Version n 4 du 07/03/2011 Efficacité de la corticothérapie systémique dans les formes graves de la maladie d emboles de cholestérol (MEC) - Etude - Protocole n 10 137 01 PROTOCOLE DE RECHERCHE BIOMEDICALE Numéro EudraCT : 2010-021467-33 PHRC National 2010 Promoteur : CHU de Toulouse, Hôtel-Dieu, 2 rue Viguerie, 31052 Toulouse cedex 9 Tél : 05 61 77 86 03 / Télécopie : 05 61 77 84 11 Investigateur coordonnateur: Pr Dominique CHAUVEAU Service de Néphrologie et Immunologie Clinique & Centre de référence des Maladies Rénales Rares Hôpital de Rangueil 1, avenue Jean Poulhès - TSA 50032 31059 Toulouse Cedex Tél : 05 61 32 32 83 / Télécopie : 05 61 32 23 51 Page 1 sur 54
Version n 4 du 07/03/2011 PRINCIPAUX CORRESPONDANTS Investigateur coordonnateur : Pr Dominique CHAUVEAU Co-investigateur : Dr Antoine HUART Service de Néphrologie et Immunologie Clinique Centre de référence des Maladies Rénales Rares Hôpital de Rangueil 1, avenue Jean Poulhès - TSA 50032-31059 Toulouse Cedex. Tél : 05 61 32 32 82 ou 83 Télécopie : 05 61 32 23 51 Pharmacie coordinatrice Dr Florent PUISSET Dr Coralie GUILLEMOT Unité d essais cliniques Pôle pharmacie Hôpital Purpan Pavillon Lefebvre 1 er étage TSA 40031 31059 Toulouse Cedex tel : 05 61 77 90 47 fax : 05 61 77 24 54 Promoteur CHU de Toulouse, Hôtel-Dieu, 2 rue Viguerie, 31052 Toulouse cedex 9 Correspondant : Delphine ARAVIT Tél : 05 61 77 82 80 Télécopie : 05 61 77 84 11 Centre de Méthodologie et de Gestion des données Dr Agnès SOMMET Service de Pharmacologie Médicale et clinique Faculté de Médecine-Purpan 37 allée Jules Guesde 31000 Toulouse Tel : 05 61 14 59 44/59 73 Fax : 05 61 14 56 42 Page 2 sur 54
1. RESUME DE LA RECHERCHE INVESTIGATEUR/ Pr D. Chauveau COORDONNATEUR PRINCIPAL TITRE JUSTIFICATION/CONTEXTE Efficacité de la corticothérapie systémique dans les formes graves de la maladie d emboles de cholestérol (MEC) - Etude La MEC est une maladie orpheline du sujet âgé athéromateux. C est une variété de maladie vasculaire aiguë systémique, le plus souvent nosocomiale, qui succède dans 90% des cas à un cathétérisme ou à un clampage aortique, ou à l initiation d un traitement anticoagulant En dépit d une mortalité élevée, oscillant entre 13% et 73% à 1 an, et la nécessité de dialyse définitive chez 24 à 54% des survivants, le traitement optimal des formes graves de MEC est incertain. Chez la majorité des patients, une combinaison de statine et de bloqueur du système rénine-angiotensine est utilisée. Le bénéfice de la corticothérapie est discuté : un impact rapide et spectaculaire est suggéré par des données rétrospectives, y compris avec une posologie modérée (0,2-0,5 mg/kg/j). En revanche, les effets indésirables de la corticothérapie chez ces sujets âgés et urémiques et la durée du traitement n ont pas été évalués. L absence d essai contrôlé randomisé dans la MEC fait obstacle à un progrès significatif. Tester un traitement peu coûteux par corticothérapie précoce, modérée et brève chez des sujets à haut risque de décès ou de progression vers l insuffisance rénale terminale est individuellement utile et collectivement souhaitable, mais doit être évalué. Objectif principal Evaluer l impact d un traitement par prednisone vs. placebo sur la survie globale et la survie rénale des patients développant une forme grave de MEC OBJECTIFS Objectifs secondaires - Préciser la survie globale et rénale des formes graves de MEC recevant un traitement consensuel (statine et bloqueur du système rénineangiotensine) sans corticothérapie (groupe placebo) - Comparer l évolution de la fonction rénale et l incidence des événements cardio-vasculaires dans les 2 groupes - Evaluer la tolérance de la corticothérapie dans cette indication - Evaluer l impact médico-économique de la corticothérapie (survie sans dialyse) Page 9 sur 54
SCHEMA DE LA RECHERCHE CRITERES D INCLUSION CRITERES DE NON INCLUSION TRAITEMENT TESTE PAR LA RECHERCHE Essai clinique prospectif comparatif multicentrique randomisé en double insu avec groupe placebo. Deux groupes parallèles, prednisone vs. placebo, randomisation équilibrée 1:1. Patient de l un ou l autre sexe, âgé d au moins 18 ans, Diagnostic de maladie des emboles de cholestérol (MEC) établi sur 1) une preuve histologique (biopsie d un organe atteint) OU 2) les 3 critères cliniques suivants présents conjointement A) exposition à un facteur déclenchant B) insuffisance rénale aiguë (définie par une augmentation > 50% de la créatininémie après exposition à un ou plusieurs facteurs déclenchants) C) des signes d ischémie cutanée ou la présence d emboles rétiniens au fond d œil. Patient présentant une forme sévère de MEC définie par A) présence d une insuffisance rénale aiguë, définie comme une créatininémie > 125 µmol/l ET une ascension de la créatinine sérique de plus de 25 % par rapport à la valeur basale B) OU complication digestive grave : ischémie, hémorragie ou amaigrissement > 5% poids corporel C) OU atteinte neurologique centrale (hors l œil). Patient (ou proche, d un patient hors d état d exprimer son consentement) ayant donné son consentement éclairé par écrit après avoir été informé du protocole Patient affilié à un régime de Sécurité sociale Age < 18 ans, Maladie des emboles de cholestérol non prouvée par histologie ou critères cliniques de présomption insuffisants Maladie des emboles de cholestérol non-évolutive ou dépourvue de gravité : insuffisance rénale non évolutive ; forme cutanée isolée Atteinte digestive ou neurologique indépendante de la MEC, Contre-indication absolue à l utilisation d une corticothérapie, Patient sous corticoïdes depuis plus de 10 jours avant l inclusion, Sujet participant à une autre recherche comprenant une période d exclusion toujours en cours à l inclusion, Patient (ou proche, d un patient hors d état d exprimer son consentement) ayant refusé de participer à l étude Patient non affilié à un régime de Sécurité sociale Patient placé sous sauvegarde de justice Femme enceinte ou allaitante Bras avec prednisone : - 1 er mois : prednisone selon poids (20 mg/j si < 70 kg, 25 mg/j si > 70 Page 10 sur 54
kg) - 2 ème mois : prednisone 12,5 mg/j, quelque soit le poids - 3 ème mois : prednisone 7,5 mg/j, puis arrêt (durée totale : 3 mois) Bras placebo : - administration et décroissance selon un schéma identique à celui du groupe traité par prednisone Critère de jugement principal : Critère composite incluant survie globale et survie rénale à 1 an CRITERES DE JUGEMENT Critères secondaires : - Nombre et durée d hospitalisation(s) - Evolution de la fonction rénale (stable, aggravation ou amélioration de la créatininémie définies par des variations > 20%) - Evénements cardio-vasculaires graves (syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, ischémie critique de membre inférieur, ischémie digestive) - Tolérance du traitement : incidence de diabète, et de troubles psychiques ou d infections graves (requérant une hospitalisation) TAILLE D ETUDE 140 patients NOMBRE PREVU DE CENTRES 30 (2-3 inclusions/centre/an) DUREE DE LA RECHERCHE ANALYSE STATISTIQUE DES DONNEES RETOMBEES ATTENDUES Durée de la période d inclusion : 2 ans Durée de participation de chaque patient : 1 an Durée totale de la recherche : 3 ans L analyse du critère de jugement principal sera réalisée par un test du Chi-2. Les critères de jugement correspondant à des variables quantitatives seront comparés entre les deux groupes par le test t de Student ou par des tests de Wilcoxon. Standardisation de la prise en charge des formes graves de MEC et intérêt de la prednisone dans cette indication Page 11 sur 54