Hépatite C : Etat de l art et recommandations Lionel PIROTH CHU Dijon, Université de Bourgogne DESC Infectiologie - 31 janvier 2017
De l épure à l état de l art
De l épure à l état de l art 75385 publis entre 1989 et 2015 Ippolito G et al Clin Microbiol Infect 2017
Quelle importance épidémiologique?
Quelle importance épidémiologique? Platt et al, Lancet Infect Dis, 2016
Quelle importance épidémiologique? In 2004, 232,196 (95% CI, 167,869-296,523) chronically infected HCV patients, 43% (=100,868 [95%CI: 58,534-143,202]) unaware of their status Larsen Euro Surveill. 2008 In 2014, an estimated 74,102 individuals aged 18 to 80 were undiagnosed for chronic HCV infection (plausible interval: 64,920-83,283) = -27% / 2004 Men aged 18-59 represented approximately half of the undiagnosed population in 2014. Brouard PlosOne 2015
1er problème = dépister
1er problème = dépister Comment? Sérologie «classique» sur prise de sang sur prescription anonyme (Centres Gratuits d'information de Dépistage et de Diagnostic - CeGIDD) TROD «mono»-trod sur sang, plasma, voire liquide craviculaire «tri-»trod (+VHB, VIH) Convention d habilitation
1er problème = dépister Comment? Détection de l antigène du core du VHC Freiman Ann Intern Med 2016 Test Sensibilité Spécificité Abbott ARCHITECT 93.4% (95% CI, 90.1% to 96.4%) Ortho ELISA 93.2% (CI, 81.6% to 97.7%) 98.8% (CI, 97.4% to 99.5%) 99.2% (CI, 87.9% to 100%) Hunan Jynda Bioengineering Group HCV Ag ELISA 59.5% (CI, 46.0% to 71.7%) 82.9% (CI, 58.6% to 94.3%) Fujirebio Lumipulse Ortho HCV Ag?? Eiken Lumispot HCV Ag assays?? En + bonne corrélation avec les taux d ARN VHC quand supérieurs à 3000 UI/mL ont le potentiel remplacer la séquence sérologie/cv VHC dans les situations à forte prévalence du VHC
2ème problème = lier au soin Comment? Pourquoi? = favoriser l accès au traitement
3 ème problème = favoriser l accès au traitement La RCP (the famous) 2014 2017 La prise en charge de ZEPATIER est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaires pour certains patients : échec d'un premier traitement par AAD, insuffisants rénaux, cirrhose grave, pré ou post-transplantation hépatique, carcinome hépatocellulaire ou antécédent de carcinome hépatocellulaire, co-infection par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique, état de santé du patient.
Piroth L Lancet 2016 3 ème problème = favoriser l accès au traitement Icone Study Group Enquête juin 2016 France = possibility to treat HCV in all HIV coinfected people since 2014 FRENCH NORTH EAST COHORT (ICONE) June 2016 10 087 HIV+ 1041 (10.3%) HCV sero+ 299: spontaneous clearance 742: chronic hep C 434 still to treat 308 (41.5%) SVR+ with IFNpeg+RBV 199 (45.9%) 235 (54.1%) treated with DAAs untreated Piroth L et al Lancet 2016 12
3 ème problème = favoriser l accès au traitement 115 unplanned treatments (89 when excluding patients lost to follow-up) Piroth L et al Lancet 2016
3 ème problème = favoriser l accès au traitement HCV therapy not urgent = 41% of the unplanned treatments 115 unplanned treatments (89 when excluding patients lost to follow-up) Piroth L et al Lancet 2016
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement Une infection complexe à tropisme hépatique Recidive post TH Transplantation Contage Hépatite aiguë Hépatite chronique F0 F1 F2 F3 Cirrhose F4 Cirrhose compliquée Cancer CHC Guérison spontanée Décès lié à la cirrhose
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement Une infection complexe à tropisme hépatique
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement Une infection complexe à tropisme hépatique
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement Une infection complexe à tropisme hépatique Foucher et al., Gut 2006;55:403-8 de Ledinghen V et al.. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;41(2):175-9 Del Valle J et al.. CROI 2008, Poster 1053 HAS. Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée 2008
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement 2014 Elastométrie
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement 2014 Elastométrie
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement 2014 Scores biologiques
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement Etude cohorte prospective espagnole de 1999 à 2004. 104 patients cirrhotiques et 1 ère décompensation ou CHC. Suivi 10 mois Probabilité de survie Score Child-Pugh Score MELD Murillas J et al, Liver Transpl 2009
4 ème problème = ne pas «tout oublier» avant le traitement Une infection complexe avec atteintes extrahépatiques = le syndrome VHC Cardiovascular HIV disease progression Kidney disease Neurologic disease Immune activation HIV/HCV Immune dysregulati on Bone disorders Metabolic disorders Liver disease GI tract Association forte Hépatite chronique Cirrhose Hépatocarcin ome Cryoglobuliné mie mixte Vascularite cryoglobuliné mique Association significative Lymphome B Gammapathie monoclonale Porphyrie cutanée tardive Thyroïdite autoimmune Cancer papillaire de la thyroïde Diabète de type 2 Association possible Syndrome sec Polyarthrite Prurit Ostéosclérose Fibromyalgie Neuropathie périphérique Alvéolite pulmonaire Hépatite autoimmune Lichen plan Association anecdotique Polymyosite/ dermatomyosite Périartérite noueuse Syndrome de Behçet Urticaire chronique Psoriasis Ulcère cornéen Operskalski Curr HIV/AIDS 2011 Ferri W orld J Hepatol 2015
5 ème problème = traiter Pourquoi? Mortalité Métanalyse Bithérapie anti-vhc
5 ème problème = traiter Pourquoi? Hallager JID 2017
5 ème problème = traiter Pourquoi? Diabète. Intern Med J 2013
5 ème problème = traiter Pourquoi? Syndrome VHC. Terrault NA et al, J Hepatol, 2016; 65: S120-S129
5 ème problème = traiter Pourquoi? Qualité de vie Photon 1-2/ Valence Signes physiques QDV Fatigue QDV VHC Incapacité travail
5 ème problème = traiter Pourquoi? Recours au soin Padam P et al, JVH, 2016, 23, 123 129
5 ème problème = traiter comment? Les cibles Asselah T et al. Liver International 2009
5 ème problème = traiter comment? Avec quoi? Inhibiteurs de protéase Sime- PREVIR Asuna- PREVIR Dano- PREVIR Sova- PREVIR Vedro- PREVIR Vani- PREVIR Parita- PREVIR Grazo- PREVIR (2 ) Inhibiteurs de NS5A Daclat- ASVIR Ledip- ASVIR Ombit- ASVIR Samat- ASVIR Elb- ASVIR (2 ) GS5816- ASVIR Inhibiteurs de NS5B (polymérase) Sofos- Deleo- Dasa- Setro- Becla- BUVIR BUVIR BUVIR (NNI) BUVIR BUVIR
5 ème problème = traiter comment? Avec quoi?
5 ème problème = traiter comment? + - Les caractéristiques qui comptent dans le choix des AVDs Génotype le génotype 3 devient le «méchant», le génotype 1 le cool Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC inverse pour sofosbuvir?) Fibrose/cirrhose Urgence Impact sur la réponse Interactions médicamenteuses Pouvant être complexes et bidirectionnelles +/- Statut thérapeutique Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse) prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1 ère génération) Prétraités avec nouveaux AVDs Has been Polymorphisme IL28B Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG-IFN Pas d impact pour traitements sans IFN La co-infection par le VIH?
5 ème problème = traiter comment?
5 ème problème = traiter comment?
5 ème problème = traiter comment? Avec quoi? 2016 2016 2017
5 ème problème = traiter comment?
5 ème problème = traiter comment? Quand recommandée = le plus souvent permet une réduction de la durée de traitement ou une taux RVS
5 ème problème = traiter comment? ION-4 Turquoise-I C-EDGE ALLY-2 RVS > 90-95%!!
5 ème problème = traiter comment? Berden CGH 2016
5 ème problème = traiter comment? Berden CGH 2016
5 ème problème = traiter comment? Taux ajustés 93,3% 96,2% 91,8% Fox JGH 2016
5 ème problème = traiter comment? Quelle tolérance? Fisiak Liver Intern 2017
5 ème problème = traiter comment? Quelle tolérance?! Ozaras Hepatol 2016 Wang CGH 2017 Soriano AIDS Rev 2016 Fisiak Liver Intern 2017
5 ème problème = traiter comment? J0 Pour quelle durée? S12 S24 «tout-venant» «compliqués»
5 ème problème = traiter comment? J0 Pour quelle durée? S8 S12 S24 «tout-venant» «compliqués» SOF+LDV génotype 1 CV < 6MUI/mL = 97,9% Kowdley Hepatol 2017 n >500 n <50 93,5% GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 = 81-87% GT3= 93% SOF+SMV GT 4 = 75% Ingiliz CID 2016 Lawittz Hepatol 2016 El Raziky JVH 2016
5 ème problème = traiter comment? J0 Pour quelle durée? S6 S8 S12 S24 «tout-venant» «compliqués» SOF+LDV GT 1 CV < 6MUI/mL GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 GT3 SOF+SMV GT 4??? GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 = 80-87% Lawittz Hepatol 2016
5 ème problème = traiter comment? J0 Pour quelle durée? S3 S4 S6 S8 S12 S24 «tout-venant» «compliqués» SOF+LDV GT 1 CV < 6MUI/mL GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 GT3 SOF+SMV GT 4??? GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 durée «préemptive» durée «adaptative»
5 ème problème = traiter comment? J0 Pour quelle durée? S3 S4 S6 S8 S12 S24 «tout-venant» «compliqués» SOF+LDV GT 1 CV < 6MUI/mL GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 GT3 SOF+SMV GT 4??? GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 Non cirrhotiques GT 1b avec ARN neg à J2 sous SOF+LED+ASR, SOF+DCV+SMV, SOF+DCV+ASR = 100% Efficacy and safety of 3-week response-guided triple direct-acting antiviral therapy for chronic hepatitis C infection: a phase 2, open-label, proof-of-concept study. Lau Lancet gastroenterol Hepatol 2016
6 ème problème = rester vigilant Pourquoi? 3004 patients traités par sofosbuvir+/-rbv ou ledipasvir (essais de phase 2 et 3) avec RVS12 12 ARN VHC à S24 post-traitement CID 2017
6 ème problème = rester vigilant Pourquoi? 3004 patients traités par sofosbuvir+/-rbv ou ledipasvir (essais de phase 2 et 3) avec RVS12 12 ARN VHC à S24 post-traitement CID 2017
6 ème problème = rester vigilant Pourquoi? = le risque de recontamination Simmons B et al, CID 2016 Risque de réinfection dans les 5 ans par groupe à risque Récurrence = ARN VHC+
6 ème problème = rester vigilant Pourquoi? = le risque de progression clinique Cirrhose décompensée Van der Meer A et al, J Hepatol, 2016; 65: S95-S108
6 ème problème = rester vigilant Mono-infectés VHC SVR = morbidité < ¼ / non SVR (non cirrhotiques) > 6x / population générale Liver-Related Mortality Non-Liver-Related Hospital Episodes Age, Sex, and Calendar Period Adjusted Standardized Morbidity Ratios (95% CI) in Persons Known to Have Spontaneously Resolved HCV Infection in Scotland Alcohol-Related Hospital Episodes 1-5 0 5 10 15 20 Innes HA et al, Hepatology, 2011; 54:1547-1558
6 ème problème = rester vigilant Hepatocellular carcinoma cirrhotics 1.39/100 p.y >64 years 0.95/100 p.y 0.33/100 p.y El-serag H et al, Hepatol 2016;64:130-137
6 ème problème = rester vigilant Hepatocellular carcinoma cirrhose pas de cirrhose El-serag H et al, Hepatol 2016;64:130-137
6 ème problème = rester vigilant 2016 Hepatocellular carcinoma
6 ème problème = rester vigilant Hepatocellular carcinoma Akuta N et al, Oncology, 2016
6 ème problème = rester vigilant 8563 PVVIH, 244 HCC Hepatocellular carcinoma Cirrhosis CD4 count SVR Kramer J et al, JAIDS 2015; 68: 456-462
6 ème problème = rester vigilant Comment? L élastométrie? HCV mono-infected But with cut-off = 12 kpa Sensitivity 61% Specificity 95% AUROC 0.77
6 ème problème = rester vigilant Comment? L élastométrie? Lee HW et al, Gut Liver 2016
6 ème problème = rester vigilant Comment? Les tests biologiques? Biopsy + biomarkers before therapy F0-F2 vs F3-F4 HCV mono-infected (n=115) Biopsy + biomarkers after SVR (5 years)
6 ème problème = rester vigilant Comment? Les tests biologiques?? Biopsy + biomarkers before therapy F0-F2 vs F3-F4 HCV mono-infected (n=115)! Biopsy + biomarkers after SVR (5 years)
6 ème problème = rester vigilant Comment? Les tests biologiques? 38 cirrhotic patients with LB 48-104 months post SVR: all NIT values decreased! But PlosOne 2016
6 ème problème = rester vigilant Mild to moderate pre-therapeutic liver fibrosis (F0-F2) Severe pre-therapeutic liver fibrosis (F3,F4) Annual screening Screening for HCC and portal HT Check for: drugs, tobacco and alcohol consumption + Clinical exam + control comorbidities (HIV, DM ) Blood sampling: Hemogram, PT, liver biology, glycemia, HOMA score Fibrosis assessment (LE++, or biological score) Hepatic US/TDM/ MRI / 6 months gastroscopy if needed (! LE>20kPa or platelets <150 G/L, cf Baveno VI consensus)
6 ème problème = rester vigilant Pourquoi? = le risque extra-hépatique Cryovas may persist despite HCV cure (<30%) Persisting cryovas should lead to search for another underlying condition, especially B-cell lymphoma Even though no consensus exists currently, this justifies annual screening including: Clinical exam Hemogram, cryoglobulinemia, protein immunoelectrophoresis, LDH, beta2microglobulin, complement +/- TDM or TEP Scan Cacoub P et al, Ther Adv Infect Dis. 2016
7 ème problème = les échecs ION-4 Turquoise-I C-EDGE ALLY-2 Dans les essais chez les coinfectés, 30 échecs sur 744 patients traités (= 4%)
7 ème problème = les échecs ION-4 Turquoise-I C-EDGE ALLY-2 Phénomène rare Dans les essais chez les coinfectés, 30 échecs sur 744 patients traités (= 4%) DIFFICULTE = faire la part entre Échec pharmacologique (dont observance /!\) Echec virologique
7 ème problème = les échecs Echecs virologiques Wyles Liver Intern 2017 Corrélation inverse durée de traitement - risque d échec Corrélation inverse durée de traitement risque sélection virus mutés
7 ème problème = les échecs Grazoprevir Elbasvir Sofosbuvir 2 e génération IP et Inh NS5a NS5b (NI) Echecs virologiques Barrière génétique Dasabuvir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Simeprevir NS5b (NNI) Inh NS5a 1 e génération IP 1ere génération Barrière génétique: nombre de substitutions amino-acidiques nécessaires pour acquérir une résistance clinique vis-à-vis d un traitement antiviral D après Halfon P et al. J Hepatol (2011)
NS3 Linear Télaprévir Bocéprévir Résistances croisées
7 ème problème = les échecs En pratique: Avant traitement = pas de recherche de variant mutés Après traitement (échec) Pas de souci pour sofosbuvir Disparition +/- rapide NS3A4 Problème = NS5A Simeprevir Lenz O et al. EASL 2014 Wyles D et al. EASL 2015
Ledipasvir/Sofosbuvir ± RBV. Impact des NS5A RAV avant traitement sur la RVS (Compensated Cirrhosis) C Sarrazin EASL 2015 Vienna Cumul de facteurs de mauvais pronostic Impact des RAV sur SVR12
7 ème problème = les échecs En pratique: Echec sous NS5B et NS3/4 retraitement SOF+NS5A Echec sous NS5B et NS5A retraitement SOF+NS3A4 lorsque possible (= hors GT3) si pas possible trithérapie + RBV ou Dans tous les cas RCP
8 ème problème = les sous
8 ème problème = les sous Molécules Nom commercial Coût traitement PEGIFN+RBV 12 mois 9840 Telaprevir / Boceprevir 12 mois 40000 Sofosbuvir (SOF) SOVALDI HARVONI SOF12S 41000 SOF+LDV 12S 46000 Siméprevir (SMV) OLYSIO SMV12S 21000 SOF+SMV 12S 62000 Daclatasvir (DCV) DAKLINZA DCV 12S 25500 Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Dasabuvir VIEKIRAX EXVIERA SOF+DCV 12S 76500 12S 39914 12S 42515 Grazoprevir+elbasvir ZEPATIER 12S 28732 (avant remises) Un traitement anti-vhc = 12-15 ans de traitement ARV mais on éradique
8 ème problème = les sous Molécules Nom commercial Coût traitement PEGIFN+RBV 12 mois 9840 Telaprevir / Boceprevir 12 mois 40000 Sofosbuvir (SOF) SOVALDI HARVONI SOF12S 41000 SOF+LDV 12S 46000 Siméprevir (SMV) OLYSIO SMV12S 21000 SOF+SMV 12S 62000 Daclatasvir (DCV) DAKLINZA DCV 12S 25500 Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Dasabuvir VIEKIRAX EXVIERA SOF+DCV 12S 76500 12S 39914 12S 42515 Grazoprevir+elbasvir ZEPATIER 12S 28732 (avant remises)
8 ème problème = les sous des enjeux Médical Éthique Santé publique Économique Politique Indications incontestables Indications plus (traitement F0-F1? postexposition répétées? PreP?)
8 ème problème = les sous des enjeux Médical Éthique Santé publique Économique Politique vers le traitement universel?
Conclusions Hépatite C = une infection fréquente avec une morbidité hépatique/extrahépatique Révolution thérapeutique 95% de RVS sur traitement de première intention Nécessité d améliorer le dépistage Nécessité d améliorer le lien au soin Nécessité de traiter effectivement (bénéfice individuel /TasP) Eradication virale guérison Si échec = retraiter
Ce qui reste à faire (entre autres): Réduire les couts des traitements Affiner les stratégies de traitement des situations complexes Insuffisance rénale, transplantation, (non abordées ici) Définir des stratégies de traitements plus courtes / individualisées = identifier les marqueurs prédictifs de bonne réponse Hépatite C aiguë (non abordée ici) Mieux définir les modalités de suivi après éradication Comprendre/réduire les risques de réinfection Place d éventuels traitements post exposition? Conclusions Développer un vaccin efficace CID 2017