Stratégies thérapeutiques de prise en charge du diabète de type 2 Audrey Castet-Nicolas Laboratoire de Pharmacie Clinique DFGSP3 S2 - UE10-12 avril 2017
Généralités Diabète de type 2 en France Prévalence : 4,6% soit plus de 3 millions de personnes diabétiques traitées en 2012 du taux de prévalence entre 2000 et 2011 : +5,4 % / an Prévalence par tranches d âge (2009): 0,5 % pour les 0-44 ans 6,6 % pour les 45-64 ans 14,7% pour les 65-74 ans 13,1 % pour les > 75 ans BEH 30-31, 11.2014 Hommes plus touchés que femmes : sex ratio de 1,4 + 600 000 cas de diabète méconnu Coût du traitement du diabète : 6,7 milliards d euros en 2010 (dont les 2/3 sont liés au traitement des complications) rapport assurance Maladie, 2013 2
Définition (1) Affection métabolique, caractérisée par une hyperglycémie chronique liée à une déficience soit de l action de l insuline (insulinorésistance), soit de la sécrétion d insuline, soit des deux. Diabète défini par : une glycémie > 1,26 g/l (7 mmol/l) après un jeûne de 8 heures et vérifiée à deux reprises ou la présence de symptômes de diabète (polyurie, polydipsie, amaigrissement) associée à une glycémie 2 g/l (11,1 mmol/l) ou une glycémie 2 g/l (11,1 mmol/l) 2 heures après une charge orale de 75 g de glucose 3
Définition (2) L insulino-déficience responsable de l hyperglycémie du diabète de type 2 est précédée par 10 ou 20 ans d hypersécrétion insulinique (hyperinsulinisme) secondaire à une insulinorésistance des tissus périphériques Facteurs cliniques d insulinorésistance : - Obésité - Répartition androïde des graisses - Sédentarité - Age > 40 ans - Facteurs génétiques de susceptibilité Insulinorésistance s accompagne souvent d HTA, d hypertriglycéridémie, d hypohdlémie Complications chroniques du diabète de type 2 : - Microvasculaires : rétinopathie, néphropathie, neuropathie - Macrovasculaires : infarctus du myocarde, artérite, AVC 4
Objectifs du traitement Réduire la morbi-mortalité, par l intermédiaire notamment d un contrôle glycémique correct Corriger les facteurs de risque cardio-vasculaires associés (TA, lipides, arrêt du tabac, surcharge pondérale) Prévenir les complications 5
Objectifs cibles : cas général L objectif du contrôle glycémique doit être individualisé selon le profil du patient Cas général Profil du patient HbA1c cible La plupart des patients avec DT2 7% DT2 nouvellement diagnostiqué, dont l espérance de vie est > 6,5 % 15 ans et sans antécédent cardio-vasculaire DT2 : avec comorbidité grave avérée et/ou une espérance de vie limitée (< 5 ans) 8% ou avec des complications macrovasculaires évoluées ou ayant une longue durée d évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7 % s avère difficile à atteindre HAS janvier 2013 6
Objectifs glycémiques selon le profil du patient : cas particuliers Personnes âgées : -HbA1c 7 à 9% selon l état général du patient et les comorbidités Patients avec ATCD cardio-vasculaires : -HbA1c 7 à 8% en fonction des complications macrovasculaires Patients IRC : -HbA1c 7% (IRC modérée) ou 8% (IRC sévère) Patientes enceintes ou envisageant de l être : - HbA1c < 6,5% HAS janvier 2013 7
Stratégie thérapeutique du contrôle glycémique Prise en compte de l environnement social, familial et culturel du patient (activité professionnelle, rythme des repas, ) Mesures hygiéno-diététiques : préalable nécessaire au traitement médicamenteux poursuivies tout au long de la prise en charge et renforcées si nécessaire Traitements démarrés aux doses minimales recommandées et augmentées progressivement jusqu aux doses maximales tolérées ou jusqu à l atteinte de l objectif Association de 2 médicaments de même mécanisme d action non recommandée Réévaluation du traitement après 3 à 6 mois ou plus rapidement selon la tolérance Observance indispensable Education thérapeutique du patient 8
Stratégie médicamenteuse initiale du contrôle glycémique En l absence de signes cliniques (syndrome polyuro-polydipsique, amaigrissement) : monothérapie En cas de symptômes ou de diabète très déséquilibré : bithérapie voire insulinothérapie peuvent être instaurées d emblée 9
Stratégie médicamenteuse patients diabétiques de type 2 Cas général Metformine Objectif cible non atteint surveiller la prise de poids et la survenue d hypoglycémies Metformine + SH Objectif cible non atteint Écart à l objectif < 1% Écart à l objectif 1% Metformine + SH + inhibiteurs des alpha glucosidases Metformine + SH + sitagliptine Metformine + SH + insuline Metformine + SH + analogues du GLP-1 Échec de la trithérapie orale Si IMC 30Kg/m2 ou prise de poids sous insuline ou si hypoglycémies SH : sulfamide hypoglycémiant HAS janvier 2013 10
Stratégie médicamenteuse patients diabétiques de type 2 Cas général - Intolérance ou contre-indications à la metformine SH Objectif cible non atteint Écart à l objectif < 1% Écart à l objectif 1% SH + inhibiteurs des alpha glucosidases SH + Inhibiteurs DPP-4 SH + insuline SH + analogues du GLP-1 Échec de la bithérapie orale Si IMC 30Kg/m2 ou prise de poids sous insuline SH : sulfamide hypoglycémiant HAS janvier 2013 11
Stratégie médicamenteuse patients diabétiques de type 2 Cas général - Intolérance ou contre-indications sulfamides hypoglycémiants Metformine Objectif cible non atteint Contre-indications aux SH Metformine + SH Intolérance aux SH Écart à l objectif < 1% Écart à l objectif 1% Metformine + répaglinide Si irrégularité de la prise alimentaire Metformine + inhibiteurs des alpha glucosidases Échec de la bithérapie orale Metformine + Inhibiteurs DPP-4 Metformine + insuline Metformine + analogues du GLP-1 Si IMC 30Kg/m2 ou prise de poids sous insuline ou si hypoglycémies SH : sulfamide hypoglycémiant HAS janvier 2013 12
Stratégie médicamenteuse patients diabétiques de type 2 Cas général - Intolérance ou contre-indications à metformine et aux SH Répaglinide Inhibiteurs alpha glucosidases Inhibiteurs DPP-4 Objectif cible non atteint Si aucun autre traitement oral possible, sur avis diabétologue (non remboursés) Répaglinide + insuline Inhibiteurs alpha glucosidases + insuline Inhibiteurs DPP-4 + insuline SH : sulfamide hypoglycémiant HAS janvier 2013 13
Stratégie médicamenteuse patients diabétiques de type 2 Cas particuliers Analogues du GLP-1 non recommandés chez les personnes âgées (> 75 ans) du fait d une expérience clinique limitée IRC modérée (cl créatinine entre 30 et 60 ml/ min/1,73m²) : adaptation posologique des antidiabétiques oraux, en particulier metformine IRC sévère (cl créatinine < 30 ml/min/1,73 m²) : sont autorisés insuline, répaglinide, inhibiteurs des alphaglucosidases jusqu à 25 ml/min inhibiteurs de la DPP-4 à posologie adaptée Femme enceinte ou envisageant de l être : insulinothérapie HAS janvier 2013 14
Place de l autosurveillance glycémique (ASG) Recommandée chez les patients diabétiques de type 2 traités par insuline afin d adapter les doses d insuline et prévenir les hypoglycémies Recommandée pour les patientes enceintes ou envisageant de l être Recommandée que si les résultats sont susceptibles d entrainer une modification des mesures hygiéno-diététiques et/ou du traitement médicamenteux Réalisation systématique chez les patients sous antidiabétiques ne provoquant pas d hypoglycémie n est pas recommandée 15
Cas clinique ETAPE 1 Monsieur X., âgé de 56 ans, fumeur, hypertendu depuis 2 ans, traité par Coversyl Perindopril 5 mg/jour, consulte son médecin traitant pour réaliser un bilan de santé demandé par sa banque pour l obtention d un prêt. Ce patient mesure 1,70 m, pèse 85 kg et présente un antécédent familial de diabète de type 2 chez sa mère. Le bilan biologique est le suivant : Glycémie à jeun : 2 g/l HbA1c : 8,5% Cholestérol total : 2 g/l (valeurs normales : 1,6 à 2 g/l) Triglycérides : 1,4 g/l (valeurs normales : 0,3 à 1,4 g/l) Créatininémie : 90 µmol/l Après avoir prescrit une 2ème mesure de la glycémie à jeun (2.1 g/l), le médecin oriente le patient vers un nutritionniste afin de mettre en place un régime et lui conseille de reprendre une activité physique modérée. Analyse du profil du patient 16
Profil patient Monsieur X., âgé de 56 ans, fumeur, hypertendu depuis 2 ans, traité par Coversyl 5 mg/jour, consulte son médecin traitant pour réaliser un bilan de santé demandé par sa banque pour l obtention d un prêt. Ce patient mesure 1,70 m, pèse 85 kg et présente un antécédent familial de diabète de type 2 chez sa mère. Le bilan biologique est le suivant : Glycémie à jeun : 2 g/l HbA1c : 8,5% Cholestérol total : 2 g/l (valeurs normales : 1,6 à 2 g/l) Triglycérides : 1,4 g/l (valeurs normales : 0,3 à 1,4 g/l) Créatininémie : 90 µmol/l Après avoir prescrit une 2ème mesure de la glycémie à jeun (2.1 g/l), le médecin oriente le patient vers un nutritionniste afin de mettre en place un régime et lui conseille de reprendre une activité physique modérée. Calcul de l IMC : 29,4 kg/m2 (surpoids) Clairance de la créatinine : 97,5 ml/min CG DFG MDRD : 80.5 ml/min/1.73m2 et CKD-EPI : 82 ml/min/1,73 m2 Recherche d atteinte d organes cibles (examen cardio-vasculaire, membres inférieurs, ophtalmique, rein (microalbuminurie)) 17
Mesures hygiéno-diététiques Régime hypocalorique (en cas de surpoids uniquement) Au moins 3 repas par jour Privilégier les glucides à index glycémique bas (pain au son, féculents, fruits et légumes frais) et limiter sucres rapides Réduire les graisses animales au profit des graisses végétales et polyinsaturées Vin autorisé en quantité modérée Exercice physique doit être quotidien, progressif. Activités d endurance sont les plus recommandées (jogging, natation, vélo) et marche rapide Diminuer le tabac facteur de risque cardio-vasculaire Règles d hygiène des pieds 18
Cas clinique (suite) ETAPE 2 Trois mois plus tard, la glycémie de monsieur X est toujours à 1,8 g/l avec une HbA1c à 7,8%. Le patient affirme suivre les recommandations hygiéno-diététiques préconisées. Le médecin décide alors de débuter un traitement médicamenteux avec : Glucophage metformine 1000 mg, 3 comprimés par jour Toujours associé à Coversyl Analyse de la prescription 19
Cas clinique (suite) ETAPE 2 Trois mois plus tard, la glycémie de monsieur X est toujours à 1,8 g/l avec une HbA1c à 7,8%. Le patient affirme suivre les recommandations hygiéno-diététiques préconisées. Le médecin décide alors de débuter un traitement médicamenteux avec : Glucophage metformine 1000 mg, 3 comprimés par jour Toujours associé à Coversyl Analyse de la prescription Le patient ne présente pas d ATCD cardiovasculaire, a une espérance de vie supérieure à 15 ans et présente un diabète récemment diagnostiqué : objectif cible HbA1c 6,5% MHD insuffisantes : prescription de metformine, mais à dose progressive recommandée 20
Metformine (1) Biguanide, molécule de 1 ère intention Avantages : diminue la glycémie sans provoquer d hypoglycémies n entraîne pas de prise de poids effets favorables sur le métabolisme lipidique Augmentation progressive de la posologie jusqu à un maximum de 3g/jour en 3 prises et au cours ou à la fin des repas (meilleure tolérance digestive) Facteur limitant : fonction rénale Ne pas dépasser 2g /jour si clairance de la créatinine se situe entre 45 et 59 ml/min Ne pas dépasser 1g /jour si clairance de la créatinine se situe entre 30 et 44 ml/min Renforcement surveillance fonction rénale (tous les 3 mois) et en cas de survenue d événements susceptibles d altérer fonction rénale Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique doivent être passés en revue avant d'envisager l'instauration de la metformine. La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale Contre-indiquée en dessous de 30 ml/min 21
Metformine (2) Contre-indications IR sévère Acidose Hypoxie tissulaire (Insuffisance cardiaque, Insuffisance respiratoire, IDM récent) Déshydratation Alcoolisme IH HS Principaux effets indésirables Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées) surtout en début de traitement Perturbation bilan hépatique Anémies mégaloblastiques par carence en vitamine B12 Acidose lactique (rare) Acidose lactique souvent déclenchée par événement induisant une IRA, fonctionnelle, chez un sujet ayant une altération de la fonction rénale préexistante Acidose lactique à évoquer face à des signes non spécifiques tels que troubles digestifs (douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, etc.), dyspnée, crampes musculaires, asthénie sévère, anorexie Arrêter le traitement 22
Metformine (3) Déconseillée avec produits de contraste iodés : stop avant ou au moment de l examen d imagerie et réintroduction 48h après si fonction rénale normale lors d une anesthésie générale, rachidienne ou péridurale : stop au moment de l intervention et reprise 48h après si fonction rénale normale Précautions d emploi lors de la mise en route d un traitement par AINS (attention à IR fonctionnelle et à automédication) glucocorticoïdes, ß2 mimétiques, diurétiques thiazidiques : hyperglycémiants (contrôler glycémie et adaptation posologies) IEC : hypoglycémiants, 23
Cas clinique (suite) ETAPE 3 Le patient est revu plusieurs mois plus tard dans le cadre d une hospitalisation de jour. Il n a pas perdu de poids et son HbA1c est toujours élevée (7,6%). Le traitement médicamenteux est donc modifié avec l instauration du traitement suivant : Diamicron gliclazide 30 mg, 1 comprimé LM/jour Glucophage metformine 1g x 3/jour Coversyl perindopril 5mg/jour Analyse de la prescription, validation de la stratégie thérapeutique 24
Cas clinique (suite) ETAPE 3 Le patient est revu plusieurs mois plus tard dans le cadre d une hospitalisation de jour. Il n a pas perdu de poids et son HbA1c est toujours élevée (7,6%). Le traitement médicamenteux est donc modifié avec l instauration du traitement suivant : Diamicron gliclazide 30 mg, 1 comprimé LM/jour Glucophage metformine 1g x 3/jour Coversyl perindopril 5mg/jour Analyse de la prescription, validation de la stratégie thérapeutique Objectif cible non atteint, instauration d une bithérapie avec sulfamide hypoglycémiant Resensibiliser le patient aux mesures hygiéno-diététiques et à l observance 25
Sulfamides hypoglycémiants (1) Gliclazide - classe sulfonylurées - longue durée d action Augmente la sécrétion d insuline par cellules ß du pancréas et pour gliclazide, propriétés hémovasculaires (diminution du processus de microthrombose) Peuvent entraîner - hypoglycémies graves et prolongées (surtout chez sujets âgés, IR, dénutris) - et favoriser prise de poids (non souhaitable chez sujets obèses ou en surpoids, 2 à 3 kg) Augmentation progressive des doses, à prendre 1 fois par jour au petit déjeuner pour cp LM et 2 fois pour cp non LM Très nombreuses interactions médicamenteuses Précaution d emploi avec BB car peuvent masquer symptômes hypoglycémies (tachycardie),. Surveillance fonction rénale et hépatique et ne pas supprimer de repas 26
Sulfamides hypoglycémiants (2) Contre-indications HS Diabète insulino-dépendant Pré-coma et coma diabétiques, acido-cétose diabétique IR et hépatique sévères Miconazole (DAKTARIN ) Allaitement Principaux effets indésirables Hypoglycémies Prise de poids Troubles digestifs (nausées, diarrhées) Effet antabuse avec l alcool Atteintes hépatiques et hématologiques Eruptions cutanées HS Si IR sévère ou allergie aux sulfamides possibilité d utiliser le Répaglinide NOVONORM Attention : ne pas associer 2 sulfamides hypoglycémiants (SH) ou un SH et le répaglinide 27
Cas clinique (suite) ETAPE 4 Le patient, perdu de vue depuis 2 ans, consulte son médecin traitant pour la prise en charge d une sinusite. Un bilan biologique est demandé qui révèle notamment une HbA1c à 7,5%. Un nouveau traitement est prescrit pour son diabète : Diamicron gliclazide 60 mg, 1 comprimé LM/jour Glucophage metformine 1g x 3/jour Januvia sitagliptine 100 mg/j Analyse de la prescription, validation de la stratégie thérapeutique 28
Inhibiteurs de la DPP-4 (1) Augmentation sécrétion d insuline et diminution sécrétion glucagon (glucose dépendantes) Pas d hypoglycémies ANSM 2013 : un manque de données est à souligner chez les sujets âgés ou avec ATCD cardiovasculaires Pas de données de morbi-mortalité Suivi national de pharmaco-vigilance et plan de gestion des risques européen (suivi spécifique des effets pancréatiques) Mises en garde : patients doivent être informés du symptôme caractéristique d une pancréatite aigüe : douleur abdominale intense et persistante 29
Inhibiteurs de la DPP-4 (2) Poso / voie AMM CI / Ajustements posologiques Effet sur poids EIM Sitagliptine (Januvia, Xelevia 100mg, 50mg) Vildagliptine (Galvus 50mg) PO 100 mg/j PO 50 mg x 2/j Mono, Bi ou trithérapie + metformine et/ou SHG Bithérapie + insuline Tri + metformine et insuline Mono, Bi ou trithérapie + metformine et/ou SHG Bi ou tri. +insuline+/- metformine HS/ IR < 50 ml/min 50mg/j ou 25mg/j si cl< 30ml/min HS, IH (ALAT>3N) /IR < 50 ml/min (50 mg/j) Neutre Neutre EI digestifs Pancréatite, hépatite Réactions d HS (cutanés,..) myalgies, arthralgies, somnolence céphalées risque infectieux (voies respi >, rhinopharyngite) Saxagliptine (Onglyza 5mg) PO 5mg/j Mono, Bi ou trithérapie + metformine et/ou SHG Bithérapie + insuline Tri + metformine et insuline HS, IH sévère (non recommandée) /IR < 50 ml/min (2,5 mg/j) Neutre Idem (tuberculose) 30
Cas clinique (suite) ETAPE 5 Le patient consulte un endocrinologue quelques mois plus tard sur les conseils de son médecin généraliste. Son IMC est aujourd hui de 32 kg/m2 et son diabète non suffisamment contrôlé. Il présente de plus une protéinurie : 0,5g/jour Le médecin lui prescrit l association suivante : Diamicron gliclazide 60 mg, 1 comprimé LM/jour Glucophage 1g x 3/jour Byetta 5 µg sc, 2 fois /jour Cozaar 50 mg/jour qui remplace Coversyl 31
Agonistes du récepteur GLP-1 (1) Augmentation sécrétion d insuline (glucose dépendante) Diminution sécrétion glucagon (glucose dépendante) Ralentissement vidange gastrique attention avec médicaments à marge thérapeutique étroite (diminution absorption) Augmentation de la satiété Pas d hypoglycémies et réduction du poids (1.6 à 3.1 kg) Augmentation progressive des doses pour diminuer troubles digestifs Voie sous-cutanée Suivi national de pharmaco-vigilance et plan de gestion des risques européen (suivi spécifique des effets pancréatiques) 32
Agonistes du récepteur GLP 1 (2) Poso / voie AMM CI / non recommandé Effet sur poids EIM Exenatide (Byetta ) SC (stylo 60 doses), 5 ou 10 µg 2f/j Bi ou trithérapie + metformine et/ou SHG Bi ou tri.+ insuline basale +/- metformine HS / IR sévère < 30 ml/min Effet anorexigène central Réaction point d'injection vidange gastrique tr digestifs (nausées) vertiges, céphalées, pancréatites, IRA atteintes thyroïdiennes Liraglutide (Victoza ) SC (stylo 10 à30 doses) 0.6 à 1.8 mg 1f/j Bi ou trithérapie + metformine et/ou SHG HS / IR < 30 ml/min ou IH sévère Idem Idem et infections (rhinopharyngites) Exenatide LP (Bydureon ) SC (kit à reconstituer + stylo) 2mg 1f/sem Bi ou trithérapie +metformine et/ou SHG HS/ IR < 50 ml/min Perte de poids rapide idem Dulaglutide (Trulicity ) SC (stylo 1 dose) 0,75 à 1,5 mg 1f/sem - Monothérapie: si CI ou intolérance metformine - Association aux autres ADO ou insuline HS IR sévere < 30 ml/min Perte de poids rapide et soutenue Idem 33
Cas clinique (suite) Cozaar losartan 50 mg/jour remplace Coversyl Analyse de la prescription 34
Cas clinique (suite) Cozaar losartan 50 mg/jour remplace Coversyl Analyse de la prescription Cozaar Losartan Indiqué dans le traitement de l atteinte rénale chez les diabétiques de type 2, hypertendus avec protéinurie > ou égale à 0.5 g/jour dans le cadre d un traitement antihypertenseur 35
Suivi du patient diabétique de type 2 Diabétique de type 2 non compliqué, dont l équilibre est stable Tous les 3-4 mois : examen clinique (poids, TA, examen des pieds), HbA1c, glycémie Tous les ans : examen clinique approfondi consultation ophtalmologiste ECG de repos bilan lipidique à jeun créatininémie et calcul de la clairance protéinurie et hématurie, recherche d infection par bandelettes urinaires si pas de protéinurie, recherche de microalbuminurie 36