PRISE EN CHARGE DU PATIENT DIABÉTIQUE DE TYPE 2 Focus sur le traitement oral Mai 2008
RECOMMANDATIONS : GENERALITES ET NOUVEAUTES Recommandations actuelles HAS ADA et EASD établies d après UKPDS, ADOPT et PROACTIV en novembre 2006
PROBLEME SANITAIRE DU AU DS Les Patients diabétiques ont un risque d accident vasculaire cérébral ou de décès d origine cardiaque 2 à 4 fois plus élevé Le diabète est la première cause : D insuffisance rénale, (44% des nouveaux cas en 2002). De nouveaux cas de cécité chez les adultes de 20 à 74 ans. Plus de 60% des amputations de membres inférieurs non traumatiques sont faites chez des patients diabétiques - 8000 amputations de membres inférieurs en 2003 en France 3
SUIVI BIOLOGIQUE DU DIABÈTE : L HbA1C ET NON LA GLYCÉMIE Le dosage d HbA1c ne fait pas partie des critères diagnostiques du diabète Mais le dosage d HbA1c fait partie du bilan initial du patient puis du suivi de traitement : il exprime la moyenne des glycémies sur les 3 derniers mois. À effectuer tous les 3 à 4 mois Les glycémies (capillaires ou veineuses) restent à utiliser dans des cas particuliers apple Glycémie capillaire : peut être utilisée dans un but d éducation chez un patient DT2 Charbonnel B. and al. Recommandations SFC/ALFEDIAM sur la prise en charge du patient diabétique vu par le cardiologue. Archives des Maladies du Cœur et des Vaisseaux 2004;97:229-49. 4
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE (1/2) Objectif général Taux d HbA1c < 6,5% DT2, maladie évolutive nécessitant une révision régulière et une adaptation du traitement par étapes Prescription des ADO selon le mode d action, la synergie et le rapport bénéfice/risque de chaque classe thérapeutique Si objectif non atteint escalade thérapeutique à réaliser au + tard dans les 6 mois suivant le constat du déséquilibre Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 5
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE (2/2) L escalade thérapeutique demeure la règle mais: «Plus tôt, plus vite, plus fort» Insuline seule ± ADO Progressivité de la maladie Echappement du traitement Trithérapie orale ou Insuline de l HbA1c Bithérapie orale Monothérapie orale Mesures hygiéno-diététiques Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 6
RAPPEL SUR LES DIFFÉRENTS SITES D ACTION DES ADO pancréas foie adipocytes Tube digestif Glinides Insulinosécréteurs(IS) Sulfamides metformine Glitazones Inhibiteurs des α glucosidases (IAG) 7
ÉTAPE 1 : PRISE EN CHARGE NON MÉDICAMENTEUSE (1/2) Pierre angulaire du traitement initial (surtout si diabète découvert à un stade précoce) (recommandation grade A) mais aussi indispensable à toutes les étapes de la prise en charge du DT2 Education du patient +++ - doit être mise en oeuvre dès la découverte du diabète - par des professionnels (médecins ou paramédicaux ) formés Programme alimentaire + activité physique - lutte active contre la sédentarité - planification alimentaire Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 8
ÉTAPE 1 : PRISE EN CHARGE NON MÉDICAMENTEUSE (2/2) MESURES HYGÉNIO-DIÉTÉTIQUES (MHD) Prise en charge diététique avec : des lipides (surtout saturés) des sucres simples et de la consommation d alcool Régime modérément hypocalorique : bénéfice glycémique très significatif Intervention d un diététicien si nécessaire Activité physique : Modification réaliste du mode de vie quotidien (3 h/semaine d activité plus intensive adaptée au profil du patient) Si persistance d une HbA1c > à 6% après 3 à 6 mois de MHD : MONOTHÉRAPIE ORALE avant la valeur seuil de 6,5% Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 9
ÉTAPE 2 : MONOTHERAPIE (1/4) Si, malgré 3 à 6 mois de MHD, HbA1c entre 6% et 6,5% : apple + PRESCRIPTION D UNE MONOTHÉRAPIE ORALE METFORMINE, en 1 ère intention Choix du dosage de la metformine: Excellent rapport bénéfice / risque apple Posologie optimale recommandée : 1 à 3 g/jour - progressive de la posologie limite la survenue de troubles digestifs. - Administration pendant ou après les repas Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 10
ÉTAPE 2 : MONOTHERAPIE (3/4) Bénéfices liés à la metformine : prescription pour tous les niveaux d IMC (kg/m²) normalisation et de l hyperglycémie des patients DT2 indépendamment du poids, de l âge et de l ancienneté du diabète pas de prise de poids, ni de risque d hypoglycémie étude UKPDS (niveau de preuve I) : de l hyperglycémie des patients DT2 en surpoids ou obèses (IMC> 27 kg/m²) de la survenue des complications micro et macroangiopathiques NB : rapport coût-efficacité très favorable Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 11
II.3 ÉTAPE 2 : MONOTHERAPIE (4/4) Risques liés a la metformine : Effets secondaires les + fréquents : anorexie, nausée, inconfort abdominal et diarrhée Effet secondaire + grave dont la survenue est très rare : acidose lactique Contre indications : insuffisance rénale, insuffisance hépatique, insuffisance respiratoire Si intolérance avérée et contre-indication à la metformine : INHIBITEUR DES αglucosidases Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 12
II.3 ÉTAPE 2 bis : MONOTHERAPIE Si malgré 3 à 6 mois de MHD,HbA1c > 6,5 % apple PRESCRIPTION D UNE MONOTHERAPIE ORALE - Pour IMC > 27 kg/m² : METFORMINE, en 1 ère intention INHIBITEURS αglucosidases, en cas d intolérance ou de contreindication à la Metformine Pour IMC < 27 kg/m² : INSULINOSECRETEUR en 1 ère intention +++ sulfamide (ou glinide) adaptation des posologies de la monothérapie en fonction de la tolérance et de l efficacité de la molécule utilisée (accord professionnel) Si persistance d une HbA1c > 6,5% après 6 mois de monothérapie : BITHÉRAPIE ORALE Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 13
CARTE MEMO SUR CONDUITE INITIALE A TENIR Éducation avec diététique + activité physique (3-6 mois) 1 HbA1c 6 Continuer diététique + activité physique HbA1c ou IAG 2 6<HbA1c 6,5 Metformine HbA1c 6,5 27 < IMC > 27 IS : Sulfamide ou Glinide (option) 3 Metformine ou IAG Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 14
II.3 ÉTAPE 3 : BITHERAPIE Si HbA1c > 6,5 % malgré 6 mois de monothérapie : apple PRESCRIPTION D UNE BITHERAPIE ORALE Intérêt d une bithérapie orale précoce : METFORMINE + INSULINOSECRETEURS, en 1 ère intention METFORMINE + GLITAZONES, METFORMINE + IAG Le choix de l association doit prendre en compte : rapport bénéfice/risque de chaque classe thérapeutique* âge risque hypoglycémique importance de l hyperglycémie profil biologique et clinique de chaque patient * : Ce rapport est moins bien évalué pour les nouveaux médicaments hypoglycémiants comme les glitazones, comparativement aux anciennes classes médicamenteuses qui bénéficient du recul de l expérience clinique et d une pharmacovigilance ancienne. Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 15
II.3 ÉTAPE 3, BITHERAPIE : METFORMINE + INSULINOSECRETEURS Eléments de décision en faveur de l association : si insulinopénie prédominante + progressive de l HbA1c, en particulier associée à un IMC 27 Kg/m² apple Sulfamide (recommandation grade B) apple ou Glinide (recommandation grade C) si HbA1c > 8%, malgré obésité androïde rapidité d action ++ Bénéfices liés aux insulinosécréteurs (IS) : normalisation ou de l hyperglycémie des patients DT2 +/- surpoids ( de l HbA1c de 1% à 1,5%) Risques liés aux insulinosécréteurs : hypoglycémie +++ ( UKPDS : 20% des patients) prudence chez sujets âgés ou si insuffisance rénale Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 16
II.3 ÉTAPE 3, BITHERAPIE : METFORMINE + GLITAZONE Eléments de décision en faveur de cette association (1) : surcharge pondérale marquée associée à un IMC > 27 kg/m² Bénéfices liés aux glitazones : taux d HbA1c (1%) en mono, bi et trithérapie pas d induction d hypoglycémie action spécifique sur les lipides moins de risque d échappement (2) (1) Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 (2) ADOPT, N Engl J Med 2006; 355 : 2427-43 17
II.3 GLITAZONES ET LIPIDES Pioglitazone Rosiglitazone Triglycerides HDL-cholesterol LDL-cholesterol Critères intermédiaires de jugement = Augmentation = Réduction Diabetes Care 28 : 1547-1554, 2005 51.9 ± 7.8 mg/dl (p<0.001) 13.1 ± 7.8 mg/dl (p<0.001) 5.2 ± 0.5 mg/dl (p<0.001) 2.4 ± 0.5 mg/dl (p<0.001) 12.3 ± 1.6 mg/dl (p<0.001) 21.3 ± 1.6 mg/dl (p<0.001) 18
II.3 ÉTAPE 3, BITHERAPIE : METFORMINE + GLITAZONE Risques liés aux glitazones : prise de poids oedèmes par rétention (insuline et AINS +++) CI formelle : insuffisance cardiaque (IC: survenue ou décompensation) et ATCD d insuffisance cardiaque (classe I à IV); insuffisance rénale observation d oedème maculaire survenu ou aggravé sous rosiglitazone et pioglitazone. modèles expérimentaux chez le rat : survenue de tumeur de la vessie (pioglitazone), de tumeur du colon (rosiglitazone) et d HVG (pioglitazone et rosiglitazone) Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 19
II.3 ÉTAPE 3, BITHERAPIE : METFORMINE + INHIBITEURS αglucosidases Bénéfices liés aux IAG : de l absorption intestinale des glucides alimentaires complexes action principalement sur la glycémie post-prandiale pas de risque d hypoglycémie Risques liés aux IAG : effets II aires digestifs et fréquents : 30% des patients (météorisme, flatulence, inconfort intestinal, diarrhée) Mais efficacité surtout post-prandiale, faible Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 20
CARTE MEMO SUR LES BITHERAPIES (2/2) IS + Glitazones Intolérance et CI à la Metformine IS + Metformine Echec d une monothérapie Metformine + IS Hyperglycémie + marquée Résultat glycémique rapide Patients sous Metformine Metformine + Glitazones Patient en surpoids (androïde) Aucun risque hypoglycémique Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 21
II.3 ÉTAPE 4 : TRITHERAPIE ou INSULINOTHERAPIE Si HbA1c > 7% malgré 6 mois ou + de bithérapie: apple OU PRESCRIPTION D UNE TRITHERAPIE ORALE METFORMINE + INSULINOSECRETEUR + GLITAZONE bien que cette association demande à être évaluée dans la durée apple OU INSULINOTHERAPIE +/-ADO(recommandation grade C) - injection unique d insuline intermédiaire ou d analogue lent le soir - auto-surveillance glycémique Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 22
II.3 ÉTAPE 5 : INSULINOTHERAPIE Si HbA1c > 8 % malgré 6 mois de trithérapie orale: PASSAGE à L INSULINE ET ARRÊT DES GLITAZONES - adjonction à la bithérapie orale d une insuline intermédiaire ou un analogue lent le soir - en cas d échec: apple Insuline fractionnée à mettre en œuvre (accord professionnel) + arrêt des IS + poursuite de metformine (recommandation grade B) Au stade de l insulinothérapie : Prise en charge coordonnée Médecin-généraliste / Diabétologue Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 23
II.4 EN GUISE DE CONCLUSION (1/2) POINT FORT DES NOUVELLES RECOMMANDATIONS HAS Eviter le retard à l adaptation du traitement prescrire rapidement la metformine recourir largement et vite à la bithérapie glitazones inscrites pour la 1 ère fois (mais AMM antérieure) penser à la trithérapie orale 24
II.3 ÉTAPES ET ESCALADES THÉRAPEUTIQUES (1/2) Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objectifs HbA1c > 6% Si malgré étape 1, HbA1c entre 6% - 6,5% (à la phase précoce du diabète), Si malgré étape 1, HbA1c > 6,5% Etape 1 MESURES HYGIENO-DIETETIQUES (MHD) HbA1c <6% Etape 2 MHD + MONOTHERAPIE : Metformine voire IAG Glitazone non recommandée en monothérapie Etape 2 (bis) MHD + MONOTHERAPIE au choix : Metformine en 1 ère intention IAG : si Metformine mal tolérée ou contre indiquée et hyperglycémie post prandiale IS : si IMC < 27, si hyperglycémie + marquée et patient à risque d hypoglycémie + faible Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 Maintenir HbA1c < 6,5% Maintenir HbA1c < 6,5% 25
II.3 ÉTAPES ET ESCALADES THÉRAPEUTIQUES (2/2) Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objectifs Si malgré étape 2, HbA1c > 6,5% Si malgré étape 3, HbA1c > 7% Si malgré étape 3 HbA1c > 9% Si malgré étape 4 en trithérapie : HbA1c > 8% Etape 3 MHD + BITHERAPIE * * hiérarchisée selon le rapport bénéfice/risque: Metformine + IS en 1 ère intention : si hyperg + marquée et patient à risque hypog + faible Metformine + Glitazone : si obésité androïde IS + Glitazone : si intolérance ou CI de la Metformine Metformine + IAG IS+ IAG : si glycémie post-prandiale élevée Etape 4 MHD + TRITHERAPIE : MHD+ INSULINE ± ADO Metformine + IS + Glitazone ( à évaluer dans la durée) Etape 5 MHD +INSULINE ± ADO MHD + INSULINE sauf Glitazone FRACTIONNEE Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 Ramener HbA1c < 6,5% Ramener HbA1c < 7% Ramener HbA1c < 7% 26
CARTE MEMO SUR LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE EN FONCTION DU TAUX d HbA1c Si HbA1c >6% Si 6,5% < HbA1c < 8 % malgré 6 mois de monothérapie Metformine + IS Si IMC > 27 kg/m² Si HbA1c entre 6%, et 6,5% malgré 3 à 6 mois de MHD 1. Metformine ou 2. IAG Si HbA1c > 7% malgré 6 mois de bithérapie Si HbA1c > 8% malgré 6 mois de trithérapie Metformine + Glitazone Si IMC > 27 kg/m² Trithérapie Metformine + Glitazone +IS Etape 1 : MHD Etape 2 + 2 bis : Monothérapie Etape 3 : Bithérapie Etape 4 : Trithérapie Etape 5: Insulinothérapie Metformine ou IAG Si IMC> 27kg/m² Si HbA1c >6,5%, malgré 3 à 6 mois de MHD IS + Metformine Si HbA1c > 9% malgré 6 mois de bithérapie Insuline ± ADO IS Si IMC< 27kg/m² Si HbA1c > 8 % malgré 6 mois de monothérapie 27
rimonabant = ACOMPLIA 100 mg Inhibiteur des récepteurs des endocannabinoïdes centraux et périphériques Etudes RIO: - poids et du tour de taille par : alimentation ( satiété: action centrale) adipocytes de réserve ( adiponectine:action périphérique) Etude RIODIABETES: effet ADO par : insulinorésistance et tolérance au glucose HbA1c: - 0,7% Absence d hypoglycémie ES: anxiété, dépression, épilepsie Etude CRESCENDO en cours pour évaluer l impact sur la morbimortalité CV et la protection β insulaire 28
Diabète de type 2 Un manque d efficacité malgré les traitements habituels HbA1c (%) 29
La Physiopathologie du diabète de type 2 : Trois mécanismes majeurs Déficit Insulin en deficiency insuline Ilôt Foie Excès de glucagon Moins d insuline Production excessive de glucose Pancréas Hyperglycémie Alpha cellule Produit un excès de glucagon Muscle et adipocyte Moins d insuline Résistance à l insuline (moins de captage) Bêta cellule produit moins d insuline 30
Chez le sujet sain, il y a un fonctionnement coordonné des cellules et α en réponse à une charge en glucides 31
Réponse de l insuline et du glucagon à un repas riche en glucides chez le diabétique de type 2 Insulin (µu/ml) Glucagon (µµg/ml) Glucose (mg/100 ml) 150 120 90 60 30 0 140 130 120 110 100 90 360 330 300 270 240 110 80 Diabétiques de type 2 (n=12)* Sujets sains (n=11) Repas Pas de diminution du glucagon 60 0 60 120 180 Temps (minutes) La réponse insulinique retardée et diminuée 32
Le GLP-1 et le GIP sont les incrétines majeures GLP-1 Sécrétée par les cellules L de la partie distale du tube digestif (iléum et colon) stimule la sécrétion d insuline de manière gluco-dépendante augmente la satiété et ralentit la vidange gastrique supprime la libération de glucose par le foie en inhibant la sécrétion de glucagon de manière gluco-dépendante GIP Sécrétée par les cellules K de la partie proximale du tube digestif (duodenum) Stimule la sécrétion d insuline de manière gluco-dépendante GLP-1 = glucagon-like peptide; GIP = glucose dépendant insulinotropic polypeptide 33
Chez les sujets sains, les incrétines jouent un rôle actif dans la médiation des réponses des cellules bêta et alpha Représentation schématique 34
Chez le sujet diabétique, il y a une diminution de l effet des incrétines Représentation schématique 35
Chez le diabétique de type 2, l effet incrétines est diminué Sujets contrôle (n=8) Diabétiques de type 2 (n=12) glycémie (mmol/l) IR insuline (mu/l) 20 15 10 5 0 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 80 Effet Incrétines Normal 80 60 40 20 0 Glucose per os Isoglycémie par glucose IV * * * * * * * glycémie (mmol/l) Effet Incrétines Diminué 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Temps (minutes) Temps (minutes) IR insuline (mu/l) 20 15 10 5 0 60 40 20 0 Glucose per os Isoglycémie par glucose IV * * * 36
Chez le diabétique de type 2, le niveau de GLP-1 est diminué REPAS GLP-1 (pmol/l) 20 15 10 5 0 Contrôle (n=33) Diabète de type 2 (n=54) 0 60 120 180 240 Temps (minutes) 37
La Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) est une enzyme qui clive les incrétines Active site La DPP-4 est une protéase sérique de la famille des enzymes prolyloligopeptidase qui existe sous 2 formes : liée à la membrane soluble Elle dégrade rapidement les incrétines ~ 2 minutes pour le GLP-1 7 minutes pour le GIP Membrane cellulaire 38
L inhibition de la DPP-4 augmente les niveaux de GLP-1 et GIP biologiquement actifs Sécrétion de GLP-1 et GIP Repas GIP (1 42) GLP-1 (7 36) Actives Activités du GLP-1 et du GIP DPP-4 enzyme Dégradation Rapide (minutes) Inhibition de la DPP-4 GIP (3 42) GLP-1 (9 36) Inactives 39
La nouvelle voie d action explorée dans le diabète de type 2 : Restaurer l effet incrétines 1 Ajout d analogues d incrétines 2 Amplification de l effet incrétines par l inhibition de leur dégradation par la DPP-4 40
Conclusion sur les INCRETINES Le contrôle efficace de la glycémie nécessite un bon fonctionnement coordonné des cellules bêta et alpha des incrétines actives en réponse à une glycémie élevée Chez le diabétique de type 2 il y a un dysfonctionnement des cellules bêta et alpha une diminution de «l effet incrétines» Il est possible d amplifier le niveau des incrétines soit par l administration d analogues d incrétines ou incrétinomimétiques: taux pharmacologique de GLP1 analogue du GLP1 (1/2 vie ~3 h): exenatide Lilly = BYETTA 5 et 10 mg SC / 12 heures résistant à la DPP4 Forme LAR en cours de développement de ½ vie 8 à 12 h (1 à 2 injections SC/12 h) soit par inhibition de l action de l enzyme DPP-4: taux physiologique de GLP1 inhibiteur de la DPP4: sitagliptine MSD = JANUVIA sous forme de cp dosé à 1OO mg + en association avec la METFORMINE (JANUMET) 3 09 JAN 07 F 0022 SS Mars 2007 41
TABLEAU COMPARATIF DES DIFFERENTS ANTIDIABETIQUES SAUF INSULINE biguanides IAG SU glitazones incrétines HbA1c (dépend du niveau de l HbA1c) 1% 0,5 % fonction β 0 0 1% 1% 1% (<5ans) animal poids 0 0 0/ 0 bénéfices CV ES troubles digestifs acidose lactique +? -? + pio (prévention 2: étude PROACTIV -28% récidive )) idem hypoglycémies IC oedème maculaire? troubles digestifs 42
PROPOSITIONS DE RECOMMANDATIONS MHD +++ monothérapie: METFORMINE sauf si CI HbA1c 6,5% (HAS) 7% (ADA/EASD):après 6 mois de monothérapie: bithérapie - soit METFORMINE + SU (IMC<27) - soit METFORMINE + GLITAZONE (IMC>27) - ou METFORMINE + ACOMPLIA (IMC>30) - ou METFORMINE + SITAGLIPTINE 3) HbA1c 7% (HAS) 8% (ADA/EASD):après 6 mois de bithérapie:trithérapie - soit METFORMINE + SU + GLITAZONE - soit bithérapie + INSULINE - ou mono ou bithérapie + EXENATIDE 43