Actualités en Anticoagulation NOACs (DOACs)

Actualités en Anticoagulation NOACs (DOACs) Décembre 2015 P. HAINAUT Médecine Interne Maladie Thromboembolique Cliniques Univ. Saint Luc - UCL

Nouveaux Anticoagulants Oraux Pharmacocinétique FA et MTEV Interactions médicamenteuses Insuffisance rénale Mesure effet anticoagulant Chirurgie - Procédures invasives Hémorragies sous NOACs - Neutralisation

Nouveaux Anticoagulants Oraux Décembre 2015 Orthopédie Fibrillation auriculaire TVP EP Dabigatran Data Aprob Remb Data Aprob Remb Data Aprob Remb + + + + + + + - - Pradaxa (150 mg 1x) (110 mg 2x)* (110 mg 2x)* Rivaroxaban + 10 mg + 1x+ + + + + 20 + mg 1x+ Xarelto (15 mg 1x)** Apixaban + 2,5 + mg 2x+ + + - - - - Eliquis (2.5 mg 2x)*** 5 mg 2x Edoxaban 220 mg 1x 150 mg 2x 20 mg 1x 5 mg 2x 60 mg 1x 150 mg 2x 15 mg 2x 3sem (15 mg 1x)** 10 mg 2x 1sem (2.5 mg 2x)*** 60 mg 1x (30 mg 1x) Japon Lixiana (30 Approbation mg 1x) FDA-EMA * > 80 ans, verapamil, risque hémorragique élevé, Cl Cr: 30-49 ml/min ** Cl Cr : 30-49 ml/min (15-29 ml/min), risque hémorragique élevé *** 2 critères : Cr > 1,5 mg/dl, > 80 ans, 60 kg

Anticoagulants oraux directs Dabigatran etexilate Pradaxa Rivoraxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Cible IIa Xa Xa Xa Prodrogue Oui Non Non Non Biodispon. 6,5 % 80 % (repas) 66 % 60 % Cmax 2-4h 2-4h 3-4h 1-3h Demi-vie 12-17h 7-11h 8-15h 9-11h Prise 2x/j 1x/j 2x/j 1x/j Elimination 80% rénale 33% rénale 25% rénale 50 % rénale CYP métabol Non 32 % (3A4;2J2) Minimale (3A4) <4% Transp. cellul. P-gp P-gp/BCRP P-gp/BCRP P-gp Liaison prot. 30 % 92 % 90 % 50 %

Nouveaux Anticoagulants Oraux Administration orale Dose fixe, biodisponibilité stable Pas de monitoring régulier Pas d interaction alimentaire Peu interactions médicamenteuses Elimination rénale partielle ou totale Action rapide et de durée intermédiaire Vérifier compliance C. Indic : insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique (Child B)

Fibrillation Auriculaire

CHADS 2 CHA 2 DS 2 - VASc Facteur de risque Score Facteur de risque Score Insuffisance cardiaque congestive Hypertension 1 Âge 75 1 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Score maximum 6 1 2 Insuffisance cardiaque congestive Hypertension 1 Âge 75 2 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Maladie vasculaire 1 Âge : 65 à 74 ans 1 Féminin 1 Score maximum 9 1 2

FA non valvulaire exclut : prothèse mécanique sténose mitrale modérée à sévère NOACs autorisés dans les autres valvulopathies EHRA Guidelines 2015

Fibrillation Auriculaire Efficacité (stroke-embolie) Méta-analyse NOACs-warfarine Figure 1 Stroke or systemic embolic events Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =47%; p=0 13. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. Rivaroxaban 20 mg once daily. Apixaban 5 mg twice daily.... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Sécurité (hémorragies majeures) Méta-analyse NOACs-warfarine Figure 3 Major bleeding Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =83%; p=0 001. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. Rivaroxaban 20 mg once daily. Apixaban 5 mg twice daily. Edoxaban 60 mg on... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Efficacité et Sécurité Méta-analyse NOACs-warfarine Figure 2 Secondary efficacy and safety outcomes Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: ischaemic stroke I 2 =32%, p=0 22; haemorrhagic stroke I 2 =34%, p=0 21; myocardial infarction I 2 =48%, p=0 13; all-cause mortality I 2 =0%,... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

FDA Medicare analysis is consistent with RELY Medicare 1 Incidence rate per 100 person-years 5 4 3 1 0 Warfarin HR: 0.97 Dabigatran 150 mg & 75 mg BID combined P=0.50 HR: 0.86 HR: 1.28 P=0.006 P<0.001 HR: 0.80 P=0.02 HR: 0.34 P<0.001 HR: 0.92 P=0.29 RE-LY 2 Event rate (% per year) 5 4 3 1 Warfarin Dabigatran 150 mg BID RR: 0.75 P=0.03 RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.94 P=0.41 RR: 1.48 P=0.001 RR: 1.27 P=0.12 RR: 0.88 P=0.05 0 Ischaemic stroke ICH Major bleeding GI bleeding MI Mortality 1. Graham DJ et al. Circula1on 20152. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; 3.

Fibrillation auriculaire non valvulaire : sténose mitrale ou aortique serrée prothèse mécanique Bénéfice le plus important si AVK mal stabilisé; TTR > 70% pour efficacité Tous les NOACs réduisent AVC hémorragiques et hémorragies intracrâniennes (majorité hgies sous AVK avec INR 3) (60% pts après hgie grave ne reprennent jamais un AC) Dabigatran, rivaroxaban, edoxaban 60 mg augmentent le risque d hémorragie digestive Dabigatran : légère augmentation risque infarctus myocardique

Maladie thromboembolique veineuse

Facteurs Sévérité EP Mortalité 30 jours Choc ou Hypotension spesi 1 Dysfonction VD Marqueurs biologiques Prise en charge Elevé > 15% + (+) + (+) Thrombolyse haut + + + AC Hospitalisat. surveillance 3-15% Intermédiaire Intermédiaire bas 1-3% - intensive + -/+ -/+ AC Hospitalisat. Faible < 1% - - (-) (-) AC Ambulatoire?

Einstein PE Récidives EP léthales Texte Fermann et al. Acad Emerg Med 2015;22: 299-307

Einstein PE Mortalité Globale Texte Fermann et al. Acad Emerg Med 2015;22: 299-307

Einstein PE Hémorragies Majeures Texte Fermann et al. Acad Emerg Med 2015;22: 299-307

Maladie thromboembolique veineuse Anti-vitamine K 3-6 mois... INR 2 INR 2 24 h HBPM, HNF, Fondaparinux 5 jours Aigu Intermédiaire Idiopathique Récidives : 6-10%/an Risque accru thrombose artérielle HBPM, HNF Rivaroxaban - Apixaban Prolongé Dabigatran - Edoxaban

NOACs - MTEV Phase initiale Phase interméd prolongée Efficacité vs AVK Sécurité vs AVK hgies graves Sécurité vs AVK hgies clin.signific Sécurité vs AVK toutes hgies Dose réduite Dabigatran Pradaxa HBPM 150 mg 2x = = - Rivaroxaban Xarelto 15 mg 2 x 3 sem 20 mg 1 x = = = - Apixaban Eliquis 10 mg 2 x 1 sem 5 mg 2 x = = - Edoxaban HBPM 60 mg 1 x = = 30 mg 1x ClCr < 50 ou < 60 kg = non infériorité

NOACs - MTEV Efficacité Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 320-8

NOACs - MTEV Sécurité Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 320-8

Durée du traitement anticoagulant (ACCP 2012) EP, TVP proximale ou distale, secondaire à chirurgie EP, TVP proximale ou distale, secondaire à f.risque transitoire ( chirurgie) EP, TVP proximale (distale), Idiopathique, 1er épisode Cancer, récidive(s), thrombophilie sévère, anti-phospholipides 3 mois (1B) 3 mois f (risque hgie) 3 mois ---> prolongé prolongé

MTEV idiopathique : une maladie chronique... Prandoni et al. Haematologica 2007;92:199-205

AC 3-6 mois TVP distale stop AC F.Risque Transitoire stop AC TVP proxim EP Idiop Cancer Thrombop. sévère AC prolongée R. Hgie ou Préf stop AC Autre stop AC D-dim Préf Hgie AC prolongée Récidive Idiop AC prolongée D-dim nég stop AC D-dim élevés AC prolongée Kearon et al. Blood 2014;123: 1794-1801

Interactions médicamenteuses Mécanismes Dabigatran etexilate Rivoraxaban Apixaban Edoxaban HIV prot. inhibiteurs P-gp/3A4/ BCRP? +153% SmPC? Rifampicine, millepertuis, carbamazepine phenytoine P-gp/ 3A4/2J2/ BCRP - 66% jusqu à -50 % -54 % -35 % Contre-indiqué Surveillance Réduction dose Interaction significative

Interactions médicamenteuses Mécanisme Dabigatran etexilate Rivoraxaban Apixaban Edoxaban Verapamil P-gp/3A4 +12-180% faible? +53% Diltiazem P-gp/3A4 - faible +40%? Quinidine P-gp +50% +50%? +80% Amiodarone P-gp +12-60% faible? - Ketocon-,itra con-,voricon, posaconazol Prise P-gp/3A4/ BCRP 2x/j +140+150% 2*75 mg +160% +100%? Fluconazole 3A4? +42%?? Cyclosporin Tacrolimus Clarithro-, érythromycine Contre-indiqué P-gp? +50%?? P-gp/3A4 +15-20% +30-54%?? Surveillance Réduction dose Interaction significative

DOACs et INSUFFISANCE RENALE Utilisation pratique selon Cl créat Cl Créatin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban < 15 ml/min Contreindication Contreindication Contreindication Contreindication 15-29 ml/min 15 mg 2,5 mg 2x Contreindication Contreindication 30-49 ml/min 110 mg 2x 15 mg 5 mg 2x 2,5 mg 2x si créat > 1,5 et > 80 ans et/ou < 60 kg 30 mg > 50 ml/min 150 mg 2x 20 mg 5 mg 2x 60 mg

Nouveaux Anticoagulants Mesure effet anticoagulant : quand et pourquoi? PAS DE MONITORING REGULIER Evènement thrombotique sous traitement - échec thérapeutique? - non compliance? - médications associées? Hémorragie sous traitement - surdosage? - accumulation? Intervention urgente - effet anticoagulant résiduel? - pas de cut off du risque hémorragique Poids extrêmes

SUIVI DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Quels tests? Traitement par DOAC Tests coagulation Pas de monitoring régulier Mesure effet anticoagulant peut être utile : Récidive thrombotique sous traitement Hémorragie sous traitement Intervention urgente Interactions médicamenteuses complexes Poids extrêmes

SUIVI DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Quels tests? Traitement par DOAC Mesure effet anticoagulant Tests routine : Anti-IIa (dabigatran, Pradaxa ) : TCA 2x lim sup à la vallée = risque hémorrag. Tps Thrombine (TT) = pas de médicament circ. Anti-Xa Tps prothrombine (TP) allongé = prise de rivaroxaban (Xarelto ) au cours 6-8 dern. heures (pas applicable pour apixaban (Eliquis )

SUIVI DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Quels tests? Traitement par DOAC Mesure effet anticoagulant Tests spécifiques : Anti-IIa (dabigatran, Pradaxa ) : Tps thrombine dilué (Hemoclot) =[dabigatran] Anti-Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban...) Test chromogénique anti-xa = [anti-xa]

chirurgie - Procédures invasives rivaroxaban - apixaban - edoxaban Arrêt avant procédure Reprise après procédure Procédures mineures 12 h hémostase Procédures majeures risque hgique normal 24 h 24 h Cl Créat 15-30 ml/min 36 h 24 h risque hgique élevé 48 h 48 h*(hbpm) * en fonction hémostase post-opératoire

Chirurgie - Procédures invasives Dabigatran Fonction rénale (clairance créatinine) Arrêt avant procédure Risque hgique normal Risque hgique élevé Reprise après procédure 80 ml/min 24 h 48 h 24-48h* 50-79 ml/min 36 h 72 h 24-48h* 30-50 ml/min 48 h 96h 24-48h* * en fonction hémostase post-opératoire

Gestion des hémorragies? Mild-Moderate-Severe bleeding FOR INTERNAL USE ONLY

Neutralisation des NOACs Rarement nécessaire : < 1% hémorragies Aujourd hui PCC (PPSB) : 50 U/kg à répéter si nécessaire apcc (Feiba) : coût supérieur; risque thrombotique? rfviia : recommandé en 1ère intention Demain...

Neutralisation des NOACs Agent Structure Mécanisme Cinétique Clinique PRT064445 (Portola) Andexanet alfa ph II - ph III f. Xa recombinant humain activité haute affinité - anti-xa - hépar-at t1/2 : 6h neutralisation rapide, > 90% IV 420 mgperfusion idarucizumab adabi-fab (Boehringer Ingelheim) ph II - ph III (interim res) EMA aproval PER977 (Perosphere/Daiichi Sankyo) Ariparine ph I - ph II en cours Fab humanisé petite molécule synthétique non compétitif haute affinité Dabi (350x) activité liaison covalente - anti-xa - anti-iia - HBPM, HNF - fondaparinux t1/2 : 45 min neutralisation rapide, complète IV 2000 mg neutralisation 10-30 min durable IV bolus 100-300 mg