COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 28 janvier 2004 MYFORTIC 180 mg, comprimé pelliculé gastro-résistant Boîte de 120 MYFORTIC 360 mg, comprimé pelliculé gastro-résistant Boîte de 120 NOVARTIS PHARMA S.A. Acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) Liste I Prescription initiale hospitalière de 6 mois Date de l'amm : 10 octobre 2003 Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités Secrétariat de la Commission : AFSSAPS Unité de la Transparence 1
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) 1.2. Originalité Nouvelle formulation gastro-résistante d un principe actif connu l acide mycophénolique exploité dans la spécialité CELLCEPT (mycophénolate mofétil) gélules et comprimés. Par rapport à CELLCEPT, il est à noter que MYFORTIC ne bénéficie pas d indications en pédiatrie ni d indication en transplantation hépatique et cardiaque. 1.3. Indication MYFORTIC est indiqué, en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d organe chez les patients adultes ayant bénéficié d une allogreffe rénale. 1.4. Posologie La mise en œuvre et le suivi du traitement doivent être effectués par des médecins habilités à prendre en charge des patients transplantés. La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1440mg), correspondant en équivalent d acide mycophénolique à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g) de mycophénolate mofétil. Chez les patients de novo, le traitement doit être débuté dans les 72 heures suivant la transplantation. MYFORTIC peut être pris au cours ou en dehors des repas. Cependant, une fois ce choix effectué, le patient doit s y conformer afin de garantir une absorption régulière du produit. Les comprimés ne doivent pas être écrasés, d une part afin de préserver l intégrité de l enrobage gastro-résistant, et d autre part en raison du potentiel tératogène du mycophénolate sodique mis en évidence chez le rat et le lapin. Traitement au cours des épisodes de rejet Le traitement du rejet de greffe rénale n entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l acide mycophénolique (MPA) ; la modification de la dose ou l interruption du traitement par MYFORTIC n est donc pas nécessaire. 2
2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2003 L : Immunomodulateurs 04 : Immunosuppresseurs A : Immunosuppresseurs A : Immunosuppresseurs sélectifs 06 : Acide mycophénolique 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Dans le traitement préventif d initiation, (2 à 3 spécialités associées): SANDIMMUN (ciclosporine) NEORAL (ciclosporine micro émulsion) PROGRAF (tacrolimus) IMUREL (azathioprine) CELLCEPT (mycophénolate mofétil) Corticoïdes à fortes doses Avec éventuellement un traitement d induction : Sérums antilymphocytaires ZENAPAX (daclizumab) SIMULECT (basiliximab) Dans le traitement préventif d entretien (2 à 3 spécialités associées) : durée de vie du greffon SANDIMMUN (ciclosporine) NEORAL (ciclosporine micro émulsion) PROGRAF (tacrolimus) IMUREL (azathioprine) CELLCEPT (mycophénolate mofétil) Corticoïdes (SANDIMMUN formes orales NEORAL formes orales IMUREL formes orales PROGRAF - CELLCEPT 250 mg gélules et 500 mg comprimés sont des spécialités remboursables au taux de 100 %) 2.2.2 Evaluation concurrentielle (spécialités remboursables aux assurés sociaux) - Le premier en nombre de journées de traitement : NEORAL 100 mg, capsules molles B/60 - Le plus économique en coût de traitement journalier : Non pertinent dans le cadre de spécialités systématiquement associées - Les derniers inscrits : 3
CELLCEPT 250 mg gélules et 500 mg comprimés 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité et tolérance 2 essais ont été réalisés chez des patients adultes transplantés rénaux de novo et chez des transplantés rénaux à distance de la greffe. - Essai B301 Un essai d équivalence de CELLCEPT et MYFORTIC a été réalisé chez 423 patients de novo (analyse sur la population en per protocole et en ITT). Objectif : démontrer l équivalence des 2 spécialités aux posologies de l AMM en association avec la ciclosporine et les corticoï des à 6 mois La limite inférieure de l intervalle de confiance à 95% de la différence de vait être supérieure à - 12 %. Critère de jugement principal : critère composite à 6 mois constitué de l incidence du rejet prouvé par biopsie, la perte de greffon, le décès ou perdu de vue. Critères secondaires : incidence du rejet prouvé par biopsie, perte de greffon, décès ou perdu de vue à 12 mois Résultats : Analyse du critère principal d évaluation de l efficacité à 6 mois et 12 mois (Population en intention de traitement (ITT) et population en per protocole (PP) Critère principal d efficacité : Incidence du rejet aigu prouvé par biopsie, perte du greffon, décès ou perdu de vue MYFORTIC 1,44g/jour ITT :N = 213 PP : N = 201 CELLCEPT 2g/jour ITT : N = 210 PP : N = 202 Différence observée Borne d équivalence - 12 % n (%) n (%) (%) (%) A 6 mois Analyse sur population ITT 55 (25,8) 55 (26,2) -0,4% (-8,7 ; 8,0) Analyse sur population PP 50 (24,9) 52 (25,7) -0,8% (-9,4 ; 7,6) A 12 mois Analyse sur population ITT 60 (28,2) 59 (28,1) 0,1% (-8,5 ;8,6) Analyse sur population PP 55 (27,4) 56 (27,7) -0,4% (-9.1, 8.4) La différence observée concernant le critère composite à 6 mois a été de -0,8 %. [-9,4 ; 7,6] (non infériorité). 4
- Essai B302 Un essai a comparé la tolérance de CELLCEPT et de MYFORTIC chez les patients transplantés rénaux stables plus de 6 mois après la greffe. Les patients recevaient après la greffe un traitement associant CELLCEPT - NEORAL et éventuellement une corticothérapie. Objectif : comparer l incidence des effets indésirables digestifs à 3 mois et l incidence des neutropénies survenue pendant les 3 premiers mois entre le groupe recevant MYFORTIC à la place de CELLCEPT et celui continuant à recevoir CELLCEPT. Résultats : Critères de jugement MYFORTIC (substitution de CELLCEPT par MYFORTIC suite à un traitement incluant CELLCEPT pendant 6 mois) N= 159 CELLCEPT N= 163 p -Incidence des effets indésirables digestifs à 3 mois 26,4% 20,9 % NS -Incidence des neutropénies pendant les 3 premiers mois 0,6% 3,7 % NS La différence de l incidence des effets indésirables digestifs n est pas statistiquement différente à 3 mois. Dans le groupe MYFORTIC, il a été observé moins d infections graves : 8,8% versus 16 % : p<0,05 (critère secondaire) 3.2. Effets indésirables Les effets indésirables les plus courants (> 10 %) liés à l administration de MYFORTIC en association avec la ciclosporine et les corticoï des sont les leucopénies et les diarrhées. Tumeurs malignes Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA (acide mycophénolique), sont exposés à un risque accru de lymphome et d autres tumeurs malignes, notamment cutanées. Infections opportunistes Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer des infections opportunistes ; ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale. Patients âgés 5
Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d effets indésirables liés à l immunosuppressi on. Chez les patients traités, il convient de surveiller l apparition d une neutropénie, qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Les patients doivent être informés qu au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu il convient d éviter l utilisation de vaccins vivants atténués. La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe. Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d évènements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d ulcération, de perforation ou d hémorragie digestive, le MPA doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère. 3.3. Conclusion L efficacité de MYFORTIC s est montré non inférieure à celle de CELLCEPT chez les transplantés rénaux de novo. La fréquence des effets indésirables digestifs de CELLCEPT est de10 à 20%. La supériorité de la tolérance digestive de MYFORTIC (forme gasto-résistante) par rapport à celle de CELLCEPT n a pas été démontrée. Globalement la tolérance de MYFORTIC est comparable à celle de CELLCEPT chez les patients transplantés rénaux stables depuis plus de 6 mois après la greffe. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les traitements immunosuppresseurs associés aux greffes d organes sont administrés dans des situations cliniques présentant un caractère de gravité. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement préventif associant d autres immunosuppresseurs. Le rapport efficacité/effets indésirables dans le cadre d une association est important. 6
Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Les alternatives thérapeutiques sont peu nombreuses. Le service médical rendu par ces spécialités est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu Cette forme gastro-résistante de mycophénolate sodique (MYFORTIC comprimé) n apporte pas d amélioration du service médical par rapport à CELLCEPT comprimé et gélule (forme non gastro-résistante). 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Dans une population limitée aux adultes transplantés rénaux, MYFORTIC peut : - être une alternative au CELLCEPT chez les patients transplantés de novo en association à d autres immunosuppresseurs - remplacer un autre immunosuppresseur à distance de la greffe chez des transplantés initialement traités par cette classe d immunosuppresseur. Cependant, il est à noter, qu en l état actuel du dossier, MYFORTIC ne présente pas d avantage en terme de tolérance par rapport au CELLCEPT et que sa place chez les patients intolérants au CELLCEPT n est pas démontrée. 4.4. Population cible MYFORTIC peut être administré à tout patient adulte ayant bénéficié d une allogreffe rénale. Les données dont on dispose pour estimer la population cible de MYFORTIC sont les suivantes : - 2 022 greffes de rein réalisées en 2001, dont 1932 chez des patients adultes - 18 000 patients avaient à cette date un greffon fonctionnel depuis plus d un an. ( source : Etablissement Français des Greffes ) Sur ces bases la population cible peut être estimée à en viron 20 000 patients. 4.5 Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l indication et posologie de l AMM. 7
4.4.1 Conditionnement Le conditionnement est adapté aux conditions de prescription 4.4.2 Taux de remboursement : 100% 8