TITRATION AUTOMATISÉE DE L ANESTHÉSIE INTRAVEINEUSE GUIDÉE PAR L INDEX BISPECTRAL

TITRATION AUTOMATISÉE DE L ANESTHÉSIE INTRAVEINEUSE GUIDÉE PAR L INDEX BISPECTRAL Ngai Liu (1), Thierry Chazot (1), Bernard Trillat (2), Guy Dumont (3), Marc Fischler (1) (1) Service d Anesthésie, Hôpital Foch, rue Worth, 92151 Suresnes, email : m.fischler@hopital-foch.org (2) Service d Informatique, Hôpital Foch, Suresnes, France (3) Department of Electrical and Computer Engineering, University of British Columbia, Vancouver, Canada INTRODUCTION Dans l industrie aéronautique le pilotage automatique est un outil incontournable qui réduit la charge de travail et les erreurs «humaines» [1]. Bien que Mayo et al. aient démontré, il y a plus d un demi-siècle, la faisabilité d une boucle d asservissement entre l inhalation d éther et l électroencéphalogramme (EEG) [2], la délivrance des agents anesthésiques reste manuelle. Mais un nombre croissant d études ont récemment montré l intérêt des outils d asservissement entre le propofol et un moniteur EEG de la profondeur de l anesthésie, l Index Bispectral (BIS) [3-1]. L objectif de cette revue est de faire une analyse des études cliniques concernant l utilisation d une boucle fermée en anesthésie. 1. PRINCIPES ET PROPRIÉTÉS D UNE BOUCLE FERMÉE Quelques années après l introduction du propofol, le regain d intérêt pour les boucles fermées est venu de l introduction du BIS en 1994, qui mesure la profondeur de l hypnose à partir du signal électroencéphalographique, et du rémifentanil en 1997, morphinomimétique de demi-vie et de délai d action courts. Dans le même temps, les performances du matériel informatique se sont améliorées le rendant plus accessible et plus simple à utiliser. Une boucle ouverte correspond à une régulation par une intervention humaine : c est l anesthésiste qui décide de modifier la concentration expirée d un agent halogéné ou la concentration de propofol en fonction de critères hémodynamiques ou électroencéphalographiques. La boucle fermée (Closedloop, Feed-back control) comporte un contrôleur ou régulateur qui administre

38 MAPAR 7 automatiquement un médicament à partir d une variable qui doit être maintenue constante ou dans un intervalle déterminé. Ce peut être la profondeur de l anesthésie mesurée par le BIS, ou une autre variable comme la glycémie, la fréquence cardiaque ou la pression artérielle (Figure 1). Figure 1 : Principe d une boucle fermée générique (d après P. Glass [16]). Le régulateur de la boucle fermée analyse en continu la variable que l on souhaite contrôler avec pour conséquences des modifications plus fréquentes de la commande [11]. La quantité de médicaments perfusée est adaptée aux besoins spécifiques de chaque patient à chaque instant afin de réduire la variabilité inter ou intra-individuelle [12]. Le contrôle en boucle de l administration d un hypnotique guidé par le BIS devrait améliorer la stabilité de l anesthésie par une titration continue en évitant les épisodes de surdosage (responsables d hypotension ou de retard de réveil) ou de sous-dosage (responsables d hypertension ou de mémorisation). Différents algorithmes sont utilisés pour réaliser une boucle fermée : L algorithme le plus utilisé est le régulateur «Proportionnel Intégral Dérivé» (PID). Le régulateur considère la différence entre le BIS mesuré et le BIS souhaité pendant une période de temps défini, calcule puis applique une correction de concentration du propofol proportionnelle à cette différence, son intégrale et sa dérive. Ce type de contrôleur est combiné, dans une configuration dite de type cascade, à un modèle pharmacocinétique permettant une anesthésie à objectif de concentration plasmatique ou au site effet. L avantage de ce type de configuration est que le système maintiendra automatiquement la dernière concentration demandée en cas de dysfonctionnement du contrôleur ou du BIS. Le régulateur «Model-Based-Adaptive», introduit par Schwilden et al, consiste à déterminer le modèle pharmacocinétique spécifique de chaque patient lors de l induction [13]. Le contrôleur augmente par paliers successifs le débit du

Les médicaments de l'anesthésie 381 propofol avec enregistrement simultané du BIS. Puis, il recalcule un modèle pharmacodynamique spécifique du patient en corrélant les concentrations calculées de propofol et le BIS. A noter qu il n'y a pas d adaptation du modèle pharmacodynamique lors de l entretien en boucle fermée, la corrélation entre les concentrations calculées et le BIS lors de l induction restant inchangée pendant toute l anesthésie [14]. Nous avons développé un régulateur basé sur un système Proportionnel Différentiel entre une perfusion de propofol à objectif de concentration avec le modèle pharmacocinétique de Schnider [15] et le BIS. Le contrôleur calcule la différence entre le BIS mesuré et le BIS souhaité. Une modification de concentration est réalisée par le contrôleur en fonction de la différence. L intervalle entre les modifications successives de concentration dépend du délai nécessaire à l équilibre au site effet donné par le modèle pharmacocinétique [1]. 2. ETUDES CLINIQUES DE BOUCLE FERMÉE ENTRE LE PROPOFOL ET LE BIS De 1998 à 6, différentes équipes européennes se sont intéressées à la perfusion automatisée du propofol guidée par le BIS (Tableau I). Elles ont démontré sa faisabilité lors de l entretien de l anesthésie après une induction manuelle chez des patients ASA I et II, lors d actes mineurs, avec différentes techniques d analgésie [3-8]. Ces études comportent rarement un groupe contrôle [4, 5]. Dans un éditorial de la revue Anesthesiology, P. Glass et I. Rampil ont défini les pré-requis permettant de valider l utilisation d une boucle fermée en routine clinique : disposer d études randomisées avec un groupe contrôle ayant le BIS comme moniteur, inclure un nombre important de patients avec des patients ASA III et IV, s intéresser à tous les types d actes chirurgicaux y compris les actes majeurs, suivre le comportement du système durant toute l anesthésie, notamment l induction [16]. 3. INDUCTION AUTOMATISÉE PROPOFOL-BIS LORS DE L ANES- THÉSIE GÉNÉRALE Nous avons réalisé la première étude démontrant la faisabilité d une induction en mode automatique [9]. Cette étude prospective et randomisée a comparé notre boucle fermée d induction ( patients) à un groupe contrôle «manuel» ( patients) ; dans ce dernier, le propofol a été perfusé à objectif de concentration avec le modèle de Marsh [17] à l aide du BIS. Pour les deux groupes, nous avons utilisé du rémifentanil à une concentration fixe de 2 ng.ml -1 au site effet avec le modèle Minto [18]. L objectif pour les 2 groupes était d obtenir un BIS égal à 5, le plus rapidement possible en évitant le surdosage de propofol. L induction a été obtenue pour les patients du groupe «boucle» avec une titration plus rapide (381 ± 16 vs 49 ± 131 secondes, groupe «boucle» versus groupe «manuel» respectivement, p =,4). La stabilité hémodynamique définie par les besoins en éphédrine a été similaire dans les deux groupes. Une meilleure stabilité hémodynamique était attendue dans le groupe «manuel», car le médecin en charge du patient connaissait ses antécédents, son traitement et l évolution hémodynamique lors de la titration. Or de toute évidence aucune de ces informations n affecte le comportement de la boucle fermée dont les

382 MAPAR 7 seuls éléments pris en compte, outre le BIS, sont l âge du patient, son sexe, son poids et sa taille. Tableau I Méthodologie des différentes études cliniques de boucle fermée entre le propofol et l Index Bispectral. Développeur Algorithme Chirurgie Analgésie Induction Groupe contrôle ASA > II n Mortier et al [3] MBA Orthopédie Rachianalgésie Manuelle Non Non 1 Morley et al [4] PID Gynécologie, Chirurgie digestive Alfentanil Manuelle Oui avec BIS Non 3 Leslie et al [7] PID Colonoscopie - Manuelle Non Oui 16 Stryus et al [5] MBA Gynécologie Rémifentanil (,25 µg/kg/mn) Manuelle Oui sans BIS Non 1 Absalom et al [6] PID Orthopédie Analgésie péridurale Manuelle Non Non 1 Absalom et al [8] PID Chirurgie plastique Rémifentanil (4 ng/kg/mn) Manuelle Non Non Liu et al [1] PD Chirurgie digestive, Gynécologie, Urologie, Orthopédie, Chirurgie thoracique, Chirurgie vasculaire Rémifentanil titré manuellement Automatique Oui avec BIS Oui 83 PID = régulateur Proportionnel Intégral Dérivé PD = régulateur Proportionnel Différentiel MBA = régulateur Model-Based Adaptive n = nombre de patient inclus

Les médicaments de l'anesthésie 383 4. COMPORTEMENT DU CONTRÔLEUR PROPOFOL-BIS LORS D UNE ANESTHÉSIE GÉNÉRALE Après avoir validé la faisabilité d une induction automatisée, nous avons réalisé une étude prospective, randomisée, et multicentrique permettant de déterminer le comportement de notre contrôleur lors d une anesthésie générale [1]. Les 18 patients étaient répartis dans deux groupes : groupe «manuel» (propofol administré à objectif de concentration avec le modèle de Schnider [15] en fonction du BIS), groupe «boucle» (administration automatisée à l induction et à l entretien de l anesthésie en fonction du BIS). Dans les deux groupes, le rémifentanil a été administré manuellement à objectif de concentration en utilisant le modèle de Minto [18]. L objectif était d obtenir un BIS égal à 5 lors de l induction et de le maintenir dans l intervalle -6 durant l entretien. On peut noter que plus de 3 % des patients avaient un traitement cardiovasculaire, % subissaient un acte chirurgical majeur. Le contrôleur a été capable de faire l induction et l entretien pour tous les patients. La boucle fermée a permis le maintien de l anesthésie durant 185 heures avec 5273 modifications automatiques des concentrations de propofol (33 ± 1 modifications par heure). Cette étude montre une induction plus rapide dans le groupe «manuel» avec davantage de propofol mais une période de dépassement plus longue du seuil de du BIS. Les besoins en éphédrine lors de l induction ont été similaires dans les 2 groupes. Ce résultat confirme que la stabilité hémodynamique est la même quelque soit le mode d'induction (par médecin/automatisation). Pendant l entretien, le pourcentage de temps pendant lequel le BIS est resté dans l intervalle souhaité (-6) a été plus important dans le groupe «boucle» (7 ± 21 vs 89 ± 9 %, p <,1, groupe «manuel» vs groupe «boucle» respectivement) (Figure 2). Ce résultat a été obtenu avec une diminution de moitié de l incidence d une anesthésie trop profonde (BIS < ), ce qui semble un critère important car une anesthésie trop profonde serait responsable d une surmortalité à long terme [19]. Enfin, le délai d extubation a été plus court dans le groupe «boucle». Au total, la boucle fermée est plus précise qu une titration manuelle. Nombre de patients 5 Nombre de patients 5 3 3 1 1 1 3 5 6 7 8 9 1 % de temps 1 3 5 6 7 8 9 1 % de temps Groupe «manuel» (n = 81) Groupe «boucle» (n = 83) 7 21 vs 89 9 %, p =,1 Figure 2 : Histogramme du pourcentage de temps pendant lequel l index Bispectral (BIS) est maintenu dans l intervalle -6. Le trait en gras représente la courbe normale de la distribution pour chaque groupe et on remarque que les 2 courbes normales sont différentes en ce qui concerne leurs pics (kurtosis) et leurs aplatissements (skewness).

384 MAPAR 7 5. BOUCLE FERMÉE PROPOFOL-BIS ET CONDITIONS EXTRÊMES Un nouvel outil d anesthésie doit être validé dans des conditions extrêmes pour que l on puisse apprécier son intérêt et son innocuité [16]. Nous avons utilisé notre boucle fermée propofol-bis lors de transplantations pulmonaires []. Cette anesthésie est un acte majeur concernant des patients ASA IV au stade terminal d une insuffisance respiratoire. Des événements hémodynamiques, métaboliques, et respiratoires peuvent survenir brutalement à n importe quel moment de l intervention [21]. Vingt patients, 14 bénéficiant d une transplantation bipulmonaire et 6 d une transplantation monopulmonaire, ont été inclus dans cette étude prospective pilote. Cinq patients ont nécessité une circulation extra-corporelle. Seize inductions en mode automatique ont été réalisées et l entretien de l anesthésie a été fait en boucle fermée pour les patients. Le contrôleur a permis l entretien de l anesthésie pendant 114 heures durant lesquelles 2687 modifications de concentration de propofol ont été réalisées automatiquement. Aucune intervention manuelle n a été nécessaire. L objectif de maintenir le BIS dans l intervalle -6 a été obtenu pendant 85 ± 17 % du temps total de l entretien en moyenne. Onze patients ont été extubés au bloc opératoire (1 patient a été réintubé) et une patiente a nécessité une ventilation mécanique prolongée. La durée de ventilation mécanique a été de 5 ± 5 jours pour les 8 autres patients. La durée moyenne d hospitalisation en réanimation a été plus courte (7 ± 4 vs 22 ± 33 jours, p =,1) pour les patients extubés au bloc opératoire. Au total, cette étude montre qu il est possible d utiliser la boucle fermée dans des conditions extrêmes de l anesthésie supprimant ainsi une tâche au médecin qui peut alors se consacrer aisément à la réanimation cardio-respiratoire. 6. DOUBLE BOUCLE FERMÉE (DUAL-LOOP) PROPOFOL-RÉMIFEN- TANIL ET BIS La délivrance des agents de l anesthésie répond à trois exigences : l hypnose, l analgésie et le relâchement musculaire [22]. Notre équipe a montré qu il est possible d automatiser le maintien de l hypnose durant toute l anesthésie, y compris pour l induction [1]. L administration en boucle fermée d un curare pourrait s avérer inutile si les espoirs mis dans le développement d un antidote, le sugammadex [23], se voyaient confirmés. Il reste donc un défi : réaliser une boucle fermée de l analgésie bien qu il n existe pas de moniteur spécifique. A partir d études portant sur l interaction hypnotique-morphinique [24-26], on peut faire l hypothèse que le BIS d un opéré incorrectement analgésié augmente lors d un stimulus nociceptif. A l inverse, la concentration nécessaire d un hypnotique n est plus seulement celle qui produit la perte de conscience lorsque l analgésie est satisfaisante. A partir de ce paradigme, nous avons implémenté un nouvel algorithme contrôlant la perfusion du rémifentanil en boucle fermée. Elle varie en fonction des augmentations du BIS avec un algorithme Proportionnel-Différentiel similaire à l algorithme pilotant le propofol pour réguler le niveau d hypnose, mais avec des gains différents [27]. A ce jour, 1 patients, y compris des patients ASA IV, ont été inclus dans une étude prospective, randomisée et multicentrique. Cette étude comporte un groupe «manuel» (perfusions du propofol et du rémifentanil décidées par l anesthésiste) et un groupe «Dual-loop» (perfusions simultanées des deux

Les médicaments de l'anesthésie 385 agents en boucle fermée). Les résultats préliminaires sont résumés Figure 3. Durant l induction, la consommation de propofol a été similaire entre les 2 groupes (1,3 ±,5 vs 1,3 ±,5 mg.kg -1, groupe «manuel» vs groupe «Dual-loop» respectivement) contrairement à la consommation de rémifentanil (1,6 ±,7 vs 2,4 ± 1 µg.kg -1, groupe «manuel» vs groupe «Dual-loop» respectivement, p <,1). Les épisodes d anesthésie trop profonde, manifestée par la présence de silence électrique (suppression ratio, BSR), ont été plus fréquents dans le groupe «Dual-loop» : 17 vs 4 % des patients, groupe «manuel» vs groupe «Dual-loop», p <,3). Durant l entretien de l anesthésie, le BIS a été maintenu dans l intervalle -6 pendant 83 ± 11 % du temps total dans le groupe «Dualloop» et dans 69 ± % dans le groupe «manuel» (p <,4) (Figure 4). Les épisodes d anesthésie trop profonde, définie par la présence de BSR à un taux de plus de 1 %, ont été plus importants dans le groupe «manuel» (31 vs 8 %, groupe «manuel» vs groupe «Dual-loop», p <,3). La consommation de propofol a été similaire et peu importante dans les 2 groupes ; par contre, la consommation de rémifentanil a été différente et plus importante (,17 ±,7 vs,23 ±,7, groupe «manuel» vs groupe «Dual-loop», p <,2). Cette étude confirme l hypothèse de départ : l activité électro-corticale permet de guider l hypnose et l analgésie lors d une anesthésie générale. La boucle fermée propofol-bis permet d obtenir un état d hypnose stable, les modifications de l EEG devenant le témoin d une analgésie insuffisante. Enfin, la possibilité de réaliser une boucle fermée à partir d un moniteur donné est la validation ultime de ce moniteur. 1 Groupe «manuel» Groupe «Dual-loop» Valeurs individuelles 1 8 8 6 6 6 1 18 2 3 36 6 1 18 2 3 36 minutes 1 Médianes, 1 ème et 9 ème percentiles 1 8 8 6 6 6 1 18 2 3 36 6 1 18 2 3 36 minutes Nombre de patients en cours d anesthésie 6 6 5 5 3 3 1 1 6 1 18 2 3 36 6 1 18 2 3 36 minutes Figure 3 : Valeurs individuelles, médianes (1 e et 9 e percentiles) de l Index Bispectral (BIS) et nombre de patients présents dans l étude lors de l induction et de l entretien. Manual : groupe «manuel», Dual-loop : double «boucle» avec administration simultanée du propofol et du rémifentanil.

386 MAPAR 7 Nombre de patients 25 Nombre de patients 25 15 15 1 1 5 5 1 3 5 6 7 8 9 1 % de temps 1 3 5 6 7 8 9 1 Groupe «manuel» (n = 52) Groupe «dual-loop» (n = 53) 69 ± vs 83 ± 11 % (p <,4) Figure 4 : Histogramme du pourcentage de temps pendant lequel l index Bispectral (BIS) est maintenu dans l intervalle -6. Manual : groupe «manuel», Dual-loop : double «boucle» avec administration simultanée du propofol et du rémifentanil. Le trait en gras représente la courbe normale de la distribution pour chaque groupe et on remarque que les 2 courbes normales sont différentes en ce qui concerne leurs pics (kurtosis) et leurs aplatissements (Skewness). CONCLUSION La boucle fermée propofol-bis n est pas une recherche ésotérique [16]. On assiste à un regain d intérêt pour cet outil qui a démontré sa pertinence clinique. Un certain nombre d étapes ont été franchies : anesthésie de patients à haut risque, actes chirurgicaux majeurs, titration automatique et simultanée du propofol et du rémifentanil. Il reste à démontrer la faisabilité d une boucle fermée avec les autres moniteurs EEG de la profondeur de l anesthésie [28, 29], et à déterminer le comportement du système sur de grandes cohortes pour que la délivrance automatisée des médicaments de l anesthésie devienne un jour un outil clinique [12]. Nos études ont été conduites grâce à l aide de l association Vaincre la Mucoviscidose. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Statistical Summary of Commercial Jet Airplane Accidents: Worldwide Operations 1959-4. Seattle, Boeing Commercial Airplane Group, 5 [2] Mayo CW, Bickford RG, Faulconer AJ. Electroencephalographically controlled anesthesia in abdominal surgery. JAMA 195;144:181-3 [3] Mortier E, Struys M, De Smet T, Versichelen L, Rolly G. Closed-loop controlled administration of propofol using bispectral analysis. Anaesthesia 1998;53:749-54 [4] Morley A, Derrick J, Mainland P, Lee BB, Short TG. Closed loop control of anaesthesia: an assessment of the bispectral index as the target of control. Anaesthesia ;55:953-9 [5] Struys MM, De Smet T, Versichelen LF, Van De Velde S, Van den Broecke R, Mortier EP. Comparison of closed-loop controlled administration of propofol using Bispectral Index as the controlled variable versus «standard practice» controlled administration. Anesthesiology 1;95:6-17

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