Incidence des hémopathies (1)

LLC DIU 2015

Incidence des hémopathies (1) LNH Hodgkin 0% 2% Myélome LLC/LL 10% 9% 4% 36% LPL Tricho 4% LAL/LL 1% 0% 12% 15% 7% Lymphoïde: autres LAM LMC Leucémies autres Divers Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508

Nouveaux cas de cancer en France, en 2000 11 ème

Lymphoproliférations sujet âgé Leucémie lymphoïde chronique Lymphomes malins non hodgkiniens B Indolents Agressifs

Lymphoma/ Leukemia B-cell neoplasms Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Chronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL) Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (Waldenström macroglobulinemia) Indolent nodal or extranodal lymphomas Aggressive lymphomas Marginal zone B-cell lymphoma (MZL) MALT-type lymphomas Splenic and nodal marginal zone lymphomas Follicular lymphomas (FL) Mantle cell lymphoma (MCL) Diffuse large B-cell lymphoma Burkitt lymphoma/leukemia Lymphoma/ Leukemia Nodal or extranodal lymphomas T-cell neoplasms Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (LL) T-cell large granular lymphocyte leukemia Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) Mycosis fungoides and Sézary syndrome Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Enteropathy-type T-cell lymphoma Hepatosplenic γ/δ T-cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphomas (PTCL), unspecified Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) Cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders Hodgkin s lymphoma Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma Classic Hodgkin lymphoma

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

EPIDEMIOLOGIE

>50 ans = 90% = 2 3 à 5 cas/100.000 par an 20 à 30 X plus en Europe, USA, Australie Que Chine, Japon, Inde

UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE

Lymphocytose monoclonale de type LLC - 910 sujets > 40 ans - hémogramme normal -sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs 3.5% Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9

Cancer:320.000 LLC : 3.224 Incidence Mortalité Sexe Homme Femme Homme Femme Taux brut 6.3 4.6 2.0 1.6 Taux standard. Europe 5.3 2.9 1.6 0.7 Taux standard. Monde 3.6 2.0 0.9 0.4 Nombre de cas 1856 1368 588 471 Taux pour100.000 personnes-année Incidence homme Incidence femme Mortalité homme Mortalité femme Âge en 2005

UNE MALADIE GRAVE?

Mortalité par cancer Survie : 73% à 5 ans, 44% à 10 ans

La LLC en tiers jamais besoin de traitement traitement après une période paisible traitement d'emblée

leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques - stade - lymphocytose sanguine - type d infiltration médullaire (BM) - morphologie des lymphocytes - temps de doublement des lymphocytes sanguins - marqueurs sériques - p27 KIP1 CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline - cytogénétique - profil mutationnel des gènes des immunoglobulines - expression du CD38 -ZAP 70

CLL : classification de Binet définition des sites ganglionnaires stade A Hb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109 /l < 3 aires ganglionnaires 1 stade B Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 10 9 /l 3 aires ganglionnaires 2 stade C Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 10 9 /l Quelque soit le nombre d aire atteintes 4 5 3 Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206

Binet Leucémie lymphoïde chronique % des patients étude LLC-76 survie médiane étude LLC-90 stade A 63% > 10 ans (bon pronostic) stade B 30% 5 ans 81 mois (pronostic intermédiaire) stade C 7% 2 ans 60 mois (mauvais pronostic)

Binet : survie survie globale stade A (n = 100) stade B (n = 26) stade C (n = 27) Sarfati et al., Blood 1996, 88 : 4259-64

Examens au diagnostic Réticulocytes Haptoglobine/VS Hémolyse Coombs direct Electrophorèse des protides sériques Hypogamma? Pic? Imagerie si adénopathies et traitement souhaité

leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques - stade - lymphocytose sanguine - type d infiltration médullaire (BM) - morphologie des lymphocytes - temps de doublement des lymphocytes sanguins - marqueurs sériques - p27 KIP1 CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline - cytogénétique - profil mutationnel des gènes des immunoglobulines - expression du CD38 -ZAP 70

FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS PRONOSTIQUES?

Temps de doublement des lymphocytes Simple Extrapolation sur 3 à 4 mois Progression Free Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 DT DT > 1 yr DT < 1 yr 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) Stades A

Cytogénétique 11q- 13q- (isolée) Nal 17p- +12q Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910

Au total NFS Caryotype si facilement disponible (17p)

Stades A : survie globale

Critères «classiques» Binet stades B et C Temps de doublement < 12 mois

Choix du traitement Etat du patient Espérance de vie Qualité de vie

Raisonner en comorbidités et non en âge Patients sans comorbidité Le but: rémission complète avec maladie résiduelle négative? (Guérison???) Patients avec comorbidité Le but: qualité de vie?

Adapter le traitement aux patients en fonction des comorbidités Mediane age au diagnostic: 72 ans 1 Les patients âgés peuvent avoir ou non des comorbidités no. de comorbidités n/a Age au diagnostic (ans) Patients 1 (%) Moyenne comorbidités 2 4.2 3.6 2.9 54 11 n/a 55 64 19 2.9 65 74 27 3.6 75+ 43 4.2 1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975 2005. 2. Yancik R, Cancer 1997; 80:1273 1283.

5-year mortality rate according to comorbidities 60% of all patients with CLL requiring treatment die because of leukemia - independent from their burden of comorbidities Goede et al., submitted

Les armes thérapeutiques Chimiothérapie classique Fludarabine et «fludarabinebased» Immunothérapie Immuno chimiothérapie Nouvelles molécules Supportive care

Median age of patients in pivotal phase III CLL trials Median age of diagnosis = 72 F F Age (yrs) Cam FC 1. Goede V and Hallek M. Drugs Aging. 2011;28(3):163-76 2. Hallek M, et al. Lancet. 2010;376: 1164 74 3. Robak T, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756-65

Protocoles chez les patients avec comorbidités, non éligibles à la fludarabine essais industriels ( 600 patients) R+ bendamustine versus R+ chloraminophène CLL11: GA 101 + chloraminophène versus chloraminophène versus Rituximab + chloraminophène Ofatumumab+ Chloraminophène versus Chloraminophène

Chloraminophène Schémas multiples Réponse : 30 à 89% RC : 0 10% Pas d intérêt de rajouter un corticoïde Très bien toléré

Le chloraminophène est il un traitement efficace chez le sujet âgé et/ou unfit? L efficacité dépend de la dose et de la durée du traitement Si doses élevées et traitement long : Réponse globale >70% and RC entre 5-10% Médiane de survie sans progression ~18 mois en 1 ère ligne Médiane de survie globale >5 ans Autre chimiothérapie? Pouvons nous faire mieux? En combinaison avec un anticorps monoclonal?

Polychimiothérapie? Fludarabine?

Fludarabine Réponse globale : 80% RC : 10% Rein diminuer les doses < 60 ml/mn ou utiliser la pentostatine infections, cytopénies Bactrim + Zélitrex Per os

Anticorps monoclonaux?

Anticorps monoclonaux : cibles Idiotype CD19 TCR CD4/8 CD20 CD3 CD22 lymphocyte B lymphocyte T CD25 HLA-DR CD52 CD52 Ac monoclonal anti-cd20 : rituximab (Mabthéra ) Ac monoclonal anti-cd52 : alentuzumab (MabCampath )

Expression du CD20 CD20 (x10 3 molec. /cèl.) 200 100 0 N = 1 Normal 9 16 MCL 3 FL 33 B-CLL 2 HCL B. Bellosillo, Blood. 2001; 98: 2771

Immuno-Chimiothérapie

Traitement de la LLC FCR = Standard of care Fit Unfit MRD More is better? FCR Traitement moins toxique est nécessaire FCR n est pas une option Patient avec Mutation de P53

Qui est inéligible à un traitement avec analogue des purines? Altération de la fonction rénale Le débat existe : une clairance entre 30 70 ml/min nécessite une réduction de dose Patients en mauvais état général (co morbidités, évaluation gératrique ) À risque élévé d infection

CLL11: Study design 590 patients (stage 1) Previously untreated CLL with comorbidities Total CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 ml/min Age 18 years N=781 R A N D O M I Z E 2:1:2 GA101 + chlorambucil x 6 cycles Chlorambucil x 6 cycles (control arm) Rituximab + chlorambucil x 6 cycles G-Clb vs. Clb (stage 1a) R-Clb vs. Clb (stage 1b) GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2 6, every 28 days Rituximab: 375 mg/m 2 day 1 cycle 1, 500 mg/m 2 day 1 cycles 2 6, every 28 days Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1 6, every 28 days Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb 47

CLL11: Study design 590 patients (stage 1) Additional 190 patients (stage 2) Previously untreated CLL with comorbidities Total CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 ml/min Age 18 years N=781 R A N D O M I Z E GA101 + chlorambucil x 6 cycles 2:1:2 Rituximab + chlorambucil x 6 cycles G-Clb vs. R-Clb (stage 2) Primary analysis data cut-off: 05/2013 Includes update of G-Clb vs. Clb R-Clb vs. Clb GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2 6, every 28 days Rituximab: 375 mg/m 2 day 1 cycle 1, 500 mg/m 2 day 1 cycles 2 6, every 28 days Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1 6, every 28 days Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb 48

G-Clb vs. R-Clb: Progression-free survival Progression-free survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 No. at risk G-Clb: R-Clb: Time (months) 330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0 330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0 Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months Goede V, et al. NEJM 2014

COMPLEMENT 1: Study Design Patients with previously untreated CLL considered inappropriate for F- based therapy Active disease (NCI- WG IWCLL 2008) 18 years ECOG 2 N=444 (planned) randomise 1:1 Ofatumumab + Chlorambucil (O+CHL) =221 patients Chlorambucil (CHL) = 226 patients Minimum 3 cycles, until best response or PD, maximum 12 cycles - No cross over allowed - Follow up: 1 Month post last dose, Month 3, q3mo thereafter O: cycle 1 d1 300 mg, d8 1000 mg, Cycle 2-12 d1 1000 mg every 28 days CHL: 10 mg/m 2 d1-7 every 28 days Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528

COMPLEMENT I: Progression-free Survival Probability of Progression-free Survival CHL mpfs: 13.1 (95% CI: 10.6,13.8) O+CHL mpfs: 22.4 (95% CI: 19.0,25.2) HR 0.57, p<0.001 Median follow-up: 28.9 months Subjects at risk C 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1 O+CH L Time since randomization (months) 221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1 Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528

Adverse events in Clb-based chemoimmunotherapy G-Clb (n=336) R-Clb (n=321) O-Clb(n=217) Any AE grade 3 % 70 55 50 Infusion-related reaction 20 4 10 Neutropenia 33 28 26 Anemia 4 4 5 Thrombocytopenia 10 3 5 Leukopenia 4 <1 - Infection 12 14 9 Pneumonia 4 5 - Goede V, et al. NEJM 2014/ Hillmen P. et al, Blood 2013: Abstract 528

Phase I study in patients with MM and renal disease: bendamustine pharmacokinetics pharmacokinetics Bendamustine* concentration (ng/ml) 10,000 8000 6000 4000 Patients with normal renal function (n=12) Patients with impaired renal function/dialysisdependent (n=12) 2000 0 0 60 120 180 240 300 360 420 480 * Each patient received 120mg/m 2 d1+2 q4w Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster

Rituximab in combination with Bendamustine or Chlorambucil in CLL: interim results of a phase IIIb study MaBLe Patients ineligible to fludarabine -based regimen (age, comorbidities, renal function etc ) First line or second line R-B ( 90mg x m 2 or 70mg X m 2 D1,2 versus R- Clb ( 10mg/m2 D1-7) 6 cycles and in PR patients 6 more cycles of Clb V. Leblond ASH 2012 abstract 2744

MaBLe R + chlorambucil vs R + bendamustine Patients non eligible for fludarabine 1 st line or relapsed disease after 6 cycles R-Benda (n = 58) R-CLB (n = 68) p value RC 24 % 10% 0.033 1 st line 30% 13% 0.054 2 nd line 11% 4% 0.413 ORR 88% 81% 0.404 1 st line 88% 80% 0.524 2 nd line 89% 83% 0.905 Response rate with R-CLB similar to that reported by UK (Hillmen et al.) and Italian (Foa et al.) groups (0RR > 80%, CR 10%) R-benda superior to R-CLB (in terms of CR rate) for patients in 1 st line of treatment Similar toxicity in the two arms (grade 3/4 neutropenia 35%) Leblond, ASH 2012

Rituximab in combination with Bendamustine or Chlorambucil in CLL: interim results of a phase IIIb study MaBLe (definitive results pending) 357 patients randomized (R-B: n=178; R-Clb: n=179); 241 patients (R-B: n=121; R-Clb: n=120) treatment naïve 116 patients (R-B: n=57; R-Clb: n=59) previously treated Median age was 72 years and most patients (95%) were receiving concomitant medication. Most patients completed C6 (R-B: 75%; R-Clb: 80%); 81 patients (23%) prematurely withdrew from treatment (R-B: n=45; R-Clb: n=36) due to adverse events (AEs; n=54), progressive disease (n=11), other (n=8), death (n=6) and withdrawn consent (n=2).

Can we expect a chemo-free option in unfit patients? New compounds are under investigation alone or in or in combination with monoclonal antibodies Targeting BCR signaling pathway -BtK inhibitors ( ibrutinib), - PI3Kinase delta inhibitor (CAL101 : idelalisib) Bcl-2 family members (Bcl-2,Bcl-xL, and Mcl-1) (ABT-199): BH3 mimetic Immunomodulatory: lenalidomide

BCR signaling inhibitors Targeting the BCR signaling pathway Blocks CLL cell survival Inhibits protective signal from microenvironment Several levels α-igm BCR Ibrutinib Syk Lyn Btk PI3K Others? Dasatinib More clinically advanced: Zap Lyn PKC Btk BLNK PLCγ2 PI3K Syk AKT Ca 2+ GS1101 idelalisib Fostamatinib Idelalisib GSK3 Ibrutinib NFκB NFAT

Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial Susan O'Brien, Richard R Furman,, Steven E Coutre, Jeff P Sharman, Jan A Burger,, Kristie A Blum,, Barbara Grant, Donald A Richards, Morton Coleman, William G Wierda, Jeffrey A Jones, Weiqiang Zhao, Nyla A Heerema,, Amy J Johnson, Raquel Izumi, Ahmed Hamdy, Betty Y Chang,, Thorsten Graef, Fong Clow, Joseph J Buggy, Danelle F James, John C Byrd 0 Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58

Overall best response to treatment Patients (N=31; median age 71years ) CR: 4 (13%) CR with incomplete blood count recovery; 0 Nodular PR: 1 (3%) PR: 17 (55%) PR with lymphocytosis: 4 (13%) Stable disease; 3 (10%) Progressive disease 0 Not assessable or missing: 2 (7%) Overall response rate: 22 (71 0%, 52 0 85 8) Time to initial response patients: 22 Mean (SD) time, months 2 7 (1 6) Median (range) time, months 1 9 (1 5 7 4) Median follow-up time: 22 months 0 Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58

Kaplan-Meier curves of progression-free survival (A) and overall survival (B) 24 month progression-free survival of 96 3% (95% CI 76 5 99 5). 0 Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58

Serum immunoglobulin changes for previously untreated patients who did not receive immunoglobulins during treatment 0 Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58

Study 101-08, Cohort 1 (Phase 2) Study Design Cohort 1 Cohort 1 Week 0 8 48 Rituximab 375 mg/m 2 /wk Idelalisib 150 mg BID 8 weeks Continuous therapy Study 101-08 Extension Study 101-99 Continuous therapy as long as patient receives benefit Study 101-08 Week 0 Cohort 2 Idelalisib 150 mg BID Continuous therapy as long as patient receives benefit Patient accrual: November 2013 September 2014 (Cohort 2) Population: Treatment-naïve CLL or SLL requiring therapy (iwcll guidelines, 2008) Disease Assessments: Weeks 0, 8, 16, 24, 36, and 48, and per standard of care thereafter Response assessment per iwcll 2008 Investigator choice of CT scan or physical exam Study Objectives: Primary: ORR of idelalisib monotherapy in patients aged 65 years with previously untreated CLL or SLL Secondary: DOR, PFS, safety Updated ASH2014 63

Assessment of Best Response Patients, n (%) All Patients N=64 Del(17p) and/or TP53 mutation n=9 Complete response 12 (19) 3 (33) Partial response 50 (78) 6 (67) Stable disease 0 0 Progressive disease 0 0 Not evaluable 2 (3) 0 Overall response 62 (97) 9 (100) Median time to response: 1.9 months (range, 1.6 5.7) B symptoms resolved by Week 16 in 24 of 26 patients 64

Progression-Free Survival and Overall Survival Progression-free Survival Overall Survival 65

Critical role of p53 mediated resistance in CLL At initial therapy At relapse fludarabine resistant N MRD positive CR 17p- Chemotherapy p53 dependent (i.e. chlorambucil, fludarabine, FC

Patients avec del 17p: quelles options thérapeutiques? Inefficacité des traitements activant P53 Nouvelles drogues ( inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, inhibiteur BCL-2 lénalidomide etc..)

Principales toxicités rapportées dans les essais cliniques Ibrutinib 420mg/j : grade 3 Diarrhée: 4% Pneumonies: 7% Arthralgies/myalgies: 3% Neutropénie: 16%, thrombopénie: 6% Lésions cutanées: 0% Idelalisib 300mg/j +RTX: quelque soit le grade Diarrhée: 19% Toux: 15%, dyspnée: 11% Elévation AST/ALT: 35% 19% bras RTX seul Neutropénie: 55% (fébrile: 5%) 49% bras RTX seul Lésions cutanées: 10% Ibrutinib 560mg/j : grade 3 Diarrhée: 6% Hémorragie: 5% Neutropénie: 16%, thrombopénie: 11% Pneumonies: 6% FA: 4.5% Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;370: Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223 Idelalisib 300mg/j : grade 3 Diarrhée: 13% Elévation AST/ALT: 21% Neutropénie: 27%, thrombopénie: 6% Pneumonies: 7% Furman RR et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007 Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:1008-1018

Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et FA Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique, activité autonome du cœur (avec PLCγ/PI-3Kγ): activité voie calcique Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement) Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules Parfois gênant ADL/IADL Répondent bien à une baisse d 1 gélule d ibrutinib FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l ordonnance du cardiologue: Amiodarone: inh.cytochrome = dose de 1-2 paliers de dose Changement d AC: pas d association plavix+aspirine, AVK sensés être interdits avec l ibrutinib en France (pas USA/Israël) Rechercher meilleure balance bénéfices/risques!!

Protocoles chez le sujet âgé «unfit» Comorbités dans les essais cliniques La recherche clinique doit explorer : o L impact de la co-morbidité chez les patients avec une LLC o Le développement d outils pour l identification et la stratification des comorbidités o Le bénéfice potentiel des protocoles «light» o L impact de la coopération gériatrie/ hématologie

Adéquation entre la qualité de vie et la réponse. Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007

Recommandations thérapeutiques Groupe 1 autonome et sans comorbidité (go-go) (sauf 17p-) FCR: taux de RO de 95 % dont 70 % de RC et allongement du délai à un 2 ème traitement 20% des patients de plus de 72 ans peuvent en bénéficier Adaptation/diminution posologie et / ou nombre de cures 4 cycles RFC + 2 R : schéma d induction du LLC 2007 SA Traitement d entretien à l étude, peu toxique, de type R/2 mois-2 ans Intérêt d une étude en FISH, recherche d une délétion 17p- Formes réfractaires au FC / FCR

Recommandations thérapeutiques Goupe 3 «no go» CLB en continu ou discontinu Approche palliative, contrôle de la maladie et des symptômes (anémie +++) et impact bénéfique sur la qualité de vie Groupe 2 «slow-go» CLB en continu ou discontinu NON R-CLB 0-CLB GA101-CLB Bendamustine +/- Rituximab 17p-: nouvelles drogues

2012 2015 High risk treatment Chemo free? BCR Inhibitors BH3 mimetic IVGH Non mutées? GA101+FC? BR OFA + C GA101+ C Chemo Free?

Treatment options at CLL relapse 2012 2015 BTK Inhibitors BH3 mimetic Fit: RIC Allo-transplant (IIb or III) Not eligible for transplant: consider consolidation 75 in clinical trial 75 BTK Inhibitors? BH3 mimetic?

TAKE HOME MESSAGES LLC Diagnostic facile ( CMF) On ne traite que les formes graves Interêt du FISH à chaque ligne Fonction rénale +++ Immunochimiothérapie Attention aux infections+++ Thérapeutiques ciblées +++

Merci pour votre attention!