La place de la radiothérapie dans le traitement

des cancers digestifs : évolution des concepts et nouvelles techniques Radiotherapy for gastro -intestinal tumors: evolution of concepts and new technologies G. Créhange*, P. Maingon* La place de la radiothérapie dans le traitement des tumeurs du tractus digestif est une modalité thérapeutique incontournable. Depuis le début des années 1990, les progrès acquis étaient principalement liés aux associations entre la radiothérapie et des radiosensibilisants tels que la chimiothérapie. Aujourd hui, il nous faut constater que ces progrès arrivent à bout de souffle. Deux nouvelles voies émergent : l arrivée de nouvelles molécules avec des profils de toxicité plus séduisants (biothérapies) et l introduction de nouvelles technologies en radiothérapie. Dans ce contexte, nous proposons de résumer l évolution des différents concepts de traitement des tumeurs digestives, organe par organe, et de voir comment l apport de ces nouvelles techniques d irradiation (radiothérapie conformationnelle avec modulation d intensité [RCMI, ou intensity-modulated radiation therapy IMRT], radiothérapie guidée par l image [ou image-guided radiotherapy IGRT], radiothérapie stéréotaxique, radiochirurgie), supportées par les accélérateurs de particules de dernière génération, pourraient faire émerger de nouveaux standards et faire espérer une amélioration des contrôles local, régional et à distance, voire diminuer les toxicités des traitements. Cancers œsophagiens Le traitement standard des cancers de l œsophage non opérés (protocole dit Herskovic ) consiste en une radio-chimiothérapie concomitante (RTCT) associant 50 Gy, une combinaison de cisplatine et de fluoro-uracile (5-FU) [1]. Depuis 1992, le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a exploré plusieurs voies d optimisation du protocole Herskovic, sans bénéfice mais avec une toxicité accrue : chimiothérapie d induction (essais Intergroup 0122 et RTOG 0113) et une escalade de dose de radiothérapie (Intergroup 0123) [2-4]. Le cancer de l œsophage traité exclusivement par RTCT est néanmoins le seul modèle tumoral pour lequel une dose totale de 50 Gy reste recommandée. Une analyse de la base de données américaine SEER (Surveillance, epidemiology and end results) reprenant 5 218 patients traités par RTCT exclusive a récemment démontré (ASTRO 2007) un bénéfice significatif d une escalade de dose en termes de survie, avec un effet bénéfique constant pour des doses allant jusqu à 65 Gy environ (5). En dépit des résultats négatifs de l essai Intergroup 0123, dont les causes de toxicité du bras expérimental restent encore inexpliquées, un essai multicentrique français de phase III va démarrer début 2010 pour tenter de répondre définitivement à cette question (essai Concorde). Des données prospectives suggèrent de manière plus controversée l intérêt d une RTCT pré opératoire, permettant néanmoins d observer une augmentation du taux de contrôle local, du taux de résécabilité R0, et de la survie sans maladie (6). La première méta-analyse fondée sur les données individuelles de patients a été communiquée à l ASTRO en 2008, * Département de radiothérapie, centre Georges-François-Leclerc, Dijon. La Lettre du Cancérologue Vol. XVIII - n 10 - décembre 2009 547

Résumé Mots-clés Tumeurs digestives IMRT IGRT Stéréotaxie La radiothérapie dans le traitement des tumeurs du tractus digestif est une modalité thérapeutique incontournable. Dans ce contexte, nous proposons de résumer l évolution des différents concepts de traitements des tumeurs digestives, organe par organe, et d essayer de voir comment l apport de ces nouvelles techniques d irradiation (IMRT, IGRT, radiothérapie stéréotaxique, radiochirurgie) supportées par les accélérateurs de particules de dernière génération pourrait faire émerger de nouveaux standards. L apparition de ces nouvelles technologies doit permettre de mieux protéger les tissus sains, d escalader ainsi la dose sur les tumeurs moins radiosensibles, ce qui donne de nouveaux espoirs aux patients et à la communauté oncologique. Les résultats des premières études cliniques et dosimétriques qui permettraient d implémenter l IMRT et l IGRT pour les tumeurs digestives sont prometteurs. Ces techniques doivent être encore évaluées en France, dans le cadre d essais prospectifs. Highlights Radiotherapy is a cornerstone in the management of GI tumors. In this context, we aim to summarize how new radiation technologies, such as IMRT, IGRT, stereotactic radiotherapy and radiosurgery, all delivered by new generation linear accelerators, could lead to new therapeutic standards. The arrival of such new technologies implies a better sparing of normal tissues and a higher probability of delivering safely a higher dose to those tumors which are less radiosensitive, thus giving new hopes for patients and our oncological community. Results from first clinical and dosimetric studies that could allow to implement IMRT and IGRT for GI tumors are promising. These treatment modalities still need to be prospectively tested in France. Keywords GI tumors IMRT IGRT Stereotactic radiotherapy mettant en évidence un bénéfice absolu en survie à 5 ans de + 7 % (7). La sélection des patients doit être prudente et le schéma optimal de fractionnement reste à déterminer afin de diminuer le taux de morbidité périopératoire. Les essais contrôlés rapportent des taux de réponse complète histologique (RCH) stables, autour de 25 % (8). L essai australien de phase III utilisant une dose de 30 Gy avec fractionnement classique a mis en évidence le même taux de RCH (9). Le challenge actuel réside en la capacité de réduire la toxicité pulmonaire et digestive grâce à l apport de nouvelles techniques d irradiation. La technique d irradiation standard des cancers œsogastriques reste actuellement la radiothérapie conformationnelle 3D. Plusieurs études dosimétriques ont permis de mettre en évidence un bénéfice sur la dose reçue par les volumes cibles et par les tissus sains grâce à l IMRT : amélioration de l index de conformité ; dose plus homogène par rapport au volume cible ; diminution du V20 Gy de 5 à 7 % ; diminution de la dose moyenne pulmonaire ; diminution des doses reçues par le cœur ; V30 et V45 Gy diminués (10). L apparition des scanners de simulation 4D a permis de réaliser plusieurs études sur les mouvements de l œsophage, afin de mieux définir les marges d incertitude à prendre en compte au moment de l irradiation. Les résultats de toutes ces études concordent : les différentes portions de l œsophage ont une mobilité intrinsèque différente selon la topographie : cervicale (latéralement et dans l axe antéro-postérieur : 5 mm), thoracique (latéralement : 7 mm, antéro-postérieur : 6 mm) ou distale (latéralement : 9 mm, antéro-postérieur : 8 mm) [11]. Seul l œsophage abdominal semble avoir une mobilité plus importante : 1,06 ± 0,04 cm (12). Ces données doivent permettre aux radiothérapeutes de prendre en compte les mouvements respiratoires afin de proposer dans le futur une réduction des marges sur les volumes cibles. Cancers de l estomac et de la jonction œsogastrique Les résultats de l essai MAGIC (75 % d estomacs, 25 % de jonctions) du MRC (même répartition des tumeurs) et ceux de l essai FFCD 0307 (75 % de tumeurs de la jonction œsogastrique) ont établi la chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et 5-FU (2 à 3 cures) comme un standard en Europe (13, 14). Bien sûr, dans la pratique courante, il faut rester prudent sur cette indication et ne pas oublier que, dans ces essais, les tumeurs étaient systématiquement jugées comme étant résécables d emblée. Pour une tumeur non résécable, la RTCT exclusive ou la chimiothérapie palliative doit être discutée en fonction des caractéristiques tumorales et du patient (envahissement tumoral diffus, mauvais état général ). Aux États- Unis, le gold standard reste la gastrectomie ou l œsogastrectomie d emblée associée à une RTCT postopératoire, selon le schéma de McDonald et al. (15). Le problème majeur de cette stratégie reste la morbidité de cette association thérapeutique, liée à des volumes d irra diation importants. Dans ce contexte, quelques études ont étudié l impact de l IMRT en situation adjuvante. Une étude dosimétrique comparant la RT en 3D à l IMRT a démontré un bénéfice modeste de l IMRT, celle-ci pouvant toutefois épargner plus particulièrement les reins (16). Une étude clinique avec un suivi court, portant sur 60 patients dont 33 ont été traités par IMRT, semblait montrer un avantage significatif en termes de survie globale en faveur de l IMRT. Le seul résultat à retenir est l absence de toxicité rénale significative de grade > 2 (17). La stratégie de RTCT préopératoire pour les adénocarcinomes de l estomac ou de la jonction est actuellement rediscutée, avec les mêmes objectifs que pour les tumeurs de l œsophage ou du rectum : obtenir un downsizing afin d augmenter le taux de résécabilité R0 et le taux de contrôle local. Récemment, plusieurs essais de phase II ont testé l efficacité de la RTCT préopératoire pour les adénocarcinomes gastriques (18-20). Les taux de RCH étaient d environ 30 % dans ces séries, avec une survie à long terme augmentée. Cependant, le concept visant à retarder la chirurgie reste controversé. Les résultats de l étude rapportée par Fujitani et al. (20) sur la morbimortalité de cette stratégie ont montré que 15 % des patients ne pouvaient être conduits jusqu à la chirurgie du fait d une progression tumorale. En France, les études de phase II non randomisées TRACE (Traitement adjuvant du cancer de l estomac) ont pour ambition de tester la faisabilité d une 548 La Lettre du Cancérologue Vol. XVIII - n 10 - décembre 2009

chimiothérapie suivie de RTCT préopératoire, et du même schéma réalisé en postopératoire. Un essai de phase III conduit par l EORTC (essai IMAGE) va randomiser les patients présentant un adénocarcinome de la jonction œsogastrique entre la poursuite d une chimiothérapie néoadjuvante et une RTCT néoadjuvante (pour les patients bons répondeurs à la chimiothérapie). Les résultats de ces études sont attendus et pourraient permettre de repositionner la radiothérapie en situation préopératoire. Cancers du rectum La radiothérapie étalée associant 45 Gy et une chimiothérapie concomitante à base de 5-FU est devenue un standard thérapeutique (21, 22). Néanmoins, en fonction de la qualité de la chirurgie et de la radiothérapie, les faibles taux de rechute locorégionale varient entre 6 % et 15 %. Parallèlement, le schéma court reste une option validée et un standard en Europe du Nord. L essai randomisé polonais publié par K. Bujko et al. (23) a démontré, avec un suivi de 4 ans, l absence de différence significative en termes de survie globale et de contrôle local entre un schéma court (5 5 Gy) et un schéma étalé (25 1,8 Gy). L essai randomisé Stockholm III, actuellement en cours d inclusion, est identique à l essai polonais mais pose la question, dans un troisième bras, de l intervalle libre entre radiothérapie courte et chirurgie : une semaine versus 4-8 semaines. La technique d irradiation standard reste actuellement la radiothérapie conformationnelle 3D, la toxicité du traitement étant principalement liée à l intestin grêle en amont. Plusieurs essais de radiothérapie avec modulation d intensité ou de tomothérapie semblent montrer des taux de toxicité digestive significativement plus faibles, qui pourraient laisser espérer la faisabilité d une radiothérapie préopératoire à dose plus élevée dans les essais futurs (24). Un essai belge de phase II d irradiation préopératoire par tomothérapie a été conduit sur 24 patients porteurs d une tumeur T3/T4, traités à 46 Gy avec une surimpression simultanée intégrée sur la tumeur jusqu à 55,2 Gy. Les résultats de cette étude montrent l absence de toxicité digestive de grade 3 (25). Cet essai, tout comme d autres, confirme que le volume d intestin grêle irradié à une dose supérieure à 15 Gy reste un facteur prédictif important de toxicité digestive (24). Pour les tumeurs T3-T4 non résécables, une phase I/II avec une escalade de dose jusqu à 54 Gy a démontré un taux de stérilisation tumorale de 24 % et un taux de réponse objective de 65 % (26). Dans ce contexte, l IMRT et l IGRT méritent également d être questionnées. À ce jour, l implémentation de l IGRT dans les plans de traitement des tumeurs rectales ne semble pas avoir démontré un grand intérêt (27). Cela peut être lié aux faibles taux de rechute locorégionale avec la radiothérapie conventionnelle 2D ou 3D (6 à 13 %). Néanmoins, pour les tumeurs N+ ou pour les tumeurs localement avancées à haut risque de rechute ganglionnaire pelvienne, deux études sur les mouvements du mésorectum ont permis de confirmer que ses déplacements (et par conséquent, probablement ceux des aires ganglionnaires latérales associées) étaient significatifs (27, 28). Dans ces deux études, les mouvements latéraux, antéro-postérieurs et craniocaudaux étaient respectivement mesurés entre 2,5 cm et 3,7 cm. L étude belge de phase II utilisant la tomothérapie, précédemment décrite, est à notre connaissance la première étude montrant la faisabilité d une escalade de dose sans augmentation de la toxicité digestive grâce à l IGRT (25). Cancers de l anus Avant l âge de 76 ans, le traitement standard est conservateur. Bien que ce traitement soit aussi proposé après l âge de 76 ans, les données cliniques sont insuffisantes pour connaître les résultats fonctionnels sur la continence anale chez la personne âgée. Le traitement standard consiste en une RTCT concomitante délivrant 36 à 45 Gy sur un grand volume pelvien et inguinal, à visée prophylactique, suivie, après un intervalle de repos de 2 à 6 semaines, d une deuxième séquence délivrant 10 à 25 Gy, en fonction de la dose de la première séquence (29-32). La chimiothérapie concomitante de référence combine du 5-FU et une injection de mitomycine C à chacune des 2 séquences thérapeutiques (29, 32). Deux challenges thérapeutiques persistent : comment diminuer les toxicités aiguës (80 % de toxicités de grade 3) et tardives (10 % de toxicités de grade 3), et comment optimiser le taux de contrôle local des tumeurs à haut risque de rechute locorégionale? Compte tenu des volumes d irradiation, l IMRT est indiscutablement une voie d exploration pertinente. Une série rétrospective incluant 53 patients traités en IMRT a montré le faible taux de toxicité digestive (38 % de toxicités de grade 3) et périnéale (15 % de toxicités de grade 3) avec cette technique (33). Une étude dosimétrique basée sur cette série a établi un lien entre le volume d intestin grêle recevant plus de Références bibliographiques 1. Herskovic A, Martz K, al-sarraf M et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992;326(24):1593-8. 2. Minsky BD, Neuberg D, Kelsen DP et al. Final report of Intergroup Trial 0122 (ECOG PE-289, RTOG 90-12): phase II trial of neoadjuvant chemotherapy plus concurrent chemotherapy and high-dose radiation for squamous cell carcinoma of the esophagus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(3):517-23. 3. Ajani JA, Winter K, Komaki R et al. 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Cancers du foie Les carcinomes hépatocellulaires sont très souvent diagnostiqués à un stade tumoral avancé, ou bien le patient est inopérable. Moins de 15 à 20 % des patients sont opérés avec une visée curative. Il est admis que l ensemble du foie ne peut tolérer des doses supérieures à 28 Gy avec un fractionnement classique. L arrivée de la RT 3D a permis de reconsidérer les indications d irradiation, permettant une irradiation partielle hépatique plus facile, avec une escalade de dose dont la limite dépend du volume de foie sain irradié à plus faible dose. Les travaux pionniers de l équipe du Princess Margaret Hospital, à Toronto, et de l équipe de Ann Harbor, dans le Michigan, ont permis d établir des contraintes au foie sain à respecter, permettant de délivrer sur ces tumeurs primitives une dose totale inférieure ou égale à 90 Gy (36, 37). En respectant une dose moyenne au foie de 32 Gy, le risque d hépatopathie radio-induite, qui était la principale toxicité limitante, était de 5 %. Plusieurs essais de phase II et de larges études rétrospectives ont clairement montré la faisabilité d une escalade de dose avec des doses comprises entre 55 Gy et 66 Gy (38-43). Un effet dose sur le contrôle local a clairement été établi par plusieurs séries (39, 41-43) avec un cut-off à 50 Gy. Parmi les facteurs pronostiques retrouvés, la présence d une cirrhose associée semble avoir un impact négatif (44). Le score de Child B ou C est retrouvé de manière inconstante dans les séries, en analyse multivariée, mais doit inciter à la prudence, car une majoration péjorative du score de Child a pu être constatée après irradiation. Compte tenu des contraintes à imposer au foie sain, il apparaît logiquement que la taille tumorale est un facteur limitant. Les données de phase II de l essai français RTF-01 ont permis de retrouver un taux de réponse objective de 80 % avec 3 palliers de dose (en fonction de la dose au foie sain), jusqu à 66 Gy en 33 séances (40). La limite de taille des tumeurs était de 5 cm environ (ou bien 2 nodules de 3 cm). La révolution majeure du traitement de ces tumeurs par irradiation est beaucoup plus récente. Elle tient à l irradiation en conditions stéréotaxiques et à la radiochirurgie. Les nouveaux accélérateurs permettant de traiter en IGRT et le système de gating respiratoire (45-47) avec optimisation de la contention rendent possible une délivrance plus importante des doses par fraction. Les principaux schémas utilisés dans les séries plus larges comprenaient 1 à 6 fractions permettant de délivrer une dose totale de 15 à 45 Gy en 5 à 15 jours (48, 49). En radiochirurgie, les équipes du Karolinska Hospital et de Heidelberg ont établi la faisabilité d une fraction unique de 15 à 26 Gy pour des tumeurs allant jusqu à 6 cm de diamètre (48, 49). La même approche a été testée pour les patients oligométastatiques, quel que soit le primitif, avec des résultats tout aussi encourageants. La toxicité de ce traitement est principalement liée à la proximité du tube digestif avec le volume cible (risque de gastrite, de colite hémorragique ou d ulcère duodénal). Néanmoins, avec un recul de 6 mois à 1 an, il est observé de manière reproductible des taux de contrôle local compris entre 65 % et 95 % (48, 49). Ces résultats encourageants, jamais observés auparavant, devraient placer cette stratégie en compétition avec la chirurgie et la radiofréquence dans les futurs essais cliniques. Cancers du pancréas Les adénocarcinomes pancréatiques, réséqués ou non résécables, restent des tumeurs peu radiosensibles pour lesquelles aucun standard thérapeutique validé n existe à ce jour. De toutes les tumeurs digestives, ce sont celles qui sont de plus mauvais pronostic. Une revue exhaustive de la littérature réalisée dans le but d établir les Standards, Options et Recommandations (SOR) pour ces tumeurs localement avancées aboutit à la même conclusion (50). Bien qu un essai randomisé européen (ESPAC-1) ait mis en évidence un effet délétère de la RTCT adjuvante, ce traitement reste standard aux États-Unis (51). Il faut rappeler, pour les tumeurs réséquées R0, les deux larges expériences de RTCT adjuvante publiées par la Mayo Clinic et le Johns Hopkins Hospital, incluant respectivement 466 et 616 patients (52, 53). Dans ces deux études majeures, en comparaison avec les tumeurs R0 sans 550 La Lettre du Cancérologue Vol. XVIII - n 10 - décembre 2009

traitement adjuvant, une RTCT de 50 Gy à base de 5-FU augmentait significativement la survie globale des patients (21 à 25 mois versus 14 à 19 mois). En analyse multivariée, les patients avec une tumeur de plus de 3 cm avec envahissement ganglionnaire, un haut grade histologique et n ayant pas reçu de RTCT adjuvante avaient, de façon significative, une moins bonne survie. Une seconde analyse de l essai EORTC adjuvant a montré des résultats similaires (54). Pour les tumeurs localement avancées ou non résécables (30 % des cas), plusieurs options restent discutées. Bien que la RTCT exclusive augmente la survie comparativement à une radiothérapie seule, elle augmente également la toxicité. La supériorité de la RTCT avec une chimiothérapie seule n a jamais été démontrée. Les résultats négatifs de l essai français SFRO-FFCD comparant une RTCT à hauteur de 60 Gy à une chimiothérapie seule peuvent être expliqués par la forte dose délivrée, avec des volumes d irradiation importants. Des données récentes ont mis en évidence un taux de rechute locale non inférieur avec la réalisation d un petit volume d irradiation qui omet les adénopathies péripancréatiques (tumeur de plus de 1 cm) [55, 56]. Plusieurs études dosimétriques ont montré un avantage de l IMRT comparée à la radiothérapie conformationnelle 3D (57, 58). Plusieurs études cliniques ont montré la faisabilité de l IMRT, avec des taux de toxicité variables, dépendant plutôt de l hétérogénéité des schémas utilisés (doses totales de radiothérapie et chimiosensibilisant variables) [58-62]. La plus large série rapportée sur l IMRT a été communiquée à l ASTRO en 2009 ; elle incluait 30 patients traités par IMRT associée à une chimiothérapie adjuvante et 20 patients traités pour une tumeur localement avancée traitée en IMRT. Cette étude a permis de mettre en évidence des taux de contrôle locorégional encourageants (8 % à 1 an, 26 % à 2 ans), avec de faibles taux de toxicité aiguë de grade 3 (13 %) et de toxicité tardive de grade 3 (13 %) [63]. Une étude hollandaise basée sur un scanner de planification acquis en 4D a comparé les plans dosimétriques avec différentes techniques : 3D-RT, IMRT et gating respiratoire. L IMRT réduisait significativement la dose reçue par le rein droit, le foie, l estomac et l intestin grêle. La technique de gating respiratoire n était pas supérieure à l IMRT (64). Le fait de ne pas pouvoir prendre en compte les mouvements de la tumeur pourrait compromettre l espoir de réaliser une escalade de dose pour ces tumeurs, en risquant de délivrer une dose trop faible sur la tumeur et une dose trop importante sur les structures saines avoisinantes. Une étude de phase II a réalisé une IMRT associée à du 5-FU, puis une surimpression en radiothérapie stéréotaxique à la dose de 25 Gy (65). Parmi les 16 patients évalués, seuls 2 ont présenté une toxicité de grade 3 (gastroparésie) ; un seul patient a présenté une rechute locale. La radiothérapie stéréotaxique exclusive a été testée dans une étude de phase II danoise délivrant une irradiation stéréotaxique de 45 Gy en 3 fractions pour des tumeurs non réséquées (66). Les résultats de cette étude étaient très décevants : 9 % de réponses partielles et une altération de l état général des patients significative à l issue du traitement (davantage de nausées et de douleurs). Parmi les 22 patients traités, 4 ont présenté une mucite digestive sévère. La radiochirurgie en fraction unique (25 Gy) encadrée de chimiothérapie a été testée chez 70 patients par la même équipe (université de Stanford). Les taux de toxicité aiguë de grade 2 et de toxicité tardive de grade 3 étaient respectivement de 5 % et 9 %. Le volume des tumeurs traitées était inférieur ou égal à 100 cm 3. Le taux de rechute locale à 1 an était de 5 % (67). Conclusion L apparition de nouveaux accélérateurs de particules permettant d optimiser la probabilité de délivrer une dose tumoricide dans une plus large population, de mieux protéger les tissus sains et ainsi de réaliser une escalade de dose sur les tumeurs moins radiosensibles donne de nouveaux espoirs pour les patients et pour la communauté oncologique. Les résultats des premières études cliniques et dosimétriques qui permettraient d implémenter l IMRT et l IGRT pour les tumeurs digestives sont prometteurs, mais encore insuffisants pour pouvoir traiter les patients présentant ce type de tumeurs en routine. Les résultats de séries plus larges avec un recul suffisant sont attendus. La radiothérapie stéréotaxique, plus récente et moins largement testée, donne des résultats encourageants, en particulier pour les tumeurs moins radiosensibles. Cette nouvelle arme thérapeutique doit également pouvoir être proposée pour traiter de manière curative des maladies oligo-métastatiques (foie, poumon). Ces techniques doivent encore être évaluées en France dans le cadre d essais prospectifs. Retrouvez l intégralité des références bibliographiques sur www.edimark.fr 22. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24(28): 4620-5. 23. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al. Longterm results of a randomized trial comparing preoperative shortcourse radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006;93(10):1215-23. 24. Engels B, de Ridder M, Tournel K et al. Preoperative helical tomotherapy and megavoltage computed tomography for rectal cancer: impact on the irradiated volume of small bowel. 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