Update de la thérapie hypolipémiante PD Dr. med. R. Mordasini, Herzzentrum Klinik Sonnenhof Bern Prof. Dr. Dr. h.c. W.F. Riesen, Institut für Klinische Chemie & Hämatologie Kantonsspital St. Gallen Agenda Quelles mesures thérapeutiques? Quidoitêtretraîté? Quelles valeurs cibles? Sécurité des statines Thérapies combinées The Lipoprotein Club Atherogenicity of Lipoproteins Médicaments hypolipémiants: Effets typiques sur les lipoprotéines Thérapie HDL-C LDL-C Total-C TG Statines 5-15% 18-55% 15-4% 7-3% Niacine 15-35% 5-25% 15-2% 1-5% Fibrates 1-2% 5-2% 1-2% 2-5% BAS* 3-5% 15-3% 2% or very atherogenic potentially atherogenic antiatherogenic *Bile acid sequestrant Monsieur O.S., 196, commerçant - Cholestérol total 14.2 mmol/l; triglycérides non mesurables - Pression artérielle 152 / 95 mm Hg - Anamnèse familiale positive pour maladie coronaire - BMI 28 kg / m 2 - Nonfumeur Monsieur O.S., 196 valeurs lipidiques avec 4 Sortis Cholestérol 12.1 mmol/l LDL-cholestérol 1.8 mmol/l Triglycérides pas mesurables (Reflotron) HDL-cholestérol.6 mmol/l Thérapie: Commencement avec Sortis 4 / d 1
Monsieur O.S., 196 Quels examens ultérieures? Triglycérides? Electrophorèse des lipoprotéines? autres? Monsieur O.S., 196 autres résultats Electrophorèse des lipoprotéines : Type V selon Fredrickson (Syndrome à chylomicrons) Triglycérides 24 mmol/l Monsieur O.S., 196 Hypertriglycéridémies endogènes (VLDL) et exogènes (chylomicrons) Quelle thérapie? Triglycérides Indication au traitement Chaque personne avec TG > 5. mmol/l TG > 1. mmol/l : abaissement immédiat des triglycérides à cause du risque d une pancréatite aïgue Diabetè type 2 et syndrome métabolique: valeur cible TG <1.7 mmol/l Hypertriglycéridémies endogènes (VLDL) et exogènes (chylomicrons). Comment traiter? Hypertriglycéridémies endogènes Diète? Fibrates? Niacine? Statines? Autres? Chylomicronémies Diète? Statines? Niacine? Fibrates? Autres? 2
Hypertriglycéridémies endogènes (VLDL) et exogènes (chylomicrons). Comment traiter? Hypertriglycéridémies endogènes Diète Fibrates Niacine Chylomicronémies Diète Ev. fibrates, si nécessaire Monsieur O.S., 196 Valeurs lipidiques après 2 semaines de diète et d abstinence d alcool Cholestérol 6.7 mmol/l Triglycérides 2.6 mmol/l LDL-cholestérol 4.8 mmol/l HDL-cholestérol.7 mmol/l Monsieur O.S., 196 Faut-il une thérapie ultérieure? Quidoitêtretraité? Prévention primaire: a) Chacun à partir de 55 ans avec une valeur de cholestérol > 5. mmol/l? b) Chacun avec cholestérol > 8. mmol/l? c) Traitement selon risque cardiovasculaire globale? d) Seulement des patients dans la prévention secondaire? Thérapie médicamenteuse indiquée Prévention primaire: - Personnes à haut risque globale (risque de 1 ans > 2%) - Personnes avec des valeurs lipidiques très hautes:. Cholestérol >8 mmol/l. LDL-C> 4.9 mmol/l. TG > 5 mmol/l Estimation du risque globale Guidelines of the International Atherosclerosis Society (IAS) 3rd Joint Guidelines of ESC But: jugement quantitatif des majeurs facteurs de risque 3
Estimation du risque cardiovasculaire global Risiko-Scoring 1)Punktwerte je Risikofaktor und Ausprägung Alter (Jahren) 35-39 4-45 6 46-5 11 51-5 16 56-6 2 >6 23 Positive Familienanamnese Nein Ja 4 Zigarettenraucher Nein Ja 8 Syst Blutdruck (mmhg) <12 12-139 2 14-159 4 16-189 7 >189 1 HDL-Cholesterin (mmol/l) <.9 11.9-1.15 8 >1.15-1.4 5 >1.4 LDL-Cholesterin (mmol/l) <2.6 2.6-3.4 5 >3.4-4.2 9 >4.2-5. 13 >5. 18 Triglyzeride (mmol/l) <1.15 1.15-1.72 2 >1.72-2.3 3 >2.3 4 2) Addition der Punktwerte aller Risikofaktoren 3) Absolutes 1-Jahres- Risiko für ein akutes Koronarereignis nach Gesamtpunktzahl 1-Jahres-Risiko für die Schweiz in % -24 P. <1 25.32 P. 1-2 33-41 P. 2-5 42-49 P. 5-1 5-58 P. 1-2 >58 P. >2 Für Männer und postmenopausale Frauen ohne KHK/Atherosklerose oder Diabetes mellitus Figure 1 regions 1) Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 23; 1: S1-S1. Ten-year risk of fatal cardiovascular disease in European at low cardiovascular disease risk. Prévention secondaire Monsieur O.S.,196 Thérapie médicamenteuse indiquée chez tous patients - avec athérosclérose manifeste - avec maladie coronaire - avec syndrome coronaire aïgu - après infarctus du myocarde Risque global de 1 ans pour événement cardiovasculaire? Selon PROCAM: 22.2 % (haut risque) Traitement? Quelles valeurs cibles? a) LDL-cholestérol aussi bas que possible? b) LDL-cholestérol < 3. mmol/l? c) LDL-cholestérol < 2.6 mmol/l? d) LDL-cholestérol selon catégorie de risque? LDL-cholestérol et risque cardiovasculaire Morts de maladie coronarienne (6 ans/1) Fumeurs hypertensifs 1.9 3.2 4.5 5.8 LDL-Cholesterin LDL-cholestérol Fumeurs Non fumeurs Valeur moyenne 4
Valeurs cibles pour LDL-C selon risque global Risque global bas Risque global intermédiare LDL-C cible (mmol/l) 4.1 3.4 LDL-cholestérol : combien d abaissement est suffisant? Risque Risque global haut Risque global très haut 2.6 1.8 Evidence de comparaisons de thérapie standard avec thérapie intense LDL-cholestérol valeurs proportionelles aux évènements cardiaques Évènements cardiaques (%) 3 25 2 15 1 5 Statin Placebo CARE HPS LIPID GREACE 1. 2. 3. 4. 5. 6. LDL cholestérol (mmol/l) 4S LIPID CARE HPS 4S GREACE TNT (1 of Atorvastatin) TNT (8 of Atorvastatin) LaRosa NEJM 25 % Change PAV 3.5 3. 2.5 2. 1.5 1..5. -.5 PAV and LDL-C Daten von REVERSAL und ASTEROID PAV LDL-C 3.5 3. 2.5 2. 1.5 1..5. -1. Pravastatin Atorvastatin Rosuvastatin 4 8 4 PAV: Percent atheroma volume S. Nissen et al. JAMA 24, 26 LDL-C (mmol/l) Chagement relatif du LDL C dans des patients avec hypercholestérolémie Atorvastatin Fluvastatin Pravastatin Simvastatin Rosuvastatin 1 2 3 4 5 6 Changement de LDL-C % Aenderung von LDL-Cholesterin 1 /day /j 2 /day /j 4 /day /j 8 /day /j Est-ce que ces valeurs sont réalisables? 5
La règle des 6% Effet additionel par la co-administration de EZETIMIBE Un redoublement de la dose d une statine permet en général un abaissement ultérieur de LDL-C de 6 %. Pour une concentration de LDL-C de 3 mmol/l cela signifie un abaissement ultérieur d environ.2mmol/l Statine 1 Statine 1 2 4 8 + Ezetimibe 1 (3 x 6%) co-administration (ca 2%) 1 2 3 4 5 6 Réduction de LDL-cholest cholestérol (%) Haut dosage de statine comparé avec faible dosage + Ezetimibe Mean % Change From Baseline to Endpoint in LDL-C Mean % Change -1-2 -3-4 -5-6 Pravastatin 1 4 + EZE -29-34 n = 65 per treatment group Simvastatin 8-44 1 + EZE -44 Atorvastatin 1 8 + EZE -54-53 Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression ENHANCE - Analogue parfait a l étude ASAP (Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression: 4 Simvastatin vs 8 Atorvastatin) - Patients avaint même age et valeurs de base de LDL-C et HDL-C - Mesure de l IMT similaire (même laboratoire) -In-treatment valeur de LDL-C 4.99 mmol/l dans ENHANCE (groupe avec 8 de simvastatine) et 4.81mmol/l dans ASAP (groupe contrôle avec 4 de simvastatine). Résultats Après 2 ans les groupes à thérapie intense étaient différents dans les 2 études. ENHANCE: LDL-C 4.6 mmol/l, Progression de l IMT de.111mm. ASAP: LDL-C 4.3 mmol/l, régression substantielle de l IMT de o.o31 mm. Intima-MediaThickness (mean +/- SD) of the Carotid Artery during 24 Months of Therapy 6
Effects of Simvastatin and Combined with Simvastatin plus Ezetimibe on Levels of Cholesterol and Triglycerides 3 différences pour une explication 1) Baseline IMT.695mm dans ENHANCE vs.925mm dans ASAP 2) Patients dans ENHANCE avaint une historie plus logue et plus intense de thérapie avec une statine (ASAP était fait 6 ans avant ENHANCE) 3) Le groupe à thérapie intense reçevait 1 de EZETIMIBE de plus dans ENHANCE, dans ASAP 8 d atorvastatine (effet du médicament vs effet de l abaissement de LDL-C?) L administration de ézétimibe est efficace dans l abaissement de LDL-C, mais n a pas de bénéfice dans l inhibition de l atherosclérose et probablement pas de bénéfice clinique (?) Est ce que le changement dans l IMT est un marqueuer de surrogat effectif? Quelle est l importance du prétraitement avec statine? La plupart des patients étaient traités avec statines avant le commencement de l étude (patients FH!) Quelle est l importance de manque de différence en HDL-C et TG entre les groupes? Est-ce que l effet de l abaissement de LDL-C ne dépend pas seulement de la magnitude mais aussi de la manière? Recommandations D abord atteindre les valeurs cibles des LDL (HDL) avec statines ev. plus médikaments dont la co-administration a montré un effet clinique (p.e. niacine, fibrates échangeurs de ions) Administration de ézétimibe chez les patients, qui n atteignent pas leurs valeurs cibles individuelles malgré les mesures mentionnées Attendre les études clarifiantes (IMPROVE-IT avec 18 patients) Effets sur les muscles CK >1 x ULN: Frequency by LDL-C C Reduction 1,2 Sécurité des statines Occurrence of CK >1 ULN (%) 3. 2.5 2. 1.5 1..5. Rosuvastatin (5, 1, 2, 4 ) Atorvastatin (1, 2, 4, 8 ) Simvastatin (4, 8 ) Pravastatin (2, 4 ) Cerivastatin (.2,.3,.4,.8 ) 2 3 4 5 6 7 LDL-C reduction (%) 1.Brewer H Am J Cardiol 23;92(Suppl):23K 29K 2.Davidson M Exp Opin Drug Saf 24;3 (6):547-557 7
Occurrence of ALT >3 ULN (%) ALT >3 ULN: en fonction de la réduction de LDL-C 1,2 3. 2.5 2. 1.5 1..5. Effets hépatiques 2 3 4 5 6 7 LDL-C reduction (%) Persistent elevation is elevation to >3 x ULN on 2 successive occasions 1. Brewer H Am J Cardiol 23;92(Suppl):23K 29K 2. Davidson M Exp Opin Drug Saf 24;3 (6):547-557 Rosuvastatin (5, 1, 2, 4 ) Atorvastatin (1, 2, 4, 8 ) Simvastatin (4, 8 ) Lovastatin (2, 4, 8 ) Fluvastatin (2, 4, 8 ) Maintenace de la fonction rénale estimée par la valeur de la créatinine sérique Aenderung des Serum-Creatinins vom Ausgangswert bis zur letzten Visite in kontrollierten Studien klinischen Studien 1,2 Absolute Aenderung des Serumcreatinins µmol/l, mean 1-1 -2-3 -4-5 rosuvastatin 5-1.6 1-1.4-1.6 2 4-1.3 atorvastatin 1 2-1.5-1.4 Alle Ausgangs- und Serumcreatininwerte der letztet Visite im Normalbereich, 62-124 µmol/l 1. Vidt DG et al. Cardiology 24;12:52-6 2. McKenney J. Am J Hosp Phar 25;62:133-147 4-2. 8-3.8 simvastatin 1 -.4 2 4-1.4-1.6 8-1.2 pravastatin 1 2-1.8-2.1 4 -.7.4 placebo Protéinurie Une protéinurie est observée dans un petit nombre de patients, qui reçevaient des statines. Elle est de - provenance tubulaire - le plus souvent transient - disparait souvent avec la continuation de la thérapie - non prédictif pour maladie rénale aïgue ou progressive Thérapies combinées Est-ce que les statines osent être combinées avec les fibrates? quelle combinaison entre statines et fibrates? gemfibrozil contraindiqué Combinaisons ultérieures statines-acide nicotinique acides gras omega-3 Considérations cliniques lors d une coadministration d un second médicament à une statine dans la thérapie d une hyperlipémie mixte Médicament Fibrates (Gemfibrozil contraind., Fenofibrat) Niacine Ezétimibe Acides gras omega-3 Examens de laboratoire de base Tests de fonction du foie, créatinine, à considérer créatinkinase Tests de fonction du foie, glucose, acide uric à considérer Effets potentiels non désirés, qui sont à surveiller Calculs biliaires; transaminases augmentées; myopathie plus fréquente /rhabdomyolyse, notamment avec gemfibrozil Transaminases augmentées; hépatite, glucose augmenté; goutte; flushing Tests de fonction du Transaminases augmentées foie aucun Temps de saignement augmenté, symptomes gastrointestinales, Réalisation des buts Nambi V, Ballantyne CM. Am J Cardiol 26; 98 (4A): 34i 38i 8
Even With Dose Titration, Many Patients Fail to Achieve LDL-C Goals The ACCESS Study 1 8 Atorvastatin 1 8 Patients at LDL-C goal (%) 6 4 2 72.% n = 926 51.5% 43.7% 3.1% n = 156 n = 145 n = 97 24.7% n = 74 Simvastatin 1 4 Lovastatin 2 8 Fluvastatin 2 8 Pravastatin 1 4 At week 54, n=2543 CHD patients 1. Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 21;88:265 269 Risque résiduel chez les patients traités avec statines (dose conventionelle) Etude 4S 1, CARE 2 WOSCOPS 3 AFCAPS 4, LIPID 5 HPS 6 PROSPER 7 ALLHAT-LLT 8 ASCOT-LLA 9 Total n 3,817 2,536 5,84 1,355 1,35 77,817 Nr d événements contrôle statine 242 1212 356 421 154 4185 149 898 292 38 1 316 % réduction du risque % événements inévités 1 Lancet 1994;344:1383-9; 2 NEJM 1995;333:131-7; 3 Circulation 1999;99:216-23; 4 JAMA 1998;279:1615-22; 5 NEJM 1998;33:1349-57; 6 Lancet 22;36:7-22; 7 Lancet 22;36:1623-3; 8 JAMA 22;288:2998-37; 9 Lancet 23;361:1149-58 26 27 19 9 36 23 74 73 81 91 64 77 HDL-cholestérol un nouveau but du traitement HDL-C bas est un prédicteur indépendant même si LDL-C est bas Multiple Biological Effects of HDL on the Vascular Endothelium Risque de maladie coronarienne 3, 2, 1,, Framingham 2.6 4.1 5.7 LDL-C (mmol/l).6 1.2 1.7 HDL-C 2.2 (mmol/l) Gordon T et al. Am J Med 1977;62:77-714. Antiinfectious activity Antithrombotic activity Reverse cholesterol transport HDL Vasodilation Antiinflammatory activity Antioxidant activity Antiapoptotic activity L. Calabresi et al ATVB 24;23: 1724-31 9
Causes de concentrations basses de HDL-C Primaires (génétiques) Apo AI Déf. Complète de apoa-i ApoA-mutations (p.e.. ApoA-I Milano ) LCAT Fish eye disease ABCA1 Tangier disease Hypoalphalipoprotéinémie familiale (quelques familles) Causes génétiques inconnues Hypoalphalipoproteinémie familiale (plupart des cas) Hyperlipémie combinée (avec HDL-C bas) Syndrome métabolique Secondaires Tabagisme Obesité (graisse viscérale) Diète pauvre en graisse Hypertriglycéridémie Medicaments (beta-bloquants, androgènes) Inactivité physique Stratégies pour augmenter les HDL Changement du train de vie - Activité physique - Cessation du tabagisme - Alcool Médicaments HDL-C levels are influenced by quantity and quality of physical activity HDL-C, risque de AMI et consommation d alool HDL-C changes during 2 yeras (mmol/l).16.14.12.1.8.6.4.2. High training High training intensity in group intensity at home 4 min. at 73-88% Peak HR, 3x/w Low training intensity at home 3 min. at 6-73% Peak HR, 5x/w > 2x/w < 2x/w HDL-C C (mmol/l) 1.2 1.1 1..9.8 Risque relatif pour AMI 1..75.5.25. (ajusté pour F de risque, age, sexe <1/mo >1/mo-<1/d >1/d-<3/d >3/d <1/mo Nombre de drinks / jour Nombre >1/mo-<1/d Nombre de >1/d-<3/d >3/d de drinks / jour Elévations de chol et TG non sign avec consommation d alcool augmentée.. LDL-C reste inchangé 1 drink = 13.2 g alkool. Gaziano et al. NEJM 1993 Valeur de base Cessation du tabagisme augmente avant tout HDL-C. Influence non significative sur chol tot-, LDL-C et TG.12.1.8.6.4.2 -.2 -.4 -.6 -.8 TG T.Chol LDL-C ** HDL-C # études 22 27 19 29 Maeda et al. Prev Med 23 Médicaments qui augmentent HDL-C Acide nicotinique Fibrates Infusion de HDL délipidé ou de apo A-I Milano Inhibition de la CETP (anacetrapibe, torcetrapibe) Inhibition du récepteur CB-I (Rimonabant) 1
Niaspan - effets sur les différentes lipoprotéines Laropiprant Changement Veränderung vs vs Ausgangswert base (%) (%) 4 3 2 1-1 -2-3 -4-5 1-3 -5 5 16-8 -12-14 21-13 -21-17 24-16 -25-32 3 29-22 -21-3 -39-44 1 15 2 25 3 HDL-C LDL-C Lp(a) TG Niacin stimule notamment dans la peau la synthèse de prostaglandine D2. Celui-ci a un effet dilatant surtout par les récepteurs DP1. Laropiprant est un antagoniste du récepteur DP1, qui a empêché la vasodilatation dans des modèles d animaux mais aussi chez l homme. Laropiprant est investigé à présent dans des études avec une combinaison fixe de niacin retard (Niaspan). Niaspan - dosage journalier Maximum Global Flushing Severity Score (GFSS) in week 1 (percentage of patients Mean (+/-SD) percentage of days during which patients had a moderate of greater flushing (GFSS>4) by study week Percentage from baseline for HDL-C, LDL-C, TG at week 8 Combinaison d abaissment de LDL-C et augmentation de HDL-C % augmentation de HDL-C plus % réduction de LDL-C vs base % CV éven venément RRR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 2 3 4 5 6 7 8 VA HIT LIPID DAIS HHS R 2 =.7668 BIP ALLHAT PROSPER CDP WOSCOPS Monothérapie CARE, HPS AF/Tex CAPS ASCOT CAPS 4S GREACE Thérapie combinée (statine + niacine) HATS FATS F/U FATS 11
Adhérence (Compliance) Patients taking medicatiom at each interval (%) 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Adherence to medication at baseline and 1 year later Aspirin Beta blocker ACE inhibitor Statin Baseline 95% 86% 65% 55% Adherent at one year 78% 67% 47% 4% Total at one year 83% 72% 56% 56% Baseline use: Top of red bar; Adherent at one year: Top of pink bar. Kulkarni et al. 26. Am Heart J. 151: 185 191. Adherence decreases as the number of daily doses increases Patienten tendent à conserver la dose initiale de statine Frequency of regimen (dose[s]/day) 1 2 3 4 All regimens No. of reports* 29 32 13 11 85* Mean dosetaking compliance (%) 79 69 65 51 71 % of Patients 19% 4% 1% 76% Number of titrations 1 2 > 3 * Some studies reported data for > 1 dosing regimen. n = 3553 Claxton AJ et al. Clin Ther. 21; 23: 1296 131 Brown AS. Am J Cardiol 22; 9 (1B): 44K 49K Take Home Lesson L indication au traitement hypolipémiant se fait selon le risque global LDL-C: the lower, the better L abaissment seul des LDLs par thérapie conventionelle avec statine laisse un risquelässt résiduel d environ 75% HDL est un second but de traitment important La baisse des LDLs combinée avec l augmentation des HDLs permet une réduction beaucoup plus importante des événements cardiovasculaires Le choix du médicament doit être adapté aux besoins thérapeutiques Merci de votre attention! 12