Posologie : 10 mg puis adaptation suivant INR 26 Spécialités - Dabigatran etexilate Pradaxa - Rivaroxaban Xarelto Le choix dépend de la manifestation PPSB : Kanokad Délai d action : immédiat car apport des facteurs de coagulation Posologie : 20 à 30 UI/kg puis relais par vitamine K1 - Apixaban Eliquis 27 Vit K inactive Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Inhibiteurs directs sélectifs du facteur Xa X Dabigatran Pradaxa Inhibiteur direct compétitifs et réversible du facteur IIa VII VIIa XI IX XII XIa IXa VIIIa VIII Xa Va II IIa XIII I XIIIa Ia Caillot de fibrine 28 Pharmacocinétique Absorption Dabigatran Pradaxa Prodrogue F = 6,5% Cmax = 0,5 à 2h Rivaroxaban Xarelto / F= 80 à 100% Cmax = 2 à 4h Apixaban Eliquis / F=50% Cmax = 3 à 4h Distribution Lpp faible Lpp élevée Lpp élevée Métabolisme Elimination Glucuroconjugaison Non métabolisé par cytochrome P450 Substrat Pgp(Prodrogue) t ½ = 11h Rénale (80% sous forme inchangée) CYP3A4-CYP2J2 Substrat Pgp CYP3A4/5 Substrat Pgp t ½ = 5 à 9 h t ½ = 12h (11 à 13 h si >75 ans) Double (Foie 75%, Rein Double (Foie 66%, Rein 25% de la forme 33% de la forme active) active) 29 Xarelto : Indications et posologies Prévention en chirurgie PTH/PTG - Dose initiale : 10mg 6 à 10 h après l intervention - Puis 10 mg 1 fois/jour - Durée : 14 j (PTG) ; 35 j (PTH) Prévention des AVC ou embolie systémique dans FA non valvulaire - DFG > 50 ml/min : 20mg 1 fois /jour - 30 < DFG < 50 ml/min : 15mg 1 fois/jour Traitement des TVP/EP et prévention des récidives - 15mg 2 fois/jour de J1 à J21 puis relais selon DFG - DFG > 50 ml/min : 20mg 1 fois/jour - 30 < DFG < 50 ml/min : 15 mg 1 fois/jour 30 Pradaxa : Indications et posologies Prévention en chirurgie PTH/PTG - Dose initiale : 110 mg 1 à 4 h après l intervention - Puis 220 mg 1 fois/jour - 30 < DFG < 50 ml/min : 150mg 1 fois/jour - Pour les patients > 75ans : 150mg 1 fois/jour - Durée : 10 j (PTG) ; 28 à 35 j (PTH) Prévention des AVC ou embolie systémique dans FA non valvulaire - DFG > 50 ml/min : 150mg 2 fois /jour - 30 < DFG < 50 ml/min : 150 ou 110mg 2 fois/jour - 110mg 2 fois/jour si l un des cas suivants patient > 80 ans risque thrombo-embolique faible, risque élevé traitement concomitant par vérapamil et amiodarone Traitement des TVP/EP et prévention des récidives (NR) - traitement préalable par un anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours. - puis150 mg deux fois par jour pendant au moins 3 mois - 110mg 2 fois/jour si l un des cas suivants patient > 80 ans risque élevé traitement concomitant par vérapamil et amiodarone 5
31 Eliquis : Indications et posologies Prévention en chirurgie PTH/PTG - Dose initiale : 2,5 mg 12 à 24 h après l intervention - Puis 2,5 mg 2 fois/jour - Pas d ajustement posologique - Durée : 10 à 14 j (PTG) ; 32 à 38 j (PTH) Prévention des AVC ou embolie systémique dans FA non valvulaire - 5 mg 2 fois/jour - 2,5 mg 2 fois/jour si 2 des cas suivants : - âge >80 ans, - poids <60 kg, - créat sg > 133 micromol/l Traitement des TVP/EP et prévention des récidives (NR) - 10mg 2 fois/jour pendant 7 jours puis 5 mg 2 fois/ jour pendant 3 à 6 mois - Puis 2,5 mg 2 fois/jour si prévention de récidive prolongée 32 Contre indications - IR sévère - Saignement évolutif significatif - IH associée à un risque de saignement majeur - Lésion ou affection présentant un risque significatif d hémorragie majeure (ulcérations gastro-intestinale, néoplasie malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, ) 33 Interactions médicamenteuses Anticoagulants, AINS, Glucocorticoides 34 Grossesse Allaitement v Dabigatran : Inhibiteur de la P-gp Ciclosporine, Tacrolimus, Itraconazole, Dronédarone CI Amiodarone, quinidine, vérapamil PE Inducteur de la P-gp Rifampicine, Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (Carbamazépine, Phénytoïne) AD v Rivaroxaban et Apixaban Inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp Kétoconazole, Itraconazole, Posaconazole, Ritonavir, AD Inducteur du CYP3A4 de la P-gp Rifampicine, Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (Carbamazépine, Phénytoïne) PE de thrombose de thrombose - Dabigatran Pradaxa - Rivaroxaban Xarelto - Apixaban Eliquis Non conseillé CI Administration à éviter Allaitement à suspendre CI CI 35 36 En pratique : - Que faire en cas d oubli? v Dabigatran Pradaxa : prendre la dose oubliée au max 6H avant la dose suivante v Rivaroxaban Xarelto prendre dans la journée de l oubli v Apixaban Eliquis prendre dès que possible en continuant sur le rythme 2x/j Dans aucun cas la dose ne doit être doublée En pratique (suite) : - Y a-t-il un suivi biologique? v Pas d INR v Surveillance de la fonction rénale - Existe-t-il un antidote? v Non arrêter le traitement et rechercher l origine du saignement 6
Traitement cura8f de la MTEV - Dabigatran RE- COVER Traitement cura8f de la MTEV - Rivaroxaban EINSTEIN- DVT 3,0% 2,1% NI : p<0,0001 S : p=0,076 Récidive ETEV ETEV symptoma8ques ou décès/etev Hémorragies OR : 0,97 [0,76-1,22] Endpoints : 2,4 vs 2,1 % p<0,001 en non infériorité Hémorragies majeures ou significa8ves : 5,6 vs 8,8 % p<0,002 EI : décès par IDM, dyspepsie (2,9 %) Saignement majeurs Schulman et al. NEJM 2009 EINSTEIN et al. NEJM 2010 Traitement cura8f de la MTEV - Rivaroxaban EINSTEIN- PE Traitement cura8f de la MTEV - Apixaban AMPLIFY 2,1 vs 1,8 % NI : p=0,003 S : p=0,57 2,3 vs 2,7 % NI : p<0,001 Récidive ETEV 1,1 vs 2,2 % p=0,03 0,6 vs 1,8 % p<0,001 Hémor. majeures EINSTEIN et al. NEJM 2012 Agnelli et al. NEJM 2013 Traitement cura8f de la MTEV - Edoxaban HOKUSAÏ- VTE Fibrilla8on auriculaire - Dabigatran (RE- LY) 3,2 vs 3,5 % NI : p<0,001 Cumula8ve Hazard Rate 8,5 vs 10,3 % p=0,004 Months Büller et al. NEJM 2013 7
Critère principal d efficacité composite Taux cumulé d AVC et embolies systémiques hors SNC Fibrilla8on auriculaire - Apixaban (ARISTOTLE) AVC ou embolie systémique u Efficacité de Xarelto 1,7 % /an d évènements par an avec Xarelto vs 2,2% /an avec la warfarine Taux cumulé d événements* pour 100 pa8ents Non infériorité Popula>on Per Protocole * Critère principal composite regroupant les taux cumulés d'avc et embolies sytémiques hors SNC ARISTOTLE. NEJM. 2011 Fibrilla8on auriculaire - Apixaban (ARISTOTLE) Hémorragies majeures ARISTOTLE. NEJM. 2011 8