Biothérapies dans les Vascularites Systémiques Pr M. Hamidou Médecine Interne CHU Nantes SAMEV. Alger 17 janvier 2014
Sources bibliographiques Silva-Fernandez L et al. +++ Semin Arthritis Rheum 2013 Unizony S, Stone JH, Stone JR. Curr Opin Rheumatol 2013 Furuta S and Jayne D. Curr Opin Rheumatol 2014 Clifford A and Hoffman GS. Curr Opin Rheumatol 2014
Pathogénie des Vascularites Cibles thérapeutiques Lymphocyte B (CD20, CD22) Auto-anticorps: ANCA Lymphocyte T Cytokines: TNFalpha, IL-6, (IL-5, IL-1, IL-12/IL-23, BLyS (B Lymphocyte Stimulator) Molécules de co-stimulation CD28 / CTLA4 Complément
Outils d évaluation thérapeutique Index d activité BVAS Index de séquelles VDI
Vascular Damage Index (VDI) Séquelles
1996 Five Factor Score (FFS) Guillevin L. Medicine 1996;75:17-28 Protéïnurie > 1 g/l Créatinine > 140 µmol Cardiomyopathie Atteinte digestive sévère Atteinte du système nerveux central Pronostic au diagnostic (PAN, MPA, C-S) Mortalité à 5 ans FFS 0: 12% / FFS 1: 26% / FFS > 1: 46%
The 2009 Five Factor Score Guillevin L. Medicine 2011:90:19-27 Age > 65 ans: + 1 Créatinine > 150 µmol: + 1 Atteinte cardiaque (clinique): + 1 Atteinte digestive sévère: + 1 Atteinte ORL : - 1
Mortalité à 5 ans selon le FFS 2009 FFS 0: 9% FFS 1: 21% FFS > 1: 40% Guillevin L. Medicine 2011:90:19-27
Objectifs des traitements des vascularites Efficacité rapide Tolérance acceptable Diminuer le risque de rechute (+++: 50%!) Guérir plus qu obtenir une rémission (?) A la carte selon la gravité A un moindre coût
Tumor Necrosis Factor Interleukine-6 Ly B et auto-ac
Vascularites ANCA-positives Nécrose de la paroi vasculaire et inflammation péri-vasculaire Maladie systémique avec atteinte rénale et pulmonaire Granulome Vascularite ANCA Anti-MPO Anti-PR3 GPA (Wegener) 10 % 85 % MPA 60 % 30 % GN à croissants 65 % 25 % EGPA (Churg) 40% 0 % MPO Vascularite PR3
Vascularites à ANCA - Lymphocyte B (CD20+) RITUXIMAB (anti-cd20) RAVE / RITUXVAS / MAINRITSAN - Auto-anticorps échanges plasmatiques: MEPEX - TNF anti-tnf: WGET (Etanercept) - Co-stimulation: CTLA4-Ig (Abatacept)
ENTRETIEN INDUCTION Traitement des vascularites ANCA-positives GPA MPA/EGPA FFS 1 Corticoïdes + CYC IV ou MTX (AAV non sévères) Corticoïdes + AZA (2 mg/kg/j) ou MTX (20-25 mg/sem) > MMF MPA/EGPA FFS=0 Corticoïdes seuls Pas d immunosuppresseur associé: intérêt AZA en cours d analyse (Essai CHUSPAN2) Corticoïdes seuls Pas d immunosuppresseur associé: intérêt AZA en cours d analyse (Essai CHUSPAN2)
ANCA anti-mpo pathogènes MPO murine Xiao H. J Clin Invest 2002 «ANCA specific for MPO cause glomerulonephritis and vasculitis in mice». Splenocytes B6 MPO -/- B6 Rag -/- IgG anti-mpo 80%* B6 Rag -/- 15%* B6 Wt * % de glomérules atteints
1.cibler le lymphocyte B CD20 CD22 B Anti-CD20 Anti-CD22 Inhibiteurs de BlyS BLyS BAFFR tissu
RAVE RITUXVAS 197 patients 44 patients 1 à 3 pulse methylprednisolone 11 patients 33 patients Prednisone + CYC oral + placebo RTX Azathioprine 12-15 mois Stone, N Engl J Med, 2010 Prednisone + Placebo CYC + RTX 375 mg/m2 X 4 Placebo Prednisone + CYC IV Azathioprine Jones, N Engl J Med, 2010 Rituximab 375 mg/m2 x 4 + prednisone + 2 bolus CYC (J7, J21) Rien
Etude RAVE Etude randomisée internationale de non-infériorité en double aveugle avec double placebo Critères d inclusion Vascularites à ANCA avec BVAS >3 Première poussée ou rechute Critère de jugement principal Rémission complète à 6 mois sans corticoïdes Stone, N Engl J Med, 2010
Efficacité globale Etude RAVE Bras Rituximab: 60.4% Bras Cyclophosphamide: 64.6% ont un BVAS = 0 à 6 mois sans corticothérapie P<0.001 pour la non-infériorité P=0.09 pour la supériorité Sous-groupe des patients rechuteurs : Bras Rituximab: 67% Bras Cyclophosphamide : 42% P=0.01 pour la supériorité
Suivi de RAVE à M18 Specks U et al. N Engl J Med 2013;369:417 Patients en rémission à M6: arrêt Patients en rémission à M3-M6: AZA M18
A 18 mois, les patients RAVE qui ont reçu 1 seul cycle de RTX en induction, rechutent moins que ceux sous AZA en continu!!!
Traitement d entretien des Vascularites associées aux ANCA - Cyclophosphamide? - Azathioprine - Méthotrexate - Mycophénolate mofétil?
AZA = MTX (WEGENT) Pagnoux C. NEJM 2008 AZA > MMF Hiemstra TF. JAMA 2010
Traitement d entretien des Vascularites associées aux ANCA - Azathioprine - Méthotrexate - Pourquoi pas le rituximab et à quelle dose?
3- rallonger Effet-plafond demi-vie des la molécules plupart des biothérapies et leur permettre de traverser les endothéliums/épithéliums A partir d un certain seuil, l augmentation des doses n augmente que la toxicité Dose idéale Toxicité Efficacité Posologie
Essai MAINRITSAN MAINtenance of remission using RITuximab for Systemic ANCA-associated vasculitides Patients avec GPA ou MPA avec FFS 1 Après poussée initiale ou rechute traitée par CTC et CYC Courtesy from Loïc Guillevin. Soumis
Essai MAINRITSAN
Objectif primaire Objectif / Critère de jugement Evaluer l efficacité du rituximab pour maintenir la rémission au cours des vascularites à ANCA après une 1 ère poussée ou une rechute. Critère de jugement principal Nombre de rechutes majeures après 28 mois de suivi
Mainritsan: RTX >> AZA Arrêt de traitement Azathioprine (n=59) Rituximab (n=58) Rechutes 15 (25,4 %) 3 (5,2 %) SAE 4 (6,7 %) 0 (0 %) Autres 7 (11,8 %) 3 (5,2 %) Effets indésirables 30 (50,8 %) 29 (50 %)
RITUXIMAB Recommandations 2014 du GFEV Traitement d induction En première intention (AMM) RTX 375 mg/m² x 4 peut être prescrit au même titre que le cyclophosphamide (Endoxan*) dans les vascularites à ANCA, sauf EGPA et les formes graves (HIA, insuffisance rénale aiguë créat > 350 µmol) Patients rechuteurs RTX > cyclophosphamide Fertilité (CYC > 10 gr, F après 30 ans)
Rituximab Reco RTX 2014 Traitement d entretien 500 mg tous les 6 mois pendant 2 ans Perspectives MAINRITSAN2 «à la carte» selon CD19 et/ou ANCA Traitement >> 2 ans?
Conclusions Survenue de rechutes tardives dans le bras rituximab après la fin du suivi de l essai Rituximab restant associé à un risque plus faible de rechute que l azathioprine Tendance du rituximab à être associé à une meilleure survie globale Justification probable à un traitement d entretien par rituximab plus prolongé
ENTRETIEN INDUCTION Traitement des vascularites ANCA-positives GPA MPA/EGPA FFS 1 Corticoïdes + CYC IV ou MTX (AAV non sévères) AMM: Rituximab (RTX) 375 mg/m 2 /semaine x 4 Corticoïdes - AZA ou MTX > MMF - RTX 500 mg/6 mois pdt 18 mois MPA/EGPA FFS=0 Corticoïdes seuls Pas d immunosuppresseur associé: intérêt AZA en cours d analyse (Essai CHUSPAN2) Corticoïdes seuls Pas d immunosuppresseur associé: intérêt AZA en cours d analyse (Essai CHUSPAN2)
Vers un traitement «à la carte»? Cartin-Ceba R, Specks U. Arthritis Rheum 2012
MAINRITSAN2
Essai WGET: Etanercept N Engl J Med 2005 - anti-tnfalpha - Traitement de maintenance - 174 patients - Rémission chez 72.4% des patients - Rechutes : 49.4 % - Taux élevé de cancers dans le groupe Etanercept - Risque thrombo-embolique dans la GPA?
Etude négative, mais: - Récepteur soluble du TNF - et non AcMo - Infliximab - Adalimumab - Autres études positives
Autres traitements Ann Rheum Dis, 2013
Abatacept (Orencia*) Etude prospective, ouverte, monocentrique 20 patients GPA en rechute non sévère Durée médiane de rémission = 14.4 mois 11 patients sur 15 sevrés en corticoïdes Toxicité «acceptable» (9 EI sévères dont 7 infections)
Autres traitements Belimumab (Benlysta*, GSK/HGS) Anticorps monoclonal anti-blys AMM: lupus systémique actif modéré 10 mg/kg/ 4 semaines perf IV Phase 3 en double aveugle + AZA en entretien Tocilizumab (RoActemra*, Chugai/Roche) Anticorps monoclonal anti-il6 receptor AMM: polyarthrite rhumatoïde 8 mg/kg/ 4 semaines perf IV
MEPEX Traitement des vascularites à ANCA avec créatinine > 500 µmol par Echanges plasmatiques ou bolus de méthylprednisolone Jayne D. JASN 2007
Essai MEPEX Phase initiale du traitement des formes graves Comparaison des bolus de méthylprednisolone et des échanges plasmatiques dans les vascularites ANCA+ avec créatininémie >500 µmol/l Amélioration significative de la survie rénale EP: 69 vs MP: 43 Pas d amélioration de la survie EP: 16 vs MP: 16
Actualisation des données de MEPEX à 4 ans Walsh M. Kidney Int 2013 Toujours pas d amélioration de la survie Essai PEXIVAS en cours EP précoces créat < 200 µmol
Biologics dans les Vascularites des gros vaisseaux Prometteurs mais encore très loin de l Evidence Based Medicine = prudence GCA(Horton) Maladie de Takayasu Maladie de Behcet Polychondrite chronique (PCA)
Tociluzimab dans les GCA réfractaires
Tociluzimab et Takayasu
Diminution des marqueurs inflammatoires et corticoïdes sous TOCI Unizony S, et al. Arthritis Care Res 2012
Infliximab et GCA (Horton) Hoffman GS. Ann Intern Med 2007 Etude contrôlée randomisée 2:1 Infliximab 5 mg/kg vs placebo 44 patients (28 IFX / 16 placebo) S22: absence de rechute: 43% vs 50% (p: 0.69) Infections: IFX 71% vs 56% Etude négative 2 autres études anti-tnf non concluantes Martinez-Taboada VM. Ann Rheum Dis 2008 (ETN) Mariette X. etude HECTOR. ACR 2011 (ADA)
Semin Arthritis Rheum 2011
Conclusions Gros progrès dans la prise en charge des Vascularites associées aux ANCA, liées principalement au Rituximab Questions non résolues «à la demande» (CD19, ANCA) Durée du traitement Tolérance moyenne Coût important
Conclusions Des perspectives prometteuses dans les Vascularites des gros vaisseaux réfractaires, liées au blocage du TNF (par les AcMo) et de l IL-6, mais : Trop peu d études contrôlées Difficultés d évaluation (imagerie, TEP) Ne pas trop attendre? Athérosclérose accélérée?