UE Appareil Cardiovasculaire MÉDICAMENTS DE L INSUFFISANCE CARDIAQUE Mai 2014
Objectifs des médicaments de l insuffisance cardiaque Symptomatiques et fonctionnels Physiopathologiques correction de la dysfonction VG, de l activation neuro-hormonale++, facteur d aggravation à long terme Modification de l histoire naturelle nombre de décompensations responsables d hospitalisations, passage d une classe fonctionnnelle à une autre Réduction de la mortalité
Activation neuro-hormonale et IC Système sympathique d où tachycardie,hyper excitabilité VG, augmentation du nb des récepteurs b Système rénine-angiotensine précoce, surtout si hyponatrémie et diurétiques; effet sur préet post-charge +remodelage Système vasopressine favorise l hyponatrémie Endothélines ces systèmes sont vasoconstricteurs et sont des facteurs d aggravation de l IC
Critères cliniques permettant de juger de l efficacité du traitement Amélioration de la symptomatologie fonctionnelle: dyspnée, fatigue à l effort ou au repos Amélioration des performances physiques (et psychiques et intellectuelles) Amélioration de la qualité de vie Prévention de l aggravation de l IC: accidents de décompensation (hospitalisations), troubles du rythme Réduction de la mortalité Deux aspects tt des décompensations aiguës tt à long terme Place des mesures hygiéno-diététiques
Classes thérapeutiques ayant fait la preuve d un bénéfice dans l IC 3 grandes classes a été montré un bénéfice en termes de morbi-mortalité IEC-ARA2 β Anti-aldostérones 2 classes ont fait la preuve d un bénéfice symptomatique et sur le nb de ré-hospitalisations mais sans effet démontré sur la survie: diurétiques et digoxine Avenir pour de nouvelles classes dont ivabradine?
Diurétiques et IC Efficacité reconnue sur le plan symptomatique (signes de rétention hydro sodée = Ins C. congestive) mais pas d essai contrôlé avec pour critère la morbimortalité surtout diurétiques de l anse de Henlé branche ascendante (furosémide = Lasilix, bumétamide Burinex ) puissants, restant actifs si IR avec clairance < 30 ml/min) (dose alors à : 80-500 mg/j de furosémide per os), diurèse iso- voire hypo-osmotique Action du furosémide en 30 à 60 minutes pendant 6 à 8h per os et en 2 à 5 min pendant 2 à 3h par voie iv (si OAP, poussées de rétention hydro-sodée sévère, doses selon importance de œdèmes et selon fonction rénale (20 à 80 mg en 1 à 2 prises) ou Lasilix LP 60 1 à 2/j
Diurétiques et IC suite Élimination d eau et de sodium + diminution des pressions de remplissage ( des pré- et postcharge) augmentation du débit sanguin rénal Mais stimulation neuro-hormonale (réduire de façon progressive les posologies dès que possible après contrôle de la poussée) risque d hypovolémie avec hyponatrémie, déshydratation, hypota orthostatique Risque d hypokaliémie Élévations de l uricéme, de la glycémie place à part des thiazides (phase initiale + IC réfractaire à doses faibles en association avec le furosémide) et des anti-aldostérones
IEC et insuffisance cardiaque Traitement de 1ére intention quelle que soit la gravité de l IC (cl NYHA I à IV) démonstration de l efficacité vis à vis de la mortalité et de la qualité de vie mise en route progressive du traitement dose optimale: la plus forte préconisée si tolérée
Efficacité des IEC dans l IC Action hémodynamique favorable Efficacité sur la stimulation neuro-hormonale et sur le remodelage VG Réduction de la mortalité: 37% à 1 an en classe IV, 16% à 3 ans en cl II et III, NS si asymptomatiques (mais moins de ré-hospitalisations pour décompensation) Effet favorable dans les suites d infarctus avec dysfonction VG
9 IEC ayant une indication dans l IC dci spécialité mg dose initiale dose optimale captopril Lopril, Captolane (25,50) 6,25 150 en 3 prises cilazapril Justor (0,5 ; 1 ; 1,5) 0,5 2,5 en 1 prise énalapril Rénitec ( 5, 20 ) 2,5 20 en 1 prise fosinopril Fozitec (10, 20 ) 5 40 en 1 prise lisinopril Zestril, Privinivil (5, 20) 2,5 20 en 1 prise périndopril Coversyl (2, 4) 2 4 en 1 prise quinapril Acuitel, Korec (5, 20) 5 40 en 1 prise ramipril Triatec (1.25, 2.5, 5) 2.5 5 en 2 prises trandolapril Odrik (0.5, 2, 4) 0.5 4 en 1 prise
Bénéfices des IEC dans l IC Baisse des pressions de remplissage et des résistances artérielles périphériques effet sur le remodelage du VG augmentation du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire
Mécanismes de l effet favorable des IEC dans l IC Inhibition du SRA systémique et tissulaire (myocardique et vasculaire) suppression des effets vasoconstricteurs et antinatriurétiques, des effets prolifératifs, de la production d aldostérone,de la stimulation sympathique Potentialisation de la bradykinine d où la possibilité d un antagonisme par l aspirine?
Règles de prescription des IEC Avant la mise en route du traitement, fonction rénale, kaliémie, éliminer une sténose carotidienne ou valvulaire, rechercher des signes d hypovolémie,se méfier des polyvasculaires (sténose des artères rénales) à l instauration, commencer par une dose faible à distance d une déplétion hydrosodée aiguë, tjs réduire la posologie des diurétiques et des autres antihypertenseurs, prévoir initialement iono et créatininémie tous les jours, sous traitement, augmenter progressivement (paliers tous les les 2 à 3 semaines jusqu à la dose maximum conseillée, surveiller PA, fonction rénale et kaliémie, rechercher des effets indésirables
Effets indésirables pouvant justifier de l arrêt du traitement IEC Allergie, angio-œdème hypotension artérielle mal tolérée altération sévère de la fonction rénale toux sèche mal tolérée, après avoir éliminé une décompensation VG CI sténose bilatérale des artères rénales, hypota PAS < 90 mmhg, hyperkaliémie (>5.5), Cl créa<15ml/min
Place des antagonistes des récepteurs de l angiotensine II Efficacité non sup à celle des IEC possibilité d une interaction défavorable avec les bêta- mêmes effets indésirables et même surveillance AMM pour losartan (Cozaar),valsartan (Tareg, Nisis) et candésartan (Atacand, Kenzen) dans l IC à envisager surtout si pb de tolérance des IEC
Bêta-bloquants et IC Longtemps, β- = CI car effet inotrope - mais effets délétères de la stimulation sympathique Etudes MDC, CIBIS I et II, MERIT-HF, Carvedilol Prg bénéfice dans l IC stable ( des morts subites: - 35% et des réhospitalisations pour accès de décompensation) 4 β-: carvédilol (Kredex), bisoprolol (Cardensiel, Cardiocor), métoprolol (Sélozok) et nébivolol (Nébilox, Témerit, effet démontré chez des pts âgés) pour l IC avec dysfonction systolique
Bêta-bloquants et IC bénéfice démontré dans les IC avec dysfonction systolique (FEVG<40%) cl II, III et IV ( de la morbimortalité) effets hémodynamiques: diminution de la post-charge, diminution du travail VG, réduction des arythmies (en particulier en post-infarctus, rôle des catécholamines) et des complications ischémiques Amélioration fonctionnelle seulement après 2 à 3 semaines (légère dégradation initiale possible) des taux de rénine, angiotensine II et aldo indications: patients ayant une dysfonction VG (FE < 35%) et en classe II et III (pas de bénéfice chez les pts asymptomatiques)
Utilisation des bêtabloquants dans l IC Jamais pour une poussée aiguë ou dans les suites proches d une décompensation pas d épisode aigu au cours des 4-6 dernières semaines Trt introduit chez des pts stables avec IEC à doses optimales + diurétiques doses initiales très faibles (1/8 de la dose optimale), puis augmentation très progressives (paliers de 3 à 4 semaines) avec surveillance étroite clinique prudence si associations avec digitaliques, amiodarone, diltiazem
Initiation des bêta-bloquants Respect des CI classiques Dans tous les cas 1ère dose=dose-test avec surveillance clinique 3-4h de la FC (>50) de la PA (PAS>85) et de l ECG Schémas posologiques très progressifs à partir de faibles doses et à distance d un épisode de décompensation
DIGITALIQUES Augmentation de la contractilité myocardique augmentation de l activité parasympathique ralentissement de la fréquence cardiaque diminution de la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire augmentation de l excitabilité ventriculaire (pour les doses les plus fortes)
Digitaliques. pharmacodynamie Augmentation de la contractilité Facile à mettre en évidence in vitro: vitesse de raccourcissement des fibres myocardiques (muscle ventriculaire, coeur isolé perfusé...) Plus difficile sur l animal entier ou chez l homme ( rôle des interférences du SNA) déplacement de la courbe débit-pression TDVG = pour un même débit, moindre PTDVG mécanisme: inhibition Na / K ATP ase Ca
a b Mécanisme d action des digitaliques a : Mouvements normaux des ions Na +, Ca ++ et K + b : Blocage de la pompe Na + / Ca ++ et donc une entrée d ions Ca ++
Digitaliques. pharmacodynamie Augmentation de la contractilité Bradycardie sinusale Par stimulation du système vagal (effet expérimentalement supprimé par l atropine) Par inh syst sympathique Effet chronotrope + d autant plus marqué que le syst Σ est plus stimulé (ex chez l insuffisant cardiaque) Ces 2 effets = conséquence d une sensibilisation du baroréflexe
EFFETS DES DIGITALIQUES SUR LE BAROREFLEXE
Digitaliques. pharmacodynamie Augmentation de la contractilité Bradycardie sinusale Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire Par stimulation du système vagal Allongement PR (ou AH en électrophysiologie)
Digitaliques. pharmacodynamie Augmentation de la contractilité Bradycardie sinusale Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire Sur les oreillettes À faibles doses, de la conduction et de l excitabilité de la fréquence de tachycardies qui empreintent une voie de pré-excitation À fortes doses, création de foyers d automatisme pathologiques TSV
Digitaliques. pharmacodynamie Augmentation de la contractilité Bradycardie sinusale Ralentissement de la conduction auriculoventriculaire Sur les oreillettes Sur His-Purkinje et ventricules d automaticité et phénomènes de postdépolarisations tardives: risque de troubles du ryhme ventriculaire graves Effets seulement aux fortes doses, coséquence d une surcharge calcique intracellulaire
Digitaliques. pharmacodynamie Augmentation de la contractilité Bradycardie sinusale Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire Sur les oreillettes Sur His-Purkinje et ventricules Effets extracardiaques
Digitaliques. pharmacodynamie Effets extracardiaques Vaisseaux Chez sujet N, vasoconstriction artérielle et veineuse ( Ca dans CML) Chez l insuffisant cardiaque, vasodilatation (effet vagal et surtout inhibition Σ Reins SNC Effet natriurétique indirect chez l IC du fait de l amélioration des conditions hémodynamiques +rôle de l inh du syst Σ et du SRA Effet direct inh Na / K ATP ase des cellules tubulaires proximales Seulement à fortes doses, stimulation area postrema nausées, vomissements et du cortex visuel ( dyschromatopsie, flou visuel)
Digitaliques disponibles seulement la digoxine sous formes Digoxine cp à 250 μg (0.25 mg) Hémigoxine cp à 125 Digoxine soluté buvable (5 µg/ml) Digoxine inj (iv) pour adulte ou pour usage pédiatrique
Digitaliques. pharmacocinétique Résorption digestive incomplète: 70% Faible fixation aux protéines plasmatiques 20% Fixation au niveau des muscles: cardiaque mais aussi squelettiques (réserve) Passage foeto-placentaire (trt de tr du rythme foetaux) et dans le lait Élimination essentiellement (90%) par excrétion rénale (FG + sécrétion tubulaire) T1/2 36h si fonction rénale N Adaptation poso impérative si IR
Digitaliques. Facteurs de variation de l efficacité. Interactions médicamenteuses L hypokaliémie augmente la sensibilité aux digitaliques et favorise la survenue de tr du rythme; id hypomagnésémie Id si ischémie myocardique des tr du rythme si concentrations excessives (digoxinémie 3 ng / ml) Intérêt du suivi thérapeutique si IR, patient âgé, faible masse musculaire... Bénéfice démontré pour digoxinémies entre 0,8 et 1,2 (zone thérapeutique admise pour le suivi 0;8-2 ng/ml Interactions médiamenteuses
Digitaliques. Facteurs de variation de l efficacité.interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses Résorption digestive par pansements digestifs, chélateurs par atropiniques Fixation tissulaire fixation myocardique par méd hypokaliémiants (diurétiques, laxatifs, corticoïdes,...) Sécrétion tubulaire Amiodarone, quinidine, macrolides digoxinémie Pharmacodynamiques Méd hypokaliémants, méd pouvant induire des tr du rythme ventriculaire, sels de Ca iv = CI absolue
Digitaliques. indications Insuffisance cardiaque à bas débit (avec diurétiques et IEC) : nb des décompensations cardiaques justifiant une hospitalisation sans de la survie Tr du rythme supraventriculaire (FA, flutter auriculaire)
Digitaliques. Effets indésirables I/Effets cardiaques (si surdosage, hypokaliémie, cardiopathie ischémique) Tr de conduction: bav, bsa Tr de l excitabilité: Vent: ESV pfs bigéminées ou répétitives, TV Tachycardie jonctionnelle, TSA À l ECG, aspect en cupule du segment ST = impégnation et non surdosage
Digitaliques. Effets indésirables 2/Effets extra-cardiaques Tr digestifs: anorexie, vomissements, diarrhée Tr visuels: dyschromatopsie = vision colorée en jaune, flou visuel Tr SNC: céphalées, paresthésies, confusion Autres: réactions cutanées, gynécomastie, thrombopénie
Digitaliques. Contre-indications BAV 2 et 3, bloc sino-auriculaire non appareillés Hyperexcitabilité ventriculaire préexistante (ESV) surtout si hypokaliémie WPW Cardiopathies obstructives ( CMO, RAC) Administration de Ca iv CEE
Efficacité des digitaliques dans l IC Efficacité physiopathologique: sur la stimulation neuro-hormonale, inotrope + Efficacité symptomatique: aggravation de l IC après arrêt, réduction du nb des hospitalisations Pas d effet sur la mortalité globale mais diminution de la mortalité par progression de l IC Efficacité possible pour des taux circulants plutôt faibles
intérêt surtout chez les patients en AC/FA Quand utiliser les digitaliques En seconde intention et associés aux IEC, diurétiques et parfois bêtabloquants à réserver aux patients ayant une dysfonction systolique
Modalités du traitement digitalique traitement par digoxine en général débuté (après avoir vérifié ECG, iono et créatininémie) et maintenu à 0,25-0,50 mg/j dose à restreindre à 0,125 si patient âgé et altération modérée de la fonction rénale intérêt de la mesure des concentrations sériques non pour l évaluation de l efficacité mais surtout pour celle du risque toxique, mesure particulièrement recommandée si patient âgé, insuffisance rénale, certaines interactions médicamenteuses, et si signe évocateur d un surdosage
Médicaments pouvant majorer les taux sériques de digoxine Quinidine vérapamil flécaïnide propafénone amiodarone
Autres médicaments à risque en association aux digitaliques Atropine bêta-bloquants bêta-stimulants médicaments hypokaliémiants Méd donnant des torsades de pointes: AA cl Ia, III, neuroleptiques, erythromycine iv calcium IV : risque de tr du rythme graves Vérapamil: bradycardie excessive et bav
Inotropes positifs non digitaliques Longtemps un espoir effets hémodynamiques aigus favorables augmentation de la mortalité lors de l utilisation au long cours échecs successifs des trt au long cours par la dobutamine, des sym pathomimétiques, des inhibiteurs de la PDE utilisation lors de l IC aiguë et des synd de bas débit de dobutamine (Dobutrex), de dopexamine (Dopacard),milrinone (Corotrope) et énoximone (Perfane)
Inhibiteurs des phosphodiestérases utilisés comme inotropes + Milrinone (Corotrope) Énoximone (Perfane) Phosphodiestérase = enzyme de dégradation de l AMPc Au niveau du coeur: de la force de contraction Au niveau des vaisseaux: vasodilatation Effets favorables à court terme ( DC + résistances à l éjection VG = amélioration de la fonction cardiaque) Pas de bénéfice à long terme (ou effet délétère: mortalité subite dans les IC sévères)
Sympathomimétiques utilisés comme inotropes + (suite) Dobutamine (Dobutrex) Action préférentielle β1 avec effet chronotrope plus marquée que l effet chronotrope T1/2 courte 2min d où administration iv Dopexamine (Dopacard) stimulation DA et β2 utilisé dans le tt de les poussées d IC et syndrome de bas débit en chirurgie cardiaque Isoprénaline (Isuprel) β1 +2
Anti-aldostérones et IC L aldostérone participe à la stimulation neuro-hormonale Etude RALES en classe III -IV : diminution de 30% de la mortalité et de 35% des hospi pour décompensation dose initiale de 25 mg et surveillance étroite de la kaliémie (patient sous IEC)
Modalités d utilisation de la spironolactone Patient en IC sévère (NYHA III-IV) malgré IEC+diu vérifier kaliémie (>5) et créa (<250µM) 25 mg/j vérifier kaliémie et créa après 4-6j à tout moment du suivi si K+ > 5 et <5,5 réduire la dose de 50%, arrêt si <5,5 si après un mois les symptômes persistent et si kaliémie normale, augmenter à 50 mg/j puis vérifier kaliémie et créa au bout d une semaine
Autre anti-aldostérone, l éplérénone ( Inspra ) Étude Ephesus: bénéfice démontré dans l IC du post-infarctus par dysfonction VG =1ière indication Étude Emphasis-HF (nov 2010) bénéfice chez des IC classe II mortalité (-24%) et des hospitalisations (-42%) Intérêt par rapport à la spironolactone: pas de gynécomasties Comme avec spironolactone, se méfier du risque d hyperkaliémie (bloqueurs du SRA ex: associations IEC-ARA2, AINS)
Dérivés nitrés et IC Intérêt limité au trt de l insuffisance cardiaque aigüe ou si angor risque d échappement, préférer la molsidomine
Antagonistes calciques et IC Vasodilatateurs non recommandés en particulier diltiazem et vérapamil ( CI si bêta-) 2 peuvent être utilisés: félodipine et amlodipine (si autre indication: HTA ou angor), effet neutre sur la survie avec ces molécules
Antithrombotiques Peu de preuves d un intérêt spécifique bien que le risque d événements thromboemboliques soit un peu majoré 2-3% à recommander seulement si thrombus intracardiaque ou si FA interaction défavorable aspirine-iec? Si alitement pour décompensation aigüe prévention par HBPM
Bases du traitement Dysfonction VG asymptomatique: IEC dysfonction purement diastolique, sans dilatation VG ni dim. de la FE pas de recommandations basées sur des preuves sauf tt de la cause: HTA, ischémie myocardique, diurétiques si signes de congestion OAP =urgence thérapeutique diurétiques de l anse, morphine, dérivés nitrés, oxygénothérapie traitement de l insuffisance cardiaque chronique par dysfonction systolique: 2 objectifs essentiels: améliorer le pronostic et la qualité de vie
De nouveaux axes thérapeutiques? À valider par des essais cliniques Déceptions venues de axes thérapeutiques bloqueur de l endopeptidase neutre (omalaprilate) =abandonné antagoniste de la vasopressine (intérêt si hyponatrémie) néséritide (BNP) Ivabradine (Procoralan ) agent bradycardisant (rôle délétère de la tachycardie au cours de l IC) bénéfice chez des IC avec FC > 70 (étude SHIFT) bénéfice sur mortalité + hospitalisations AMM en cours mais (communiqué du 12/05/14 arrêt prémaré d une étude (SIGNIFY) excès de mortalité cv et d infarctus vs placebo chez des angineux symptomatiques