Michel Miguéres AART, Mars 2015 1
Immunothérapie dans l asthme Actualités dans la rhinite allergique Le traitement de la rhinite améliore l asthme ITA rhinite : effet préventif sur l asthme Tolérance de l ITA chez l asthmatique Efficacité de l ITA chez l asthmatique 2
Étude comprimé dans la Rhinite Allergique aux Acariens ( V057) Etude en DBPC pendant 1 an et suivi d 1 an après l arrêt du traitement Phase II/III 48 centres (France, Allemagne, Pays Bas, Espagne, Slovaquie, Rep Tchèque, Pologne) 509 adultes randomisés 2008 2009 n = 170 Inclusion 509 patients Placebo n = 170 n = 169 Période de traitement Période de suivi (sans traitement) Période d évaluation du critère principal 1 Oct 31 Dec Bergmann et al. J Allergy Clin Immunol 2014 3
Étude comprimé dans la Rhinite Allergique aux Acariens ( V057) AASS LS means over time (FAS) 5 * * * * * * * 4 LS means 3 2 1 Année1 Année 2 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Mois Placebo 300IR 500IR * p<0.05 Mesure sur 14 jours avant chaque visite Efficacité significative dès le 4 ème mois, et maintenue pendant l étude (année 1) Persistance de l effet après l arrêt (année 2) Bergmann et al. J Allergy Clin Immunol 2014 4
Le traitement de la rhinite améliore l asthme Crystal- Peters JACI 2002;109:57-62 Cohorte rétrospective de 4944 adultes Traitement de la rhinite forte réduction du risque d exacerbation 6,6 % versus 1,3 % (p= 0,001) Aubier ARRD 1992;146:122-126 11 pts rhinite allergique sans asthme Béclométhasone intra nasale(100µgx4) réduit l HRB Même dose inhalée sans effet
Immunothérapie dans l asthme Actualités dans la rhinite allergique Le traitement de la rhinite améliore l asthme ITA rhinite : effet préventif sur l asthme Tolérance de l ITA chez l asthmatique Efficacité de l ITA chez l asthmatique 6
Effet préventif de l ITA sur la survenue de l asthme: voie injectable (PAT Study) 117 patients de 16 à 25 ans 3 ans d ITSC graminées et/ou bouleau 7 ans après arrêt ITSC Significativement moins d asthme dans groupe ITA -OR 2,5-16/64 vs 24/53 Jacobsen L et coll. Allergy 2007;62:943-48 7
Effet préventif de l ITA sur la survenue de l asthme: voie sublinguale 113 enfants 5 à 14 ans 3 ans ITSL co-saisonnière Significativement moins d asthme dans groupe ITA OR 3,8 8/45 vs 18/44 Novembre JACI 2004; 114:851-7 8
Allergènes perannuels et intérieurs Boulet Clin Experimental Allergy 1997 Vol 27: 52-59 Québec 3371 patients consécutifs âgés de 16 à 25 ans, asthmatiques ou rhinitiques Testés aux pneumallergènes usuels 195 patients sensibilisés aux allergènes extérieurs 73,8 % rhinite 11,8 % asthme 26,2% 14,4 % asthme + rhinite 710 patients sensibilisés aux allergènes intérieurs 48,6 % rhinite 24,5 % asthme 26,9 % asthme + rhinite 26,2% 51,4 % 51,4%
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Tolérance de l ITA dans l asthme En Europe pas d événement fatal au cours des 20 dernières années quelle que soit la voie d administration Asthme sévère ou incontrôlé: principal facteur de risque d effet adverse de la SCIT Précaution extrapolée à la SLIT
Étude comprimé dans l asthme Allergique aux Acariens ( V071) Essai randomisé en DBPC Phase I 5 centres (Paris, Montpellier, Rennes, Rueil et Belgique) Dose augmentée sur 10 jours consécutifs Stratification selon les niveaux de traitement GINA (à l inclusion) GINA 2 & 3 n=31 300IR ou placebo 500IR ou placebo 800IR ou placebo 1000IR ou placebo Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 GINA 4 n=32 Groupe 5 Groupe 6 Groupe 7 Groupe 8 Zeldin R et al. Am J Respir Crit Care Med 187; 2013: A6010 12
Étude comprimé dans l asthme Allergique aux Acariens ( V071) Résultats EI des groupes 1 à 8 (dose max 1000IR) Aucun effet grave, pas d anaphylaxie, pas d utilisation d adrénaline, pas d exacerbation d asthme liée à la prise du traitement. Réactions principalement locales (prurit oral, irritation pharyngée) disparaissant spontanément. Profil similaire quelle que soit la dose testée et le niveau du GINA. 13
Immunothérapie dans l asthme Actualités dans la rhinite allergique Le traitement de la rhinite améliore l asthme ITA rhinite : effet préventif sur l asthme Tolérance de l ITA chez l asthmatique Efficacité de l ITA chez l asthmatique 14
Immunothérapie Allergénique Efficacité ITSC: méta-analyse d Abramson, Cochrane database syst rev 2010 : 8 : CD001186 88 essais ( 42 acariens, 27 pollens, divers autres) 3792 asthmatiques (1954-2005) Symptômes, conso médicaments, HRB spé et non spéficique Pas d effet sur le VEMS Efficacité ITSL: méta-analyse de Lin SY JAMA 2013;309:1278-88 63 études, 5131 patients Effet positif sur les symptômes d asthme, la consommation médicamenteuse, la qualité de vie Pas d évaluation de l effet sur la fonction respiratoire Tolérance clairement supérieure Indications : asthme contrôlé avec fonction respiratoire proche de la normale (80 % des cas)
Synthèse méta-analyses Nombreux patients Multiples petites études hétérogènes: Populations étudiées Critères d analyse Objectifs Allergènes Taille d effet modéré Pas de réponse définitive Soutien timide des groupes d experts 16
Recommandations pour l ITA aux acariens ARIA Recommandation conditionnelle SCIT/SLIT adultes: niveau de preuve modéré SCIT/SLIT enfants: niveau de preuve bas Brożek J et al. ARIA Revision 2010. J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76 GINA ITA doit être considérée seulement après une éviction environnementale stricte et un traitement symptomatique GINA global strategy for asthma management and prevention: updated 2012 17
Étude Staloral dans l asthme aux acariens ( V055) Etude multi-centrique, en double-insu contre placebo portant sur 465 patients Chine, 14 centres, 8 villes Staloral : 300 IR/jour, vs placebo Asthme allergique aux acariens, avec ou sans rhinite allergique perannuelle, depuis au moins 1 an. Patients traités par corticoïde inhalé (CSI) pendant la période de screening à une dose comprise entre 200 µg et 800 µg budésonide/jour ou équivalent. Wang, Allergy 2014 69 1181-88
Étude Staloral dans l asthme aux acariens ( V055) Sélection V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11 V12 Fin -15-12 -8-4 0 4 + 8 +16 +24 + 32 + 40 + 52 Sélection 699 patients 3 sem. Baseline 3mois Réduction CSI si contrôle asthme (BCA) Randomisation 2 Actifs / 1 Placebo Période de traitement 12 mois Réduction CSI si contrôle asthme (BCA) BCA = bon contrôle de l asthme; TCA = contrôle total de l asthme Critère principal % BCA 16 sem. Critère secondaire % TCA 16 sem. Wang, Allergy 2014 69 1181-88
Proportion de patients avec asthme bien contrôlé ou totalement contrôlé pendant les 16 dernières semaines 100 Population Totale OR = 1.37 p=0.24 % de succès 80 60 40 85 81 OR = 1.41 p=0.08 61 53 20 0 Bien Contrôlé Totalement Contrôlé n=263 n=128 n=188 n=83 20
Contrôle de l Asthme selon le stade de sévérité GINA Analyse en sous-groupe Asthme Léger Persistant (GINA 2) (200-400 µg/budésonide/j) Asthme Modéré Persistant (GINA 3) (>400-800 µg/budésonide/j) OR = 0.87 p=0.79 OR = 0.88 p= 0.69 OR = 2.10 p=0.04 % de succès % de succès 81 69 OR = 2.42 p=0.007 54 34 21
Réduction de la consommation de corticoïdes inhalés Réduction moyenne dose CSI 300 200 100 49% 155 µg/j n.s. p = 0.001 59% 176 µg/j ITA Placebo 32% 217 µg/j 19% 134 µg/j 0 Léger (200 à 400 µg/budésonide/jour) Modéré (>400 µg/budésonide/jour) Le traitement permet une réduction significative de 217 vs 134 µg / budesonide /jour chez les GINA3 22
Étude Staloral 300 IR dans l asthme aux acariens ( V055) Traitement bien toléré par l ensemble de la population asthmatique (pas de réaction syndromique) Traitement efficace chez les patients GINA 3 - Bon contrôle et contrôle total de l asthme plus souvent obtenus sous Staloral 300 IR - Consommation de corticoïdes réduite d un tiers sans perte du contrôle de l asthme. 23
Design etude Phase 2 dans l asthme allergique aux Acariens ( MT-02) 6 SQ-HDM (n=156) N = 604 3 SQ-HDM (n=159) 1 SQ-HDM (n=146) Duration in weeks: Placebo (n=143) 3-8 4 40 8 4 EudraCT Number: 2006-001795-20 ICS adjustment Baseline Assessment ICS adjustment Efficacy Assessment The study was a ICS sparing trial- and ICS use was standardised to budesonide and adjusted to the lowest possible dose to maintain adequate asthma control. This ICS adjustment was done both before and during maintenance treatment with HDM tablet. The trial included a 4-week baseline assessment period after the first ICS adjustment period and a 4-week efficacy assessment period after a second ICS adjustment period lasting approximately 8 weeks.
Etude Phase 2 dans l asthme allergique aux Acariens ( MT-02) 9% reduction 15% reduction 63% reduction 42% reduction -81 µg p=0.00 4-327 µg p=0.0001 The study was a ICS sparing trial- and ICS use was standardised to budesonide and adjusted to the lowest possible dose to maintain adequate asthma control. This ICS adjustment was done both before and during maintenance treatment with HDM tablet. FAS= Full Analysis Set Réduction plus importante des Corticoides inhalés chez The trial [Mosbech included H et al. J Allergy a 4-week Clin Immunol 2014; baseline in-press] assessment period after the first ICS adjustment period and les a patients 4-week efficacy asthmatiques assessment period partiellement after a second ICS controlés adjustment period lasting approximately 8 weeks.
Etude phase 3 dans l asthme allergique aux acariens (Mitra) Etude DBPC, d efficacité, 2 doses 6 et 12 DU 834 adultes ayant un asthme allergique aux acariens Partiellement contrôlés, ACQ 1-1,5 sous 400 à 1200 µg de Budesonide VEMS>70% Réduction puis arrêt CSI sur 18 mois 26
MITRA Trial design EudraCT Number: 2010-018621-19 12 SQ-HDM (N=282) N = 834 6 SQ-HDM (N=275) Placebo (N=277) Period 1 Screening Period 2 Treatment maintenance Period 3 ICS reduction Efficacy assessment 5-7 weeks 7-12 months 4 weeks 6 months Period 2A 2B 3A 3B Randomisation Daily diary: Symptoms, PEF, SABA ICS 50% reduction ICS 100% withdrawal End of trial periode 2 : maintien du traitement : CSI + ITA (ou placebo) Periode 3 : réduction puis arrêt CSI poursuite ITA (ou placebo)
Objectif principal : délai d apparition de la première exacerbation modérée ou sévère, pendant la période 3 Time to first moderate or severe asthma exacerbation Placebo 6 SQ-HDM 12 SQ-HDM Hazard Ratio (% risk reduction) 12 SQ-HDM: 0.66 (34%), p=0.017 6 SQ-HDM : 0.69 (31%), p=0.028
Objectifs : Étude phase 2 dans l Asthme Allergique aux Acariens (VO72 ) Evaluer l efficacité et la tolérance des comprimés d immunothérapie sublinguale aux acariens chez des patients asthmatiques Déterminer la dose optimale pour les études ultérieures Double aveugle versus placebo Population cible: adultes avec traitement GINA 2 à 4 et dont l asthme est partiellement contrôlé 29
Étude phase 2 dans l Asthme Allergique aux Acariens (VO72 ) 11 pays en Europe 82 centres N=386 randomisés UK (2) Belgique (7) France (8) Danemark (3) Allemagne (10) Rep.Tch (7) Autriche (3) Pologne (18) Slovaquie (8) Espagne (6) Bulgarie (10) 30 30
Conclusion Méta-analyses Efficacité de l ITA ( symptômes, consommation médicamenteuse) Limites: hétérogénéité, faibles effectifs ITSC non indiquée dans asthme modéré à sévère Immunothérapie Sublinguale Tolérance démontrée (même Gina 4) Études en cours: démontrer impact dans l asthme Partiellement contrôlé Gina 3-4 dont la composante allergique est manifeste (rhinite++) 31