Informations sur le rivaroxaban (Xarelto md ) et l apixaban (Eliquis md ) Préambule Ce document présente plusieurs informations utiles pour les prescripteurs afin de les aider lors de l utilisation du rivaroxaban (Xarelto md ) et de l apixaban (Éliquis md ). L utilisation des informations de ce document doit toujours faire l objet d une ordonnance individuelle dans le dossier de chaque usager. Mécanisme d action Le rivaroxaban et l apixaban sont des anticoagulants oraux qui sont des inhibiteurs directs, sélectifs et réversibles du facteur Xa (circulant et lié). Indications du rivaroxaban (Xarelto md ) 1. Prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique chez l usager présentant de la fibrillation auriculaire d origine non valvulaire (avec fonction rénale préservée). Le rivaroxaban est remboursé par la RAMQ à titre de médicament d exception (code d exception CV-155) chez l usager pour qui : l anticoagulation avec la warfarine ou le nicoumalone ne se trouve pas dans l écart thérapeutique visé le suivi de l anticoagulation avec la warfarine ou le nicoumalone n est pas possible ou n est pas disponible. 2. Traitement des usagers atteints de thrombose veineuse profonde (TVP). Le rivaroxaban est remboursé par la RAMQ à titre de médicament d exception (code d exception CV-157) chez l usager qui ne peut recevoir la thérapie constituée d une héparine (ou d une héparine de faible poids moléculaire) suivie d un traitement par la warfarine ou le nicoumalone. La durée d autorisation est d un maximum de 6 mois. 3. Traitement des usagers atteints d embolie pulmonaire. Le rivaroxaban est remboursé par la RAMQ à titre de médicament d exception (code d exception CV-165) chez l usager qui ne peut recevoir la thérapie constituée d une héparine (ou d une héparine de faible poids moléculaire) suivie d un traitement par la warfarine ou le nicoumalone. Indications de l apixaban (Éliquis md ) Prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique chez l usager présentant de la fibrillation auriculaire d origine non valvulaire (avec fonction rénale préservée). L apixaban est remboursé par la RAMQ à titre de médicament d exception (code d exception CV-155) chez l usager pour qui : l anticoagulation avec la warfarine ou le nicoumalone ne se trouve pas dans l écart thérapeutique visé le suivi de l anticoagulation avec la warfarine ou le nicoumalone n est pas possible ou n est pas disponible. Contre-indications FA d origine valvulaire Prothèse valvulaire Insuffisance rénale grave o DFG e < 30 ml/min/1.73m 2 pour le rivaroxaban o DFG e < 15 ml/min/1.73m 2 pour l apixaban Saignement actif Ulcère gastrique actif Enzymes hépatiques > 2X la limite normale supérieure Grossesse/allaitement Patient sous : rifampicine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole ou ritonavir
Guide d utilisation 1. POSOLOGIES Rivaroxaban (Xarelto md ) Fibrillation auriculaire habituelle : 20 mg PO DIE DFG e 30-50 ml/min/1.73m 2 : 15 mg DIE Thrombose veineuse profonde 15 mg BID X 3 semaines, puis 20 mg DIE X 3 à 6 mois Embolie pulmonaire 15 mg BID X 3 semaines, puis 20 mg DIE Apixaban (Eliquis md ) Fibrillation auriculaire habituelle : 5 mg BID Si présence de 2 facteurs de risque parmi les suivants, réduire la dose à 2.5 mg PO BID : âge > 80 ans poids < 60 kg créatinine > 133 umol/l 2. INITIATION DU RIVAROXABAN - APIXABAN En considérant que l effet anticoagulant du rivaroxaban/apixaban débute dans les 2 heures suivant la prise du médicament : Si aucun anticoagulant oral Si perfusion d héparine IV en cours SI héparine de faible poids moléculaire (HFPM) à doses thérapeutiques : énoxaparine (Lovenox md ) ou daltéparine (Fragmin md ) Si fondaparinux (Arixtra md ) à doses thérapeutiques donner la 1 ière dose dès l arrêt de la perfusion dans la mesure du possible, cesser la perfusion d héparine IV aux heures d administration habituelles du rivaroxaban/apixaban (8h30 et/ou 21h) donner la 1 ière dose à l heure prévue de la prochaine dose d HFPM donner la 1 ière dose à l heure prévue de la prochaine dose de fondaparinux Si HFPM ou héparine SC à doses prophylactiques Si fondaparinux (Arixtra md ) à dose prophylactique OU à dose utilisée dans le traitement du syndrome coronarien aigu (SCA) (2.5 mg SC DIE) Si warfarine (Coumadin md ) ou nicoumalone (Sintrom md ) : cesser l anticoagulant oral effectuer un RNI tous les jours ad INR < 2.5 Pour le rivaroxaban (Xarelto md ) débuter le rivaroxaban la journée du 1er RNI < 2.5 (chez les patients à haut risque de saignement, il peut être recommandé d attendre jusqu à l obtention d un 1 er RNI entre 2.0 et 2.5) cesser l anticoagulant oral Pour l apixaban (Eliquis md ) effectuer un RNI tous les jours ad INR < 2.0 débuter l apixaban la journée du 1 er RNI < 2.0 3. PASSAGE DU RIVAROXABAN APIXABAN À : a) Héparine IV ou HFPM ou fondaparinux à doses thérapeutiques débuter l héparine IV ou l HFPM ou fondaparinux 12 heures après la dernière dose d apixaban débuter l héparine IV ou l HFPM ou fondaparinux 24 heures après la dernière dose de rivaroxaban b) Warfarine ou nicoumalone Administrer le rivaroxaban/apixaban ET la warfarine ensemble jusqu à l obtention d un RNI à 2.0. le 1 er RNI peut être effectué au jour 3. Cesser ensuite le rivaroxaban/apixaban il est important de contrôler le RNI le lendemain de l arrêt du rivaroxaban/apixaban afin d obtenir un résultat le plus fiable possible. Informations sur le rivaroxaban (Xarelto md ) et l apixaban (Eliquis md ) 2
4. ARRÊT DU RIVAROXABAN APIXABAN EN VUE D UNE CHIRURGIE ÉLECTIVE Dans la phase périopératoire, un relais avec l héparine IV ou une HFPM n est jamais recommandé la dernière dose de rivaroxaban/apixaban doit être administrée au moins 24 heures avant la chirurgie et ce, à moins d avis contraire du médecin. Par la suite, le rivaroxaban/apixaban devrait être repris le plus rapidement possible après la chirurgie en présence d une chirurgie majeure ou à risque élevé d hémorragie, il est préférable d administrer la dernière dose rivaroxaban/apixaban au moins 48 heures avant la procédure pour les chirurgies à très faible risque de saignement, le rivaroxaban/apixaban peut être poursuivi. FONCTION RÉNALE (DGF e ) DÉLAI ENTRE L INTERVENTION ET LA DERNIÈRE DOSE DE MÉDICAMENT* Intervention à RISQUE STANDARD Intervention à RISQUE ÉLEVÉ d hémorragie 1 d hémorragie 2 RIVAROXABAN (Xarelto md ) Supérieure à 30 ml/min/1.73m 2 Dernière dose au jour -2 Dernière dose au jour -3 APIXABAN (Eliquis md ) Supérieure à 30 ml/min/1.73m 2 Dernière dose le soir du jour -2 Dernière dose le soir du jour -3 Entre 15 et 30 ml/min/1.73m 2 Dernière dose le soir du jour -3 Dernière dose le soir du jour -5 1. 2. Interventions à risque standard d hémorragie : colonoscopie avec polypectomie (excepté polypes de grande dimension), cholécystectomie laparoscopique, angiographie, chirurgie orthopédique non majeure, installation de stimulateur cardiaque Interventions à risque élevé d hémorragie : chirurgie cardiaque, abdominale, de la prostate/vessie, neurochirurgie, chirurgie orthopédique majeure, biopsie rénale ou chirurgie impliquant un organe critique et autres procédures telles qu une anesthésie spinale (fonction hémostatique complète requise) *D autres facteurs de risque doivent aussi être considérés, tel l âge avancé, les comorbidités (maladie cardiaque, respiratoire ou hépatique) et l utilisation concomitante d antiplaquettaires. 5. ARRÊT DU RIVAROXABAN APIXABAN EN VUE D UNE CHIRURGIE OU D UNE ICP URGENTE Lorsqu une intervention d urgence est nécessaire, l administration du rivaroxaban/apixaban devrait être interrompue. Idéalement, aucune intervention ne devrait être effectuée durant le pic d action du rivaroxaban/apixaban, soit 2 à 4 heures après la prise du médicament. Si possible, l intervention chirurgicale devrait être retardée d au moins 12 heures, voire même idéalement 24 heures après la dernière dose de rivaroxaban/apixaban. Le risque de saignement doit être soupesé par rapport à la nature urgente de l intervention. Il n y a pas de médication ou de produit sanguin qui permet une désanticoagulation rapide. L administration d un complexe prothrombinique (PCC) peut être considérée (voir section saignements) mais aucune étude n a évalué ou démontré son efficacité dans cette situation. En présence d un infarctus avec élévation du segment ST ou de tout autre SCA nécessitant une ICP urgente, l utilisation d abciximab (Réopro md ) n est pas recommandée car les risques de saignement sont augmentés. Toutefois, une dose de charge de clopidogrel (Plavix md ) de 300 à 600 mg peut être administrée. Aucune donnée n est disponible à ce jour quant à l utilisation concomitante du rivaroxaban/apixaban et du prasugrel (Effient md ) ou du ticagrelor (Brilinta md ). Favoriser l administration de dose d ASA < 80 mg DIE et l approche par voie radiale. Tout comme avec la warfarine, considérer l implantation de tuteurs non médicamentés chez les usagers traités au rivaroxaban/apixaban. Une procédure telle une anesthésie neuraxiale (épidurale) ou une ponction médullaire n est pas recommandée chez ces usagers. Informations sur le rivaroxaban (Xarelto md ) et l apixaban (Eliquis md ) 3
6. REPRISE DE L ANTICOAGULATION EN POST-OPÉRATOIRE Le rivaroxaban/apixaban doit être repris lorsque l hémostase complète est atteinte. Il faut prévoir que l effet anticoagulant maximal est atteint entre 2 et 6 heures après la prise orale (retard d absorption possible en période post-opératoire). REPRISE DE L ANTICOAGULATION MÉDICAMENT Intervention à RISQUE Intervention à RISQUE STANDARD d hémorragie ÉLEVÉ d hémorragie * Rivaroxaban 24 heures 48 à 72 heures Apixaban 24 heures 48 à 72 heures *Chez les usagers à haut risque thromboembolique, considérer l administration d une dose réduite le soir de l intervention et les premiers jours ensuite (ex : rivaroxaban: 10 mg DIE ou apixaban: 2.5 mg BID). Il n y a cependant pas d étude appuyant ces suggestions. De l héparine IV ou une HFPM peut également être utilisée après l intervention si une anticoagulation orale thérapeutique ne peut pas être reprise rapidement. 7. ANTIDOTE ET PRISE EN CHARGE D UN SAIGNEMENT Il n existe pas d antidote spécifique permettant de renverser rapidement l effet du rivaroxaban/apixaban. Le traitement de support est donc primordial. Des méthodes mécaniques et/ ou mesures locales doivent être prises. La réplétion liquidienne est importante afin d éviter une insuffisance rénale aigue (IRA) qui pourrait favoriser l accumulation de la molécule (prolongation de la demi-vie). Le charbon activé est une option si la dernière dose a été ingérée dans les 2 heures précédentes. Comme la liaison aux protéines plasmatiques est élevée, l hémodialyse est INEFFICACE. Le plasma et la protamine ne sont pas efficaces. Une transfusion de culot globulaire peut être envisagée si nécessaire. Lorsque le rivaroxaban/apixaban est administré avec des antiplaquettaires ou en présence de thrombopénie, l administration de concentrés plaquettaires peut être envisagée lors d un saignement grave. En présence d un saignement persistant, l administration d un complexe prothrombinique (PCC) peut être considérée après approbation par l hématologue de garde. Utiliser alors le Bériplex md à dose de 50 UI/kg (arrondir la dose au vial supérieur près (Vials de 500 UI)). Dose maximale 5000 UI (soit 10 vials). En raison des risques thromboemboliques liés à l usage des complexes prothrombiniques, leur administration est recommandée uniquement en cas d hémorragie mettant en jeu la vie de l usager et doit être approuvée en tout temps par un hématologue. Le Bériplex md est uniquement disponible à la Banque de sang. Informations sur le rivaroxaban (Xarelto md ) et l apixaban (Eliquis md ) 4
Surveillance Efficacité Bien qu aucune corrélation avec les taux plasmatiques de rivaroxaban/apixaban n ait été documentée dans les études cliniques, les paramètres suivants sont augmentés mais ne peuvent être utilisés pour déterminer l intensité de l anticoagulation. RNI : PT est sensible mais ratio RNI inutile. Grande variabilité entre les réactifs. Souvent allongé, mais absence de corrélation avec la clinique. Anti-Xa spécifique : pas disponible à ce jour. Effets indésirables Saignements obtenir une FSC avant de débuter le rivaroxaban/apixaban, puis 2 à 4 semaines plus tard selon le risque de saignement. À surveiller ensuite selon l évolution clinique au moins 2 fois par année. obtenir une créatinine avant de débuter le traitement, puis 2 à 4 fois par année selon l âge et la fonction rénale de l usager. Interactions médicamenteuses Ketoconazole, itraconazole, posaconazole et voricanazole : aire sous la courbe (ASC) du rivaroxaban/apixaban jusqu à 160%. Éviter l administration. Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indivanir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et tipranavir : ASC jusqu à 150%. Éviter l administration. Rifampicine, phénobarbital, phénytoine, carbamazépine : ASC jusqu à 50%. Éviter l administration. Millepertuis : possible de l aire sous la courbe (ASC) de l apixaban. Éviter l utilisation concomitante avec apixaban si possible. N.B. ASC entraine une augmentation de l exposition au médicament et favorise ainsi les saignements. ASC entraine une perte importante de l efficacité du médicament. Document réalisé par : Dre Stéphanie Cloutier, hématologue Mme Isabelle Taillon, pharmacienne Présenté et accepté au comité de pharmacologie du 26 novembre 2013 Décembre 2013 Informations sur le rivaroxaban (Xarelto md ) et l apixaban (Eliquis md ) 5