De la curarisation résiduelle au sugammadex (Bridion) Claude Meistelman, Thomas Fuchs-Buder CHU de Brabois, c.meistelman@chu-nancy.fr
Curarisation résiduelle
Variabilité interindividuelle Katz RL, Anesthesiology 1967
Conséquences cliniques
Diaphragme - Muscle sourcillier Cordes vocales Grand droit de l abdomen Adducteur du pouce U Fléchisseur du gros orteil R Muscles génio-hyoidiens Masséter Muscles des VAS + D E C A R
Residual paralysis and UAO
inspiration max expiration max/inspiration max >>1
0.7, 0.8 and 0.9 TOF recovery after 4.0 mg/kg sugammadex or 70 µg/kg neostigmine
Deep block : sugammadex vs neostigmine PTC 1-2 JONES RK. Anesthesiology 2008 ; 109 : 816-24
Critical respiratory events
Incidence
Incidence de la curarisation résiduelle Vécuronium, atracurium Canada 5-10% Danemark 5-10% France 33-42% (pas d anatagonisation et de monitorage)
CURARISATION RESIDUELLE EN S.S.P.I. Décurarisés Curarisés n 329 (58 %) 239 (42 %) âge 45 (18-85) 50 (18-83) extubés à l'arrivée 290 145 BAILLARD et al., Br. J. Anaesth., 2000; 84:394
Debaene, Anesthesiology 2003; 98: 1042
Buts du monitorage durant la phase de décurarisation Détecter une curarisation résiduelle
Détection visuelle ou tactile Baurain, A&A 1998
Valeur la plus basse du test Moyenne SD Range Head lift 0.62 0.09 0.48-0.75 Leg lift 0.59 0.05 0.50-0.65 Abaisse langue 0.86 0.08 0.68-0.95 n = 10 volontaires Mivacurium (5µg/kg, 2 µg/kg/min) Kopman AF. Anesthesiology 1997:765-71
Comment éviter la curarisationrésiduelle? Baillard et al Br J Anaesth 2005; 95: 622
Comment éviter la curarisation résiduelle? Baillard et al Br J Anaesth 2005; 95: 622
Analyse de notre pratique 2.4 millions d anesthésies/an avec administration d un curare 80% des indications : pour faciliter l intubation, préférentiellement avec un curare non dépolarisant (enquête 3 jours d anesthésie en France en 1996) Monitorage de la curarisation chez le patient curarisé Toujours: 16%, Parfois: 47%, Jamais: 37% (Enquête de pratique avant conf consensus 1999; 1796 réponses/4000 envois) Neostigmine : moins de 20% des patients ayant reçu un curare non dépolarisant (évaluation à partir de la consommation de neostigmine en France en 2005)
Impact de la pratique anesthésique sur la mortalité et la morbidité sévère Arbous et al Anesthesiology 2005 ;102:257-68 Facteurs diminuant significativement la morbi/mortalité: Protocole de vérification du matériel Vérification documentée Disponibilité immédiate MAR Pas de changement de MAR en perop Présence IADE Deux personnes à l extubation Prescription analgésie postop Décurarisation +++
Impact of mangement on morbidity and mortality Arbous et al. Anesthesiology 2005; 102: 257-268
Antagonisation du rocuronium par la néostigmine TOF 0.8 (min) Spontané 66.5 (11.7) T 1-10% 35 µg/kg 10.3 (4.3) 50 µg/kg 10.5 (6.2) T 1-25% 35 µg/kg 7.0 (4.8) 50 µg/kg 6.4 (1.9)
Conférence de consensus (SFAR 1999) 1) La décurarisation pharmacologique est recommandée si la décurarisation complète ne peut être affirmée 2) Il n existe pas de contre-indication à la décurarisation pharmacologique en dehors de: L asthme sévère L angor instable L insuffisance cardiaque non contrôlée
Conférence de consensus (SFAR 1999) 3) La décurarisation n est envisageable qu à partir du moment où il existe au moins deux réponses au train de quatre 4) Elle repose sur la néostigmine à la dose de 40 à 50 µg/ kg. La néostigmine est associée à l atropine à la dose de 15 à 20 µg/kg
Inconvénients Nécessité de réapparition de 2 réponses au train de quatre Effet plafond: néostigmine (70 µg/kg) Bradycardie Bronchoconstriction Crampes abdominales Nausées, vomissements?
Macario et al 1999
Heart rate changes following neostigmine administered with atropine or glycopyrrolate
Antagonisation par la néostigmine (quelque soit le curare non dépolarisant) Evaluation tactile ou visuelle des réponses à une stimulation train de quatre sur l adducteur du pouce (Nb de Réponses) < 4 Réponses Attendre une décurarisation spontanée plus franche Maintenir l anesthésie Recontrôler le TdQ plus tard! 4 Réponses Néostigmine 0,04 mg/kg + Atropine 15 µg/kg Efficacité (TdQ > 0,9) entre 10-30 min
Nécessité d un nouvel agent pharmacologique Action rapide Possibilité d antagoniser un bloc profond, même au décours de l administration du curare Peu d effets secondaires Action indépendante des agents anesthésiques
Cyclodextrines Molécules glucidiques disposées en anneau Centre hydrophobe Extérieur hydrophyle Agents solubilisants
Cyclodextrines top / bottom view side view α-cyclodextrine 6 glucose units β-cyclodextrine 7 glucose units γ-cyclodextrine 8 glucose units
Quelle cyclodextrine? maximum reversal EC 50 γ-cyclodextrine 94.1 % 34.6 µm sugammadex 95.1 % 1.2 µm
2 Molécules..
.qui sont parfaitement complémentaires
Sugammadex: quels objectifs? rocuronium raccourcissement de la décurarisation moins d effets secondaires que la néostigmine) Possibilité d un bloc profond jusqu à la fin de l intervention effet on/off Org 25969
Spécificité du sugammadex
plasma rocuronium in equilibrium with tissue
start of injection of Org 25969
plasma concentration of free rocuronium molecules = 0
this creates a gradient between tissue and plasma
more rocuronium molecules are bound to Org 25969
Org 25969 molecules are moving into the tissue
more rocuronium molecules are bound
Marge de sécurité Waud B, Anesthesiology 1971; 35:456
Sorgenfrei et al, Anesthesiology 2006; 104: 667
Antagonisation d un bloc induit par le rocuronium chez le chat ( n = 3 ) 7 6 Force (N) 5 4 3 2 1 0 rocuronium stop infusion saline 1 mg/kg Org 25969-240 -180-120 -60 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 time (sec)
Rocuronium Antagonisaton: 0.6 mg/kg 2 réponses au train-de-quatre Dose de sugammadex Placebo, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0 or 4.0 mg/kg
Placebo Sugammadex 4 mg/kg
Rocuronium 0.6 mg/kg et sugammadex à 2 réponses au train-de-quatre 25 21 Time (min, median) 20 15 10 5 4.3 3.3 1.3 1.1 1.1 0 Placebo 0,5 1 2 3 4 Dose (mg/kg)
Sugammadex versus néostigmine ou édrophonium Sacan et al, Anesth Analg 2007; 104: 569
Rocuronium 0.6 mg/kg suivi de réinjections pour maintenir un bloc profond (PTC < 10) Antagonisation après plus de 2 heures de curarisation à T2 Doses d Org 25969 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 and 6.0 mg/kg
Délai pour obtenir un TOF > 90% après injection à 2 réponses au TOF Dose (mg/kg) Temps (Médiane (range)) 0.5 5:29 (4:50-11:26) 1.0 2:42 (1:49-3:40) 2.0 1:46 (1:00-2:31) 4.0 1:04 (0:57-2:19) 6.0 2:41 (1:08-3:56) Shields et al, Br j Anaesth 2006; 96: 36
Antagonisation lors d anesthésie utilisant le propofol ou le sévoflurane Sugammadex propofol Sugammadex sevoflurane
Antagonisation d un bloc profond Rocuronium: 0,6 ou 1,2 mg/kg Antagonisation lors d un bloc profond: 1 à 2 réponses au PTC Sugammadex: 0,5 1,0 2,0 4,0 ou 8,0 mg/kg
0.7, 0.8 and 0.9 TOF recovery after 4.0 mg/kg sugammadex or 70 µg/kg neostigmine
Deep block : sugammadex vs neostigmine PTC 1-2 JONES RK. Anesthesiology 2008 ; 109 : 816-24
Antagonisation d urgence: Cannot Intubate Cannot ventilate
Rocuronium versus Succinylcholine Lee et al.;anesthesiology 2009; 110: 1020-5
Sugammadex Effectif pour tous les niveaux de bloc Permet une curarisation profonde jusqu à la fin de l intervention (coelioscopie) Pas d effets muscariniques, vagolytiques Pas d activité biologique intrinsèque Pas d effets secondaires significatifs (plus de 30 000 administrations chez l homme)
Effets secondaires Pas d affinité pour les agents anesthésiques (morphiniques,anesthésiques, agents CV)) Affinité pour la cortisone, l hydrocortisone, l aldosterone > 120 fois moins que pour le rocuronium (capture) Affinité pour l atropine, le vérapamil, la kétamine 400 à 700 fois moins que pour le rocuronium Affinité pour la flucloxacilline, l acide fucidique et le torémifène (déplacement)
Antagonisation par le sugammadex (après rocuronium et vécuronium seulement) Evaluation tactile ou visuelle des réponses à une stimulation train de quatre sur l adducteur du pouce (Nb de Réponses) 0 Réponse Tester le PTC à l adducteur du pouce PTC = 0 Attendre et maintenir l anesthésie Recontrôler le PTC plus tard ou PTC = 1-3 Sugammadex 4 mg/kg Efficacité (TdQ > 0,9) en moins de 5 min 2 Réponses Sugammadex 2mg/kg Efficacité (TdQ > 0,9) en moins de 5 min Indication de sauvetage Cannot Intubate Cannot Ventilate Sugammadex 16 mg/kg Efficacité (TdQ> 0,9) en moins de 5 min)
Sugammadex : attention à la dose! Rocuronium 0,9 mg/kg Sugammadex 0,5 mg/kg PTC 1 Simulation Sugammadex 0,5 0,75 mg/kg ð recurarisation Sugammadex 1,0 mg/kg : RAS recurarisation ELEVELD DJ. Anesth Analg 2007 ; 104 : 582-4
Conclusions: Bloc modéré: décurarisation plus rapide Bloc profond: l inhibition est maintenant possible, produit unique CICV: Utile +++ en cas de problème sur les voies aériennes Il faut toujours monitorer +++
Ou en sommes nous? Its variability of effect still needs to be ascertained in large number of patients: J Hunter (Br J Anaesth 2006; 97: 123) There is still a gap: a nondepolarizing replacement for succinylcholine: A Kopman (Anesthesiology 2006; 104: 631) Some remote adverse aspects will not appear until the new drug has been in routine practice for a while: R Miller (Anesth Analg 2007, 104: 477)
Selected indications Deep block during surgery Obese patients Unanticipated duration of surgery ENT endoscopies, surgery and bronchoscopies Expected difficult airway Succinylcholine contraindicated Emergency cases
Cas clinique double injection de Homme 68 ans sugammadex ATCD : cardiopathie hypertensive (Ttt B-) avec FEVG 30-35%, artérite, apnée sommeil appareillée, obésité Tumeur : Adénocarcinome colique Chirurgie première : résection recto sigmoïdienne avec colostomie Aout 2009 - Centre Alexis Vautrin - Nancy
Cas clinique double injection de sugammadex 1 ère intervention : résection recto-sigmoidienne + colostomie En fin d intervention (sous rocuronium) : TOF 0/4 PTC 6 Antagonisation : 4mg/kg sugammadex (clairance créatinine du patient > 30mL/min) à T4/T1 90% en 100 sec Objectifs de l association roc - sug dans ce cas clinique : Antagonisation bloc NM profond : évite une ventilation prolongée en fin d intervention. Permettre une fermeture abdominale chirurgicale avec bloc NM profond chez patient obèse Aout 2009 - Centre Alexis Vautrin - Nancy
Cas clinique double injection de sugammadex 2ème intervention à 48h : reprise pour nécrose de stomie (+ pose VVC en fin d intervention) Possibilité de réutilisation du rocuronium : délai par rapport dernière injection de sugammadex >24h En fin d intervention : TOF 2/4 Antagonisation : 2mg/kg de sugammadex (T4/T1 90% en 70 sec.) Choix du sugammadex par rapport à la néostigmine : Eviter les effets muscariniques chez un patient avec de lourds ATCD cardiaques Aout 2009 - Centre Alexis Vautrin - Nancy
Mortalité périopératoire Pearse et al Lancet 2012: 380: 1059-1065