Cancer Bronchique «Sujet Agé» Etat de la litterature

Cancer Bronchique «Sujet Agé» Etat de la litterature Situation en 2011 M CHAKRA Secteur Oncologie Thoracique CHU Arnaud de Villeneuve, Montpelier

Qu est ce qu un sujet âgé? 70 ans est habituellement considéré comme le point de référence utilisé dans la plupart des essais cliniques Eur J Cancer 2000;36:-54

Le cancer bronchique du sujet âgé: une pathologie en pleine croissance

N Engl J Med 1999;341:2061-7

Traitements selon l âge (IFCT 0202) période 2002-2003) 2003) Traitement 70-74 ans 75-79 ans > 80 ans p Symptomatique 10,8% 14,9% 31,6% <0,0001 Chirurgie 25,2% 2% 23,3% 3% 14,8% 0,007007 RT médiastinale 20% 22,3% 26,2% 0,158 RT cérébrale palliative 4,6% 4,4% 4,8% 0,979 RT sur métastase 68% 6,8% 44% 4,4% 57% 5,7% 0,238 Chimiothérapie 74,1% 69,1% 62,9% 0,0005 E. Quoix Rev Mal Respir. 2010;27:421-30

Place des Thérapies Ciblées Au plan moléculaire le CBNPC, maladie fréquente (20 000 cas/an) est une mosaïque de maladies définies chacune par une mutation oncogénique fondatrice 24% 15% Inconnu EGFR 2% 2% 2% 2% 1%2% 2% 5% 25% K-Ras 4% 4% 5% 5% EGFR RAS c-met ALK1 FGFR4 erb2 PI3KA erbb4 B-Raf MEK1 PFGR VEGFRKDR EPHA/B INSR Inconnu Il s agit la plupart du temps d enzymes (kinases) dont on peut bloquer l activité par des molécules se fixant sur leur site actif Marks J.L et al. PlosOne 2007; Ding L. et al. Nature 2008

Des mutations du domaine de liaison à l ATP de l EGF-R rendent comptent de la réponse à Gefitinib et au Erlotinib Lynch T. NEJM 2004, Paez J. Science, Pao W. PNAS 2004 EFOT, Strasbourg, 2010

La révolution 2009-2010: 1ère ligne!! PS= 3-4 ou âge>80 ans Phase 2 N=30 Médiane PFS= 6,5 mois Médiane= 17,8 moi 63% survie à 1 an

Les essais japonais de 1ère ligne c/o les patients avec mutation de l EGFR N=198 Patients CBNPC Première ligne EGFR muté (19-21) PS S0 1 20-75 y NEJ002 Gefitinib 250 mg/j Carboplatine AUC 6 Paclitaxel 200 mg/m 2 / 21 j WJTOG 3405 Gefitinib 250 mg/j Cisplatine 80 Docetaxel 60 Objectifs Principal SSP (supériorité) Secondaires Survie globale, RO, QoL, symptômes liés à la maladie Toxicités et Tolérance Maemondo et al, NEJM 2010 Objectifs Principal SSP (supériorité) Secondaires Survie globale, RO, Toxicités et Tolérance FISH /21 j N=175 Mitsudomi T et al, Lancet Oncol 2009

Les essais japonais de 1ère ligne c/o les patients avec mutation de l EGFR NEJ002 WJTOG 3405 SSP Gefitinib Carbo-TXL Gefitinib CDDP-TXT 10.8 mois 5.4 mois SSP 9.2 mois 6.3 mois Analyse intermédiaire: Inclusions arrêtées au bout de 198 patients Objectif statistique atteint Maemondo et al, NEJM 2010 Mitsudomi T et al, Lancet Oncol 2009

Translocation EML4-ALK FISH pour la détection des réarrangements de ALK p25.2 p24.3 p24.1 p23.2 p22.3 p22.1 p16.3 p16.1 p14 p13.2 p12 q12.1 q12.3 q14.1 q14.3 q21.2 q22.1 q22.2 q23.2 q24.1 q24.3 p25.2 p24.3 ALK 29.3 EML4 42.3 p24.1 p23.2 p22.3 p22.1 p16.3 p16.1 p14 p13.2 p12 q12.1 q12.3 q14.1 q14.3 q21.2 q22.1 q22.2 q23.2 q24.1 q24.3 Région 2p23 3 5 zone de réarrangements de ALK ~250 kb ~300 kb FISH pour la détection des réarrangements de ALK q31.3 q32.1 q32.3 q33.2 q31.3 q32.1 q32.3 q33.2 Séparation q34 q34 des spots = FISH positive Non séparation des spots q36.1 q36.3 q37.2 q36.1 q36.3 q37.2 La FISH est considérée comme positive si un réarrangement peut être identifié dans au moins 15% des cellules tumorales 1 Shaw AT et al. J Clin Oncol 2009;27:4247-53

Translocation EML4-ALK Activité de l inhibiteur oral de ALK, le crizotinib (PF-02341066), chez 82 CBNPC positifs pour ALK la taille tumor rale (%) Variation maximale de l 60 40 20 0-20 -30 % -40-60 -80 250 mgx2/j (T1 /2 vie=53 h) Never-smoker 48 years-old woman Progression with NSCLC and EML4-ALK translocation Stabilité Pretreatment After 2 cycles PF-02341066 Réponse partielle confirmée Réponse complète confirmée -100 Taux de réponse = 57% Contrôle à 8 semaines : 87 % SSP à 6 mois : 72 % (médiane non encore atteinte) ASCO 2010 - D après Bang Y et al., pleanry session abstr. 3 actualisé

Cancer localisé au thorax:l âge n est pas, en tant que tel, une barrière au Traitement C est la présence de comorbidité(s) qui est l élément essentiel de la discussion, La chirurgie est possible (mieux vaut, toutefois, éviter la pneumonectomie), radiofréquence, radiothérapie stériotaxique Le bénéfice obtenu par la chimiothérapie adjuvante semble identique à celui des patients plus jeunes Il en est de même pour les associations chimio-radiothérapies concomitantes. Toutefois ces résultats sont le fait d analyses rétrospectives de sous- Toutefois, ces résultats sont le fait d analyses rétrospectives de sous groupes de sujets âgés. Il n y a pas eu d essai dédié à cette catégorie de malades. Les décisions doivent être prises au cas par cas, en RCP!

Au contraire, des essais spécifiques ont été consacrés au traitement des patients âgés porteurs d un cancer métastatique.

Effects of Vinorelbine on Quality of Life and Survival of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group J Natl Cancer Inst 1999;91:66-72

Effects of Vinorelbine on Quality of Life and Survival of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group J Natl Cancer Inst 1999;91:66-72

p<0.001 p NS

N t i ld di t dt i l ti t «No trial dedicated to assessing platinum agents in the elderly population has been completed.»

«Third-generation single-agent treatment is considered d the standard d of care for patients with advanced / metastatic disease!»

Weekly paclitaxel combined with monthly carboplatin versus single agent therapy in patients aged 70 to 89 : IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer Elisabeth Quoix, JP Oster, V Westeel, E Pichon, G Zalcman, L Baudrin, A Lavolé, J Dauba, MP Lebitasy &BMilleron on behalf of the French Intergroup (IFCT)

Schéma de l étude NSCLC Stage III-IV Age 70-89 years PS 0-2 n = 451 R A N D O M Vinorelbine ou Gemcitabine* Carboplatine + paclitaxel Erlotinib** 150 mg/d Stratification par centre, PS 0 1 vs. 2, âge 80 vs. >80 et stade III vs. IV *Choix du centre au début de l étude ** En cas de progression ou de toxicité excessive

Principal : Objectifs survie globale à partir de la randomisation Secondaires : Survie sans progression Taux de réponse à la première ligne Nature et fréquence des toxicités ité (NCI-CTCAE CTCAE V 3.0) Qualité de vie Taux de réponse à la deuxième ligne Durée de réponse à la deuxième ligne Survie après le début de la deuxième ligne

Caractéristiques des patients (1) Monothérapiet (n= 226) G (n = 164) V (n = 62) All Doublet (n= 225) Genre Masculin 129 (78.7%) 43 (69.4%) 172 (76.1%) 161 (71.6%) p 0.27 Age médian 76.9 76.3 76.9 77.1 059 0.59 Extrêmes 70.1-88.8 70.1-88.0 70.0-88.8 70.0-88.8 PS 0-1 115 (70.1%) 50 (80.6%) 165 (73%) 164 (72.9%) 2 49 (29.9%) 12 (19.4%) 61 (27%) 61 (27.1%) Stade IIIA-B 35 (21.3%) 7 (11.3%) 42 (18.6%) 46 (20.4%) IV 129 (78.7%) 55 (88.7%) 184 (81.4%) 179 (79.6%) Histologie Epidermoïde 54 (32.9%) 20 (32.3%) 74 (32.7%) 77 (34.2%) Adenocar. 85 (51.8%) 30 (48.4%) 115 (50.9%) 114 (50.7%) Autre 25 (15.2%) 12 (19.4%) 37 (16.4%) 34 (15.1%) Non fumeurs 33 (20.2%) 17 (27.4%) 50 (22.2%) 44 (19.6%) 0.49 0.98 0.62 0.91

Caractéristiques des patients(2) Monothérapie (n= 226) G (n = 164) V (n = 62) All Doublet (n= 225) Mini Mental T 083 0.83 <=23 > 23 MD 25 (15.8%) 133 (84.2%) 6 9 (14.5%) 53 (85.5%) 0 34 (15.5%) 186 (84.5%) 6 36 (16.2%) 186 (83.8%) 3 ADL score 6 <6 MD Index de Charlson 2 > 2 MD Amaigrissement < 5% [5 10%] > 10% MD IMC 124 (80%) 31 (20%) 9 120 (79.5%) 31 (20.5%) 13 58 (36.5%) 57 (35.8%) 44 (27.7%) 7%) 5 51 (83.6%) 10 (16.4%) 1 43 (71.7%) 17 (28.3%) 2 25 (41%) 15 (24.6%) 21 (34.4% 4% 1 175 (81%) 41 (19%) 10 163 (77.3%) 48 (22.7%) 15 83 (37.7%) 72 (32.7%) 65 (29.5%) 6 176 (79.3%) 46 (20.7%) 3 161 (74.9%) 54 (25.1%) 10 115 (51.3%) 55 (24.6%) 54 (24.1%) 1 20 25 (15.2%) 11 (17.7%) 36 (15.9%) 16 (7.11%) ]20 25] 87 (53.0%) 35 (56.5%) 122 (54.0%) 127 (56.4%) [26 30] 31 (18.9%) 12 (19.4%) 43 (19.0%) 56 (24.9%) >30 21 (12.8%) 4 (6.45%) 25 (11.1%) 26 (11.6%) 0.65 0.57 p 0.048 0.023

Taux de réponse à 6 semaines (ITT) Monothérapie Doublet p (n = 211) (n = 210) RP 23 (10.9%) 61 (29.05%) <10-5 ST 96 (45.5%) 81 (38.57%) 0.18 PR + ST 119 (56.4%) 142 (67.62%) 0.02 PD 46 (21.8%) 15 (7.14%) <10-4 Non connu 15 (7.11%) 20 (9.53%) 0.47 Sortie d essai 31 (14.7%) 33 (15.7%) 0.88 avant la 1 ère évaluation* aua

Grade 3-4 Toxicité hématologique gq (418* pts évaluables) Neutropénie 7 (4.7%) 23 (37.7%) Bras A Monothérapie Bras B Gem VNR tous Doublet n=149 n=61 n=210 n=208 30 (14.3%) 113 (54.3%) p < 10-5 Neutropénie fébrile 0 6 6 20 0.004004 (0%) (9.84%) (2.9%) (9.6%) Anémie 3 6 9 16 0.14 (2.01%) (9.84%) (4.3%) (7.7%) Thrombocytopénie 2 0 2 13 0.004 (1.34%) (0%) (1%) (6.3%) *3 patients t did not receive any dose of CT

Toxicité non hématologique gq (418 patients évaluables) Grade 3-4 Bras A Monothérapie Gem VNR Tous n =149 n=61 n=210 BrasB Doublet n=208 p Neuropathie 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 6 (2.9%) 0.015 Asthénie 9 (6.04%) 4 (6.56%) 13 (6.2%) 20 (9.6%) 0.19 Anorexie 2 (1.34%) 0 (0%) 2 (1%) 8 (3.8%) 0.061 Nausées/vom. 1 (0.67%) 1 (1.64%) 2 (1%) 6 (2.9%) 0.17 Diarrhée 1 (0.67%) 0 (0%) 1 (0.5%) 6 (2.9%) 0.067 Pneumonie 3 (2.01%) 1 (1.64%) 4 (2%) 3 (1.4%) 1.0 Altération de l état général 1 (0.67%) 2 (3.28%) 3 (1.5%) 3 (1.4%) 1.0

Causes of deaths Décès Bras A Monothérapie Bras B doublet (n=168) (n=143) p Décès toxiques 3 (1.83%) 9 (6.62%) 0.035 Cancer 149 (90.90%) 112 (82.40%) Maladie intercurrente 8 (4.88%) 14 (10.30%) Inconnue 4 (2.44%) 1 (0.74%) DM 4 7 Décès précoces (dans les 3 mois) Bras A Bras B (N=211) (N=210) Décès précoces 0.025 Non 157 (74.4%) 175 (83.3%) Oui 54 (25.6%) 35 (16.7%) p

SSP (ITT) P F S p r o b a b i l I t y Médiane : 6.1 mois (95% CI 5.5 6.9) SSP à 1 an : 15.4% (95% CI 10.8 20.8) Médiane : 3.0 mois (95% CI 2.6 3.9) SSP à 1 an : 23%(95% 2.3% CI 08 5 0.8 5.3) Doublet p <10 6 Doublet Monothérapie Single Mois 0 6 12 18 24 30 36 42 Monothérapie 226 50 4 1 1 1 0 Doublet 225 107 27 12 7 4 3

Survie globale(itt) s u r v i v a l p r o b a b i l i t y Monothérapie Médiane = 10.3 mois (95% CI 8.3 13.3 Survie à 1 an 45.1% Doublet (95% CI 38.2 51.8) Single agent Médiane = 6.2 mois (95% CI 5.3 7.4) Survie à 1 an: 26.9% (95% CI 21 33.1) p= 0.00004 Doublet Mois 0 6 12 18 24 30 36 42 Monothérapi e 226 112 45 24 11 4 1 Doublet 225 150 78 46 30 14 7

Analyse exploratoire par sous-groupes N HR 95% LCL 95% UCL p Favors doublet Favors single All (B:A) 451 0.639 0.515 0.792 0.000046 PS 0/1 329 0.622 0.479 0.806 0.0003 PS 2 122 0.646 0.439 0.951 0.0268 Age 80 yr 337 0.668 0.519 0.859 0.0016 Age > 80 yr 114 0.559 0.368 0.851 0.0067 Adenocarcinoma 229 0.712 0.518 0.979 0.0365 Other histology 222 0.539 0.399 0.727 0.000053000053 Smokers 356 0.631 0.498 0.800 0.0001 Never smokers 94 0.625 0.368 1.060 0.0810 Weight loss < 5 % 198 0.610 0.431 0.864 0.0053 Weight loss 5 % 246 0.732 0.553 0.968 0.0287 ADL = 6 351 0.593 0.462 0.761 0.000042 ADL < 6 87 0.655 0.417 1.029 0.0665 MMS 24 372 0.601 0.473 0.764 0.000032000032 MMS < 24 70 0.909 0.540 1.530 0.7188 Survie globale Le risque relatif en univarié a été dérivé d un dun modèle de Cox avec une seule variable covariable thérapeutique

Conclusions (1) Il s agit de la première étude entièrement dédiée aux personnes âgées montrant la supériorité d un doublet à base de carboplatine sur une monothérapie dans le CBNPC avancé Les recommandations de l ASCO en 2003 au début de notre étude étaient de traiter les patients âgés avec une monothérapie et ce sont toujours celles de l ESMO au printemps de cette année

Conclusions (2) Le doublet à base de carboplatine a résulté en un doublement de la SSP de 3 à 6,1 mois et une amélioration de la médiane de survie de 6,2 à 10,3 mois de même qu une amélioration de la probabilité de survie à 1 an de 27% à 45%. Le doublet à base de carboplatine a un effet bénéfique sur la survie dans la plupart des sous-groupes testés même ceux de plus mauvais pronostic. Au prix d une toxicité qui reste «gérable» Nouveau paradigme de traitement chez les personnes âgées ayant un CBNPC avancé : carboplatine toutes les 4 semaines et paclitaxel hebdomadaire

Chez les «patients dit âgés??!!» Recherche systématique des mutations Activatrices Station ti unipodale > 5 sec pour l équilibre ADL et IADL pour l autonomie physique Geriatric depression scale pour l humeur Mini i nutritionnal i assessment Mini mental test Évaluation socioéconomique Souhait du patient Comorbidités

Mais... Minimum de temps...parfois difficile il à intégrer dans le cadre de la pratique de l oncologie Cllb Collaboration oncogeriatrique iti Approches plus économes de temps (Autoquestionnaires) Methode de screening

Evaluation gériatrique et comorbidités Evaluation gériatrique Groupe dit homogène: Patient autonome Absence de comorbidités Groupe intermediaire: Dependance fonctionnelle et/ou 1 <comorbidités< 3 Groupe vulnerable: Patient dépendant Sd geriatriques évolutifs Comorbidités>3 espérance de vie avec ou sans cancer Traitement standard Traitement adapté Soins palliatifs Balducci et Extermann, The Oncologist 2000;5:224-237