Traitement de l infection à Helicobacter pylori en Algérie N. Matougui 1-2, D. Boutarene 1-2,ML. Boudjella 1-2, F. Mouffok 2, A. Bouhadef 2, K Bouzid 1-2. Touchène B 1-2 1 Service de Médecine Interne, Hôpital Kouba Alger 2 Laboratoire Algérien de Recherche sur Helicobacter
Introduction Traitement anti H. pylori non univoque, dépend des données locales Aucune étude thérapeutique publiée en Algérie
Objectifs de l étude Evaluer l efficacité de 4 trithérapies de 1 ère ligne pour l éradication de Hp chez des patients naïfs Rechercher des facteurs influençant l efficacité des 4 régimes Evaluer la tolérance de chaque régime
Matériel et méthodes
Etude Unicentrique, randomisée, en double aveugle 4 bras thérapeutiques avec groupes parallèles Recrutement: Février 2002 à Juin 2008
Tests diagnostiques avant traitement Biopsies: 10-12 (antre + fundus) Histologie Test rapide à l uréase (TRU: Pronto Dry) Culture + étude de sensibilité aux ATB (E-test) Test respiratoire à l urée marquée au 13 C
Critères d inclusion et d exclusion Inclusion : - Patient >16 ans, infecté par Hp, présentant un UD ou une DNU - Pas de traitement d éradication antérieur Exclusion : - UD compliqué ; UD opéré - Hémorragie digestive haute en cours! Pas de prise ATB ou d antisécrétoires 4 semaines
Diagnostic d infection à Hp Diagnostic de certitude: positivité * Culture et / ou * UBT + Histologie et/ou TRU
Traitement d éradication de Hp Après randomisation, 4 bras: A: Oméprazole + amoxicilline + métronidazole 7 j (OAM 7) B: Oméprazole + amoxicilline + métronidazole 10 j (OAM10) C: Oméprazole + amoxicilline + clarithromycine 7 j (OAC) D: Ranitidine bismuth citrate + métronidazole + tétracycline 7 j (Rbc-MT)
Posologie - Oméprazole: 20 mg x 2/j - Amoxicilline: 1 gr x 2/j - Clarithromycine: 500 mg x 2/j - Tétracycline: 500 mg x 4/j - Ranitidine bismuth citrate: 400 mg x 2/j - Métronidazole: - 500 mg x 2/j (OAM 7, Rbc MT) - 500 mg x 3/j (OAM 10)
Contrôle de l éradication de Hp En aveugle, 8 à 12 semaines après fin du TRT Tests diagnostiques: UBT; histologie; TRU et culture Eradication = Négativité des 4 tests
Schéma de l étude Traitement 7j ou 10j Succès J0 8 à 12 semaines Echec Histologie Histologie Test à l uréase Test à l uréase Culture Culture Test respiratoire Test respiratoire
Patients N = 238 sujets consécutifs, infectés par Hp 71 M / 167 F (70%) Age moy: 33.07 ans 11.4 (16-70 ans) Tabagisme: 23 (9,7%) UD: 57 (24%) ; DNU: 181 (76%)
Résistance de Hp aux ATB (n=155) Mét. 51 33% Clari. Met + Cla Amox. Tétra. 11 8 0 0 7% 5,2% 0 10 20 30 40% Taux cumulé de résistance: Mét.= 38% Clari= 12%
Résistance de Hp aux ATB / sexe 40 30 20 10 0 % 24% p=0,01 37% Métronidazole (n=51) 4% NS Clarithromycine (n=11) Hommes (n=46) Femmes (n=109) NS 8% 6,5% 2% 11 40 2 9 1 7 M + C (n=8)
Résistance des souches aux ATB Evolution dans le temps 50 40 % 37% p=0,14 27% Métronidazole 30 20 10 0 5% 5% p=0,12 11% Clarithromycine 4% M + C 2002-2003 (n=102) 2004-2008 (n=71)
Résultats thérapeutiques
Nombre de patients 238 patients intégrés: 20 exclus: 03: arrêt thérapeutique 17: perdus de vue Analyse thérapeutique (PP): 218 patients
Efficacité thérapeutique
Taux global d éradication de Hp % 100 80 60 74,3% 68,1% 40 20 162 162 0 PP (n=218) ITT (n=238)
Efficacité des 4 régimes % 100 80 81% 60 40 20 0 OAM 10
Efficacité des 4 régimes % 100 80 81% 79% 60 40 20 0 OAM 10 OAC
Efficacité des 4 régimes % 100 80 67% 81% 79% 69% 60 40 20 0 OAM 7 OAM 10 OAC Rbc-MT
Efficacité des 4 régimes % 100 80 67% NS 81% 79% 69% 60 40 20 0 OAM 7 OAM 10 OAC Rbc-MT
Facteurs influençant l efficacité thérapeutique
Observance thérapeutique 100 80 60 40 % 75% p=0,01 50% 20 160 2 0 Très bonne (n=214) Moyenne (n=4) Réduction d efficacité: 25 %
Efficacité en fonction du sexe Analyse univariée 13,5% 100 80 60 % 83% p=0,05 70,5% 40 20 0 57 Hommes (n=69) 105 Femmes (n=149)
Efficacité en fonction du sexe Analyse multivariée 100 80 60 40 20 0 % 79% 79% 15 15 Hommes (n=19) Femmes (n=19)
Age % 100 80 78% 76% 75% 18% (NS) 71% 67% 60% 60 40 20 0 < 20 21-30 31-40 41-50 51-60 > 60 ans
Tabagisme : analyse univariée 11.5% (NS) 100 80 % 85% 73,5% 60 40 20 23 1161 0 Fumeurs (n=27) Non fumeurs (n=219)
Tabagisme: analyse multivariée 9% (NS) 100 80 % 72% 81% 60 40 20 0 18 20 Fumeurs (n=22) Non fumeurs (n=22)
Pathologies: UD vs DNU % 100 80 80% 7% (NS) 73% 60 40 20 43 1119 0 UD (n=54) DNU (n=164)
Résistance au métronidazole 5-36% % 100 80 60 68% 50% NS 82% 77% 90% p=0,01 60% M S (n=99) M R (n=60) 40 20 0 OAM 7 OAM 10 Rbc-MT
Résistance à la clarithromycine 60% 100 % 77% C S (n=45) C R (n=8) 80 (p=0,01) 60 40 17% 20 0 30 1 OAC
Facteur de virulence Cag A 8% (NS) 100 80 % 78% 70% 60 40 20 0 71 Cag A+ (n=91) 32 Cag A- (n=46)
Facteurs d échec Mauvaise observance Résistance aux ATB Sexe féminin (résistance)
Observance et tolérance
Observance thérapeutique Très bonne (prise 100 %) n 214 % 98,2 Moyenne (100% < prise > 75%) 4 1,8 Mauvaise (prise< 75 %) 0 0
Effets indésirables n= 103 (43%) Diarrhée (n=29) Agueusie (n= 20) Douleurs abdominales (n= 16) Dyspepsie (n= 19) VMS ou nausées (n= 6) Autres (n= 13) 28% 19 15,5 18,5 6 13 Sévérité: minime à modérée +++
Effets indésirables en fonction des régimes thérapeutiques % 80 66% p<0,05 60 40 32% 31% 41,5% 20 0 OAC OAM 7 OAM 10 Rbc-MT
Suggestions
Quel traitement de 1 ère ligne utiliser? OAC? OAM 7 OAM 10 Rbc - MT
Propositions thérapeutiques de 1 ère ligne - OAM 10 + dose élevée de mét = +++ - OAC = alternative, 2 ème ligne? - OAM 7 = à éviter - OMC = allergie ; échecs OAM 10 et OAC
Stratégie thérapeutique anti-hp 1 èe ligne IPP-AM 10 j IPP-AC 7 Echec
Stratégie thérapeutique anti-hp 1 èe ligne IPP-AM 10 j IPP-AC 7 Echec Echec 2 ème ligne IPP-AC 7 IPP-AM 10
Stratégie thérapeutique anti-hp 1 èe ligne 2 ème ligne IPP-AM 10 j IPP-AC 7 Echec IPP-AC 7 IPP-AM 10 Echec 3 ème ligne ATBgramme OAM 14 ou OMC 7 j Trithérapie / bismuth ou Quadrithérapie Schéma avec furazolidone ou lévofloxacine
Conclusions
Conclusions En raison de son efficacité légèrement supérieure, de son faible coût et de sa bonne tolérance, le régime OAM administré pendant 10 jours avec une dose élevée (1,5 g/j) de métronidazole semble être, en 1 ère ligne, le schéma anti-hp le plus adapté en Algérie. La trithérapie OAC administrée pendant 7 jours est la meilleure alternative à l association OAM 10.
Discussion
Recommandations thérapeutiques internationales Trithérapie de 7 jours associant : -1 antisécrétoire, en règle IPP à double dose - 2 ATB parmi: amoxicilline, clarithromycine, métronidazole [Maastricht I, II et III, Egan 2008]
Efficacité des trithérapies IPP-AC IPP-AM 7 IPP-AM 10 Rbc-MT Littérature (Moy) 57,5 96 % (77) 52-79 (65) 67-79 (73 ) 59-86 (72 ) Auteur 79 % 67 81 69 [Buzäs 2005; Gisbert 2007]
Recommandations? Régime IPP-AC : pays où résistance clari. < 20% IPP-AM 10-14 j; - Métronidazole-résistance basse et/ou - Clarithromycine-résistance > 20% Trithérapie IPP-MC: - Allergie aux bétalactamines - Echec d un 1 er TRT (IPP-AC, IPPAM) [Maastricht III, Egan 2008]
Effets indésirables? Fréquents, jusqu à 50%. En règle minimes à modérés Troubles digestifs +++: diarrhée, agueusie et douleurs abdominales [Gisbert 2007] Notre étude: fréquent (45%), type = littérature Mineurs à modérés dans 100% des cas
Indications thérapeutiques en 2008 * Indications établies : - UG et UD compliqués ou non, évolutifs ou non - Lymphome gastrique du MALT - ATCD de résection gastrique partielle pour adénocarcinome - Antécédents familiaux, au 1er degré de cancer gastrique - Dyspepsie non ulcéreuse (prévalence locale de Hp >20% ) - Vœu du patient (après évaluation médicale) * Indications optionnelles : - Traitement par IPP au long cours (risque de GA fundique) - Traitement par AINS ou aspirine à faible dose - Anémie ferriprive inexpliquée - Purpura thrombocytopénique idiopathique non contrôlé - Lésions pré-néoplasiques : gastrite atrophique et / ou MI [Maastricht III 2005]
Pourquoi cette relative moindre efficacité chez nos patients? Charge bactérienne très élevée? Réduction insuffisante d une sécrétion acide gastrique très élevée? Données génétiques particulières? Autres facteurs?
Evolution Symptômes: 52%patients asymptomatiques Lésions endoscopiques : * Cicatrisation des UD : 76% * Régression de la gastrite : 51%
Résistance de Hp aux ATB avant (n=155) vs après TRT (n=22) 100 80 % p=0,002 73% Avant TRT Après TRT 60 40 20 38% p= 0,6 12% 18% 0 0 0 Mét. Clari. Amox. Tétra.
Résistance de Hp aux ATB / sexe p=0,12 37% Hommes (n=46) Femmes (n=109) 24% 4% NS NS 8% 6,5% 2% 11 40 2 9 1 7 Métronidazole (n=51) Clarithromycine (n=11) M + C (n=8)
Résistance des souches aux ATB Evolution dans le temps 37% p=0,14 27% Métronidazole 5% 5% 2002-2003 (n=102) p=0,12 Clarithromycine 11% M + C 4% 2004-2008 (n=71)
Taux global d éradication de Hp 80 % 74,3% 68,1% 60 40 20 162 162 0 PP (n=218) ITT (n=238)
Facteurs de virulence de Hp 100 80 % 67% 60 39% 40 20 0 98 56 Cag A+ (n=147) Vac A+ (n= 144)
Conclusions
Je vous remercie
Tabagisme % 100 80 60 40 83% NS 73% 20 0 19 143 Fumeurs (n=23) Non fumeurs (n=195) Différence d efficacité: 10%
Facteurs de virulence de Hp 67% 39% 98 56 Cag A+ (n=147) Vac A+ (n= 144)
Délai du contrôle post-thérapeutique A réaliser 6 à 8 ou mieux 12 semaines!! éviter ATB, d antisécrétoires 4 semaines Augmentation de la sensibilité des tests (Faux négatifs)
Quels tests utiliser après TRT? Endoscopie non nécessaire Endoscopie nécessaire Histo + TRU UBT ++ Ag fécaux monocl Histo + TRU ± Culture
Souches de H. pylori
Perspectives Poursuite de l évaluation thérapeutique