Diagnostic d une hyperferritinémie Définition : - Augmentation du taux sérique de la ferritine avec plus de 300-400µg/l chez l homme et plus de 200-300 chez la femme (30 avant la ménopause et 80 après) ainsi, une valeur de 200 sans raison évidente est déjà une surcharge. Intérêt de la question - Fréquence de la situation et banalisation de son dosage - N est pas toujours révélateur d une surcharge en fer - Les causes peuvent être intriquées ce qui ne rend pas toujours facile le Dc étiologique. - Le Dc étiologique doit s aider du dosage du coefficient de saturation de la transferrine de la CRP qui permettra déjà de départager les principales causes - Cependant, les cas les plus difficile et fréquents : lorsque le CST n est que modérément élevé - Par ailleurs, une évaluation de la surcharge hépatique en fer par IRM peut etre nécessaire à la recherche étiologique Physiopathologie : Son rôle est le stockage du fer au niveau des hépatocytes et du système macrophagique. C est aussi une protéine de la réaction inflammatoire : Voici les 2 explications les plus fréquentes à son élévation Les autres causes sont une induction de sa synthèse par l alcool, une dysrégulation de sa synthèse par une mutation de son gène. CDD : Souvent fortuite au cours de la prise de sang d entrée d hospitalisation Orientée devant un alcoolisme chronique, devant une anémie microcytaire CAT : Interrogatoire recherche : Les origines géographiques ATCD d hépatopathie et d hémopathie familiale ou personnelle, Un éthylisme Sur le plan biologique : Doser le coefficient de saturation de la transferrine : élevé si > 45%
Ce dosage doit être fait le matin à jeun et sans prendre d alcool depuis une semaine. Son augmentation signifie qu il existe une surcharge de l organisme en fer. Il est intéressant de doser conjointement la transferrine car si elle est basse, il peut exister une augmentation de son coefficient de saturation sans surcharge. Doser par ailleurs la CRP, la NFP (hémolyse), les transaminases (cytolyse) Les étiologies : Avant tout : Evoquer d emblée la responsabilité d une hémolyse chronique (myélodysplasie, thalassémie majeure, transfusions) - L hémochromatose génétique : de type 1 HFME, de loin la plus fréquente : Première maladie génétique en France. Le CST est élevé L élévation de la ferritine signifie déjà la constitution d un excès tissulaire en fer en particulier au niveau hépatique. C est un stade 2. (Le 1 : sans hyperferritinémie, le 0 : CST normal, le 3 avec morbidité, le 4 avec risque vital) Dc positif sur la positivité du test génétique recherchant la mutation C282Y du gène HFE sur le chromozome 6 à l état homozygote Le seuil de 1000µg/l constitue un seuil critique en terme de toxicité viscérale. La biopsie sera réalisée dans ce cas, dans celui d une hépatomégalie, d une cytolyse, de comorbidités Le traitement déplétif sera instauré en cas d élévation du CST et de la ferritine (> 300 µg/l chez l homme et 200 µg/l chez la femme) à partir du stade 2 en fait avec un objectif de moins de 50 µg/l de ferritine. Toutes les semaines au début. L existence d une association d hétérozygotie C282Y et H63D peut entrainer une surcharge en fer. - L'hépatosidérose dysmétabolique est la plus fréquente des causes de surcharge en fer non hémochromatosiques. Elle est définie par : une élévation modérée de la concentration hépatique en fer (de l'ordre de 90 µmol/g de foie sec) avec surcharge mixte, hépatocytaire et küpfferienne, l'existence d'au moins un critère du syndrome polymétabolique. l'absence d'autre cause de surcharge en fer. L'hyperferritinémie est en règle inférieure à 1000 µg/l. le plus souvent, l'activité sérique des aminotransférases est normale et celle de la GGT modérément élevée ; dans 25 % des cas, la surcharge en fer est associée à une stéatose pure et dans 25 % des cas à des lésions de stéato-hépatite non alcoolique ; dans 12 % des cas, il existe une fibrose en pont ou une cirrhose.
Le contexte clinico-biologique et le contraste entre l'hyperferritinémie relativement importante et une concentration hépatique en fer évaluée par IRM modérément augmentée permettent en général le diagnostic ; il n'est pas nécessaire de réaliser une ponction biopsie hépatique dans le seul but d'affirmer la surcharge en fer, mais il se pose le problème de son indication à la recherche de lésions de stéato-hépatite non alcoolique et / ou pour en évaluer la gravité Les autres causes fréquentes : - En cas de CST normale, la CRP élevée témoignant d un Sd inflammatoire, situation très fréquente, peut entrainer une hyperferritinémie, celle-ci est modérée (<500 µg/l) et s accompagne d une hyposidérémie et d une baisse de la saturation de la transferrine - L alcoolisme chronique avec des taux dépassant les 1000U/L. Sevrer avant de doser la ferritine - En cas de CST normal ou peu augmenté, l existence d une cytolyse hépatique (hypertransaminasémie) expliquera l hyperferritinémie. Cela peut poser problème en cas de découverte d une cirrhose éthylique en particulier. La cytolyse musculaire est beaucoup plus rare et ne pose généralement pas de problème de Dc étiologique d une hyperferritinémie (CPK, aldolases, ASAT) Puis les causes rares : On s aidera du coefficient de saturation de la transferrine d une part et de la réalisation d une IRM hépatique à la recherche d une surcharge en fer Surcharge en fer et Coefficient élevé : L hémochromatose de type 2, dite juvénile, avant 30 ans (gène hémojuvénile 2A ou hemcidine 2B), autosomale récessive, atteinte cardiaque et hypophysaire à 20 ans et hépatique avec un pronostic cardiaque L hémochromatose de type 3, sujet de plus de 30 ans (mutation du récepteur de la transferrine), autosomale récessive, même présentation que l hémochromatose HFE Surcharge en fer et coefficient normal : La surcharge en fer par mutation du gène de la ferroportine est une affection récemment décrite, transmise sur le mode autosomique dominant, caractérisée par une hyperferritinémie supérieure à 1000 µg/l contrastant avec un CST normal (ou peu élevé), une surcharge hépatique en fer massive (concentration hépatique en fer supérieure à 300 µmol/g de foie sec) prédominant dans les cellules de Küpffer et une mauvaise tolérance hématologique des saignées
- Evoquer une acéruloplasminémie héréditaire. De transmission autosomique récessive, exceptionnelle, liée à des mutations dans le gène de la céruloplasmine, doit être évoquée devant un contraste entre une forte élévation de la ferritinémie (200 à 3200 µg/l) et un CST abaissé (8 à 13 %). l'âge moyen au moment du diagnostic est de 55 ans ; le tableau associe démence sous-corticale, syndrome extra-pyramidal, rétinite pigmentaire et diabète ; la constatation d'une céruloplasminémie effondrée ou indosable affirme le diagnostic Pas de surcharge en fer et coefficient normal : - Sd d activation macrophagique, dans un contexte clinique évocateur, une hyperferritinémie, parfois considérable (supérieure à 10.000 µg/l), le plus souvent associée à une infection virale (VIH, virus du groupe herpès), bactérienne ou parasitaire, à un déficit immunitaire héréditaire, à une maladie néoplasique (tumeur solide ou hémopathie maligne) ou à une connectivite [5, 9]. Le contexte pathologique et le tableau clinique sévère (altération de l'état général, fièvre, diarrhée, atteinte respiratoire et neurologique, polyadénopathies...) orientent le diagnostic. - Enfin, d autres causes rares mais souvent évidentes cliniquement sont la maladie de Still et la maladie de Gaucher, la cataracte héréditaire Enfin, beaucoup de situation non tranchées En cas de CST modérément élevé, (CST de 45 à 60 %), les diagnostics qui doivent être discutés sont l'hémochromatose HFE de type hétérozygote composite C282Y +/- H63D +/-, l hémochromatose avec Sd inflammatoire, l'hépatosidérose dysmétabolique, les hépatopathies chroniques non cirrhotiques Conclusion : Au total, le pivot du diagnostic d hyperferritinémie est l évaluation de la saturation de la transferrine : si la saturation est élevée, il s agit (sous réserve qu il n y ait pas une cytolyse majeure d origine hépatique ou musculaire) le plus souvent d une hémochromatose liée au gène HFE (= de type1) et, en cas de négativité du test HFE, d une exceptionnelle hémochromatose non liée à HFE (chez le sujet jeune : hémochromatose de type 2, chez le sujet plus âgé : hémochromatose de type 3 voire rarement de type 4). Si la saturation est normale, l hyperferritinémie peut traduire : a) dans le cadredes pathologies fréquentes une cytolyse, un syndrome inflammatoire ou un syndrome polymétabolique; b) dans le cadredepathologies rares sans surcharge en fer, une maladie de Gaucher ou un syndrome ferritine cataracte; c)
dans le cadre des pathologies rares avec surcharge en fer, une acéruloplasminémie héréditaire ou une mutation en ferroportine.