Nouveaux traitements de la MTEV NOAC et ASPIRINE

Nouveaux traitements de la MTEV NOAC et ASPIRINE Laroche Jean Pierre Unité de Médecine Vasculaire, Departement de Médecine Interne, CHU Montpellier Montpellier, Cedex 5, France

Conflit d intérêts Actelion France Aloka /Hitachi Europe Astra Zeneca Atys Médical Bayer HealthCare BMS Daiichi sankyo GSK Léo-Pharma Pierre Fabre Sanofi Aventis Toni Pharm

Limites des anticoagulants HNF/HBPM Produit hétérogène, d'origine animale Voie parentérale Complications : ostéoporose, TIH Réduction des thromboses, mais Que faire en cas de traitement prolongé? AVK Effet différé, progressif Effet persistant à l'arrêt Index thérapeutique étroit Interactions médicamenteuses Interactions alimentaires Risque hémorragique Surveillance rapprochée (clinique et biologique (INR)

Anticoagulant idéal et NOAC Efficacité / sécurité Début d action rapide Vitesse d élimination indépendante de la fonction rénale ou hépatique Risque hémorragique nul Mesure des taux sanguins facilement accessible rapide, fiable Non toxique Voie orale et parentérale Interactions médicamenteuses Pas d interactions alimentaires Peu coûteux Une prise

La tentation de l extension

Ce diaporama concerne uniquement le Xarelto pour l aspect pratique, le seul à ce jour* ayant l AMM pour le traitement de la MTEV * Janvier 2013

Rivaroxaban (Xarelto)

Nouveaux Anticoagulants NOAC / NAC / NACO?

Nouveaux Anticoagulants Devoir d Information

Rivaroxaban + EP (Décembre 2013) TVS : NON TVP Distale : OUI (cf. AMM) TVP Cancer : à priori NON..

Occlusion veineuse rétinienne Thrombus situé dans le sinus sagittal supérieur TV CEREBRALE TV MESENTERIQUE TV JUGULAIRE Maladie de MONDOR TV RENALE TV OVARIENNE

Nouveaux anticoagulants facteur tissulaire BAN et TRAN Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Dabigatran Pradaxa VIIa Xa IIa Va AT Per os : 1à 2 / jour fibrine

N Rosencher

étexilate de Dabigatran Rivaroxaban Apixaban tosylate d Edoxaban Cible IIa Xa Xa Xa Nom Firme Galénique Gélules Comprimés Cp pelliculés Cp 150 mg 20 mg 2,5 mg 30 mg 110 mg 15 mg 75 mg 10 mg Document JC GRIS

étexilate de Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis tosylate d Edoxaban Lixiana PM 628 436 460 548 Prodrogue Absorption digestive Biodisponibilité orale Alimentation OUI Estérases entérocytaires Dabigatran P-gp entérocytes 6-7 % Fort % de forme active dans les selles Retarde Absorption Effet charbon actif NON NON NON Substrat de P-gp Substrat de P-gp Substrat de P-gp 80-100 % 50 % 60 % Retarde absorption Non rapporté Non rapporté Document JC GRIS

étexilate de Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis tosylate d Edoxaban Lixiana T max (h) 1,5 2-3 1-2 1-3 T (h) pour inhibition maximale 0,5-2 1-4 1-4 1-2 T 1/2 (h) 12-17 5-13 8-15 6-11 Liaison albumine 35 % Dialysable 92 % - 95 % non-dialysable 87 % non-dialysable 90 % non-dialysable Document JC GRIS

Doc W AGENO

NOAC: un schéma thérapeutique plus simple? Molécules Dabigatran (Etude RECOVER) Rivaroxaban (Etude EINSTEIN) Apixaban (Etude AMPLIFY) Edoxaban (Etude HOKUSAI) TTT MTEV 150 mg bid/110 mg Bid 15 mg bid 3 semaines puis 20 mg od 10 mg bid 7 j puis 5 mg od Début HBPM 5 j 60 mg od (IR =30mg ou poids< 60 kg)

Mécanisme d action du rivaroxaban Inhibiteur sélectif et direct du facteur Xa activation extrinsèque facteur X facteur Xa activation intrinsèque Le rivaroxaban inhibe 1 le facteur Xa libre le facteur Xa dans le complexe prothrombinase l activité du facteur Xa dans le caillot rivaroxaban facteur II (prothrombine) facteur IIa (thrombine) Le rivaroxaban inhibe plutôt la formation que l activité de la thrombine, menant ainsi à une diminution persistante de l activité thrombotique fibrinogène fibrine Weitz J.I. et al. CHEST 2008, June, Supplementum 234-56

Les études EINSTEIN (Rivaroxaban)

Études de Phase III: Protocoles Einstein EINSTEIN DVT + EINSTEIN PE Études de non-infériorité ouvertes N = 6200 Études guidées par les événements 88 événements de TVP* (approx. 3000 patients) 88 événements EP* (approx. 3000 patients) EINSTEIN EXT Étude de supériorité à double insu, contrôlée par placebo N = 1300 * Indispensable pour démontrer l équivalence thérapeutique entre le rivaroxaban et le médicament de référence

EINSTEIN DVT/PE & EXT: Design des études Période de traitement prédéfinie: 3, 6 ou 12 mois R Rivaroxaban 15 mg BID pendant 3 semaines Répéter imagerie des poumons (PLS, sct) pour les 400 patients EP à 3 semaines Énoxaparine BID au moins 5 jours + AVK 20 mg OD AVK (Warfarin, Acenocoumarol) Études de non-infériorité ouvertes, multicentriques, randomisées, guidées par les événements, à l insu de l investigateur évaluant l efficacité Approx. 1300 patients TEV ayant complété le traitement de 6 ou 12 mois Période d observation de 30 jours R Rivaroxaban 20 mg OD Placebo Étude de supériorité randomisée, à double insu, avec contrôle placebo, guidée par les événements, évaluant l efficacité Période d observation de 30 jours

Etude EINSTEIN TVP Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 20 mg od 3 6 12 mois TVP proximale R étude en ouvert screening 48 h Hep. ou fonda 5 j AVK* 2 x INR > 2 AVK* : INR 2-3 3 6 12 mois suivi 1 mois J-2 J0 J5 J21 J90 J180 J360

Critères d efficacité et de sécurité Critères d efficacité Récidives confirmées de TEV symptomatiques, composées de EP fatales et non-fatales décès inexplicables (EP ne peuvant être exclues) Critères de sécurité Critère de sécurité primaire: hémorragies de pertinence clinique* Autres critères de sécurité: tous les décès autres événements cardiovasculaires surveillance hépatique * Hémorragies majeures et autres hémorragies mineures de pertinence clinique

Prévention CHIRURGIE et MEDECINE

Doc W AGENO

Les études RECOVER (Dabigatran)

RE-COVER Trial Dabigatran vs warfarin for acute VTE treatment Randomised controled, double-blind, non-inferiority trial (n= 2 539) Dabigatran etexilate 150 mg bid UFH, LMWH fondaparinux RANDOMISE Follow-up Warfarin INR 2.0-3.0 (60% of the time) Mean of 10 days 6 months 30 days

ALERTE Dabigatran Dabigatran (Pradaxa ) : un anticoagulant à l'origine d hémorragies graves parfois mortelles Le dabigatran (Pradaxa ) est à utiliser avec beaucoup de précautions chez certains patients, en prenant en compte les situations majorant le risque hémorragique. Les anticoagulants oraux utilisés pour éviter les caillots artériels ou veineux sont la première cause d'effets indésirables médicamenteux graves à l'origine d'hospitalisation (17 000 par an environ en France) et de morts (environ 5 000 par an en France). Commercialisés depuis des décennies, les antivitamine K sont très majoritairement en cause dans les études publiées. Mais les notifications d'effets indésirables sont en augmentation avec les anticoagulants oraux plus récemment commercialisés (apixaban (Eliquis ), dabigatran (Pradaxa ), rivaroxaban (Xarelto )). Leur utilisation est présentée comme plus confortable pour les patients (pas de prise de sang pour dosage de l'inr), mais en pratique il faut surveiller la fonction rénale et il n'existe pas sur le marché d'antidote en cas d'hémorragie grave. 256 décès par hémorragie liée au dabigatran ont été enregistrés en Europe et près de 800 hémorragies graves ont été notifiées en Australie, Canada, Japon, Nouvelle-Zélande et aux États-Unis d'amérique (plusieurs centaines de morts au total). Différentes situations majorent le risque hémorragique, même à faible dose : une insuffisance rénale même légère, un âge supérieur à 75 ans, un poids inférieur à 60 kg. Un changement d'anticoagulant impliquant le dabigatran augmente le risque d'hémorragies graves, en perturbant les tests biologiques de surveillance des autres anticoagulants. Ouvrir ou mâcher les gélules de dabigatran augmente le risque d'hémorragies. Le dabigatran interagit avec de nombreux médicaments, ce qui augmente parfois le risque de saignements. L'utilisation du dabigatran est à réserver à certains patients à risque de thrombose important, quand l'utilisation d'un autre anticoagulant pose des problèmes difficiles à résoudre. Quand cette utilisation est justifiée, une surveillance est à organiser : surveillance biologique de la fonction rénale, repérage des situations à risque, information des patients du risque hémorragique et du risque d'interactions avec de nombreux médicaments. Prescrire 1er novembre 2012

Ximélagatran : idem

Pas de contrôle biologique! Pas d antidote! ½ Vie courte 1 cp / Posologie 15 ou 20 mg Heure fixe Pas d adaptation au poids Peu d interférence alimentaire

TVP/EP: le traitement +++ Si Cl Creat à JO entre 30 et 49 Recontroler à JO TVP Proximale JO Cl Creat (48h) JO Cl Creat (48h) Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 20 mg od 3 6 12 mois HAS BLED < 3 Rivaroxaban 15 mg od 3 6 12 mois Cl Ckr > 50 30<Cl Ckr < 50 HAS BLED > 3 Importance +++ de la fonction rénale (Cl Ckr) et du risque hémorragique (HAS BLED)

Attention pour le relais à J+22 c est désormais plus le risque hémorragique qui prime que la fonction rénale depuis l AMM TVP et EP, pour faire le choix entre 15 et 20 mg. (Dans Einstein TVP et EP, pas de 15 mg quelque soit la clairance> 30 ml/mn)

MTEV FA Thrombosis Haemstasis 2012

HAS BLED : Score de risque hémorragique +++ (FA/AVK) Caractéristique Points Hypertension 1 Anomalie de la fonction rénale ou hépatique AVC 1 Hémorragie 1 INR instables 1 Âge > 65 ans 1 1 pour chacun Score < 3 FAIBLE RISQUE Score > 3 FORT RISQUE Drogues ou alcool 1 ou 2 http://www.mdcalc.com/has-bled-score-for-major-bleeding-risk Score maximum 9 Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, devos CB, Crijns HJGM, Lip GYH. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1 year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation. The Euro Heart Survey. Chest 2010; 138:1093-1100

Score de Beyth (AVK) Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med. 1998;105:91-9.

HEMORR 2 HAGES Score (AVK) Clinical Characteristic Score H Hepatic or renal disease 1 E Ethanol abuse 1 M Malignancy 1 O Older age ( > 75 years) 1 R Reduced platelet count or function 1 R Rebleeding risk 2 H Hypertension (uncontrolled) 1 A Anemia 1 G Genetic factors 1 E Excessive fall risk 1 S Stroke 1 Risque élevé Si > 3 Gage BF, et al. Am Heart J. 2006;151:713-719.

Prospective, multicenter validation of prediction scores for major bleeding in elderly patients with venous thromboembolism JTH 2013 In elderly patients with VTE, existing bleeding risk scores do not have sufficient accuracy and power to discriminate between patients with VTE who are at high-risk of short-term major bleeding and those who are not. Sens Clinique, Examen Clinique

En pratique Xarelto 15mg X 2 JO Clairance Créatinine COKROFT +++++ Dans les 24/48 h Xarelto 20 mg ou 15 mg X 1? HAS - BLED Privilégier le risque hémorragique J21 Si Clairance entre 30 et 49 à JO à répéter à J 20 Si < 30 = STOP Si > 50 : OK Si entre 30 et 49 : OK HAS - BLED

Contre Indications.. Grossesse / Allaitement : NON CANCER?????

Aspect Pratique En cas de TVP prescription immédiate de XARELTO 15 mg X 2 ( Nécessité d avoir des échantillons) Si patient vu après 16 h une dose de «charge» de 30 mg en une prise

Remettre au patient une carte d identité XARELTO

Exemple remis patient

Je suis traité par XARELTO pour une TVP (Phlébite) et /ou une Embolie Pulmonaire Le XARELTO est un médicament anti thrombotique veineux de la famille des Anti Xa, voie orale Début du traitement : Prescrit par : Pour une durée de : Attention signalez que vous êtes traité par le XARELTO chaque fois que vous consultez. Posologie : 1 cp à 15 mg, 2 fois /j pendant 21 j puis à partir du 22 jour 1 cp à 20 mg,1 fois /j

Je suis traité par XARELTO pour une TVP (Phlébite) et /ou une Embolie Pulmonaire Le XARELTO est un médicament anti thrombotique veineux de la famille des Anti Xa, voie orale Début du traitement : Prescrit par : Pour une durée de : Attention signalez que vous êtes traité par le XARELTO chaque fois que vous consultez. Posologie : 1 cp à 15 mg, 2 fois /j pendant 21 j puis à partir du 22 jour 1 cp à 15 mg,1 fois /j

RELAIS AVK/RIVAROXABAN Relais direct sans traitement initial de 21 j Attention les patients bien équilibrés par les AVK et ayant bine compris leur gestion et les ajustements de posologie ne sont pas des candidats au relais AVK pour l instant

Attention! Tout patient bien équilibré par un AVK et qui a compris ce traitement, PAS DE RELAIS NOAC en cas de MTEV!

RELAIS HBPM curative RIVAROXABAN Curatif Si HBPM 10j relais par Xarelto 2x15 mg pendant 11 j etc Il faut toujours au moins 21 j d anticoagulation en phase aigue de la MTEV

Interactions

Use of New Generation Oral Anticoagulant agents in patients receiving anti platelet therapy after an acute coronary syndrome / Metaanalysis, Arch Int Med 2012 The use of Anti Xa direct thrombin inhibitors is associated with a dramatic increase in major bleedings events, which might offset all ischemics benefit in patients receiving anti platelet therapy after ACS NOAC et Anti Plaquettaire SUR RISQUE HEMORAGIQUE

Transporteur et Métabolisme Les cytochromes P450 (CYP) sont une importante famille d'enzymes dont la principale fonction est de catalyser l'oxydation d'un grand nombre de composés organiques. Leurs substrats peuvent être des métabolites intermédiaires, des médicaments, des drogues ou des composés chimiques provenant de l'environnement

Transporteur et Métabolisme Les transporteurs transmembranaires influencent le profil pharmacocinétique de nombreux médicaments. Parmi ces transporteurs, l un des mieux connus et des plus importants d un point de vue clinique est la glycoprotéine-p (Pgp). La Pgp appartient à la superfamille des transporteurs ABC et a été l un des premiers transporteurs mis en évidence dans les phénomènes de résistance multidrogue (MDR) des cellules cancéreuses

Thrombosis Haemostasis 2012

Pradaxa Xarelto Eliquis Lixiana Interactions Principe actif Inhibiteurs P-gp Quinine/Quinidine: Ctr-Indic Amiodarone Dronédarone éviter Vérapamil, macrolides imidazolés: prudence Inhibiteurs CYP3A4 et P- gp: éviter Inhibiteurs CYP3A4 et P- gp: éviter Inhibiteurs P-gp: réduire Principe actif Inducteurs P-gp éviter Inducteurs CYP3A4 et P-gp: prudence Inducteurs CYP3A4 et P-gp: prudence Inducteurs P-gp: éviter Inducteurs P-gp: rifampicine, millepertuis. Inhibiteurs CYP3A4: antifongiques azolés (kétocon, intracon, voricon, posacon), CAF, clarithromycine, érythromycine, inhibiteurs des protéases du VIH Inducteurs CYP3A4: rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis Document JC GRIS

CI et Interactions

Le risque de MESUSAGE des NOAC Il existe un risque potentiel de mésusage avec les nouveaux anticoagulants en raison : -de leur nouveauté ; -des dosages différents en fonction des indications en traitement prophylactique ou curatif ; -de l absence de surveillance biologique (pouvant impliquer une moins bonne observance et une moins bonne surveillance) ; -des risques hémorragiques associés à l insuffisance rénale, aux sujets âgés et aux patients de petits poids ; -de l élargissement possible des indications compte-tenu de la facilité d emploi des médicaments.

NOAC et observance? Pathologies Taux d inobservance Epilepsie 30-50% Arthrite 55-71% Hypertension 40%-72% Diabète 31-98% Contraception hormonale 8% Asthme 30-40% Alcoolisme 48-56% Transplantation d organe 48-80% Anticoagulants 30% THS des déficiences en 57% œstrogènes Document G Pernod

Gestion pré opératoire

Groupe d Intérêt en Hémostase Péri Opératoire GIHP Propositions du GIHP et du GEHT Arrêt XARELTO avant chirurgie JAMAIS de CHEVAUCHEMENT Groupe d Etudes sur l Hémostase Et la Thrombose Risque récidive MTEV faible J-5 Risque récidive MTEV élevé Dernière prise Xarelto Dernière prise Xarelto J-4 J-3 J-2 HBPM À dose curative en cas de risque thrombotique élevé H+12h J-1 Chirurgie J0 Chirurgie Reprise Xarelto J+1 J+2 J+3 Prévention MTEV si indiquée HBPM (HNF) À dose curative puis reprise Xarelto suivant le risque hémorragique H+12h Annales Françaises d Anésthésie et Réanimation 2011

Document G Pernod

Pas de CHEVAUCHEMENT

RIVAROXABAN et les tests usuels d hémostase ATTENTION la modifications de ces tests ne reflètent pas l activité de cette molécule : sur dosage, sous dosage

Tests PLAQUETTES TEMPS de QUICK (secondes) TAUX de PROTHROMBINE (TP %) INR TCA Activité Anti Xa Dosage facteurs de la coagulation, dérivés du TQ (FII,FV,FVII,FX) ou du TCA(FVIII, FIX,FXI,FXII) Modifications Non modifiées Allongement modéré Abaissement modéré Ne doit pas être pris en considération et ne doit donner lieu à aucune interprétation Augmenté Allongé, allongement proportionnel à la concentration plasmatique en rivaroxaban Ne doit pas être pris en considération et ne doit donner lieu à aucune interprétation Influencé par le rivaroxaban. Des travaux ont montré que l interférence du Rivaroxaban dans la mesure du taux de chacun des facteurs de la coagulation peut être atténuée en diluant l échantillon à tester.

Tests Fibrinogène Temps de Thrombine Recherche de l anticoagulant du Lupus (LA) par le drvv Bilan de THROMBOPHILIE (rpca, AT, PC et PS) D Dimères Modifications Non influencé Non influencé Temps de drvv peut être allongé AT : augmentée La recherche d une thrombophilie par une méthode de coagulation peut être faussée par le Rivaroxaban. Les méthodes chromogéniques pourraient être préférées Diminution du taux plasmatique de D Dimères. Le Rivaroxaban n interfère pas sur la mesure de DD plasmatiques par méthode ELISA ou immunoturbimétrrique (Type latex)

Les tests de contrôle

Thrombophilie et NOAC Recherche d un anticoagulant de type lupique est faussé (risque FP) Dosage de l activité de l antithrombine, des protéines S et C peuvent être faussement augmenté risque de sous diagnostique Facteurs coagulants dérivés de système TCA ou TQ: Interférence avec les dosages Recommandations de diluer fortement avant de doser les facteurs Utilisation de techniques chromogènes

Et les NOAC et le CANCER?

TVP EP 118 /89 114/109

Et les NOAC Pas de différence signification au sein des population EINSTEIN et RECOVER

Rivaroxaban TVS : NON TVP Distale : OUI (cf. AMM) EP (Décembre 2012) TVP Cancer?

MTEV au décours du cancer, attention aux traitements associés CHMIOTHERAPIE etc.

Aspect Pratique En cas de TVP prescription immédiate de XARELTO 15 mg X 2 ( Nécessité d avoir des échantillons) Si patient vu après 16 h une dose de «charge» de 30 mg en une prise JP Laroche/Janvier 2013

Prise en charge d un patient traité par dabigatran ou rivaroxaban, au long cours présentant un saignement ou nécessitant une chirurgie urgente Gilles Pernod et Pierre Albaladejo,

CHIRURGIE URGENTE, PRISE EN CHARGE DES HEMORRAGIES ET NACO Dans tous les cas: Noter : âge, poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour, heure de la dernière prise, indication Prélever : créatininémie (calculer une clairance selon Cockcroft) dosage spécifique: temps de thrombine modifié pour dabigatran activité antixa spécifique pour le rivaroxaban Contacter le laboratoire d hémostase pour informer du niveau d urgence et discuter des examens et prélèvements à effectuer Interrompre le traitement Une comédication par de l aspirine ne change rien au raisonnement La surveillance postopératoire doit être prolongée

CHIRURGIE URGENTE et RIVAROXABAN (Xarelto ) Il s agit d une solution dégradée en cas d indisponibilité immédiate de dosage spécifique. Elle ne garantit pas de manière formelle l absence de complications hémorragiques TCA 1.2 et TP 80 % 1.2 < TCA 1.5 ou TP < 80 % TCA > 1.5 Opérer Attendre jusqu à 12 h* et obtenir un dosage spécifique / nouveau TP-TCA ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser *** Attendre 12 24 h et obtenir un dosage spécifique pour dépister un vrai surdosage ou (si délai incompatible avec l urgence) Retarder au maximum l intervention Opérer, si saignement anormal : antagoniser*** *Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil TCA 1.2 et TP 70-80 %, d où la mention «jusqu à 12 h» **Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre: CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients La réversion par PPSB ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia est une option en dernier recours Version 1.0, 27_11_2012 Remarque : Les TP-TCA peuvent être perturbés pour d autres raisons que l anticoagulant. On pourra recourir, dans un second temps, à l analyse de l activité antixa, si disponible, qui si elle est normale, permet d envisager NOAC Mars 2013 une concentration de rivaroxaban < 30 ng / ml.

CHIRURGIE URGENTE et RIVAROXAN [Rivaroxaban] < 30 ng/ml (XARELTO ) Votre établissement dispose d un dosage spécifique de RIVAROXABAN (Xarelto ) Opérer 30 ng/ml < [Rivaroxaban] < 200ng/ml Attendre jusqu à 12 h* puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser l effet anticoagulant*** 200ng/ml < [Rivaroxaban] < 400 ng/ml Attendre 12 24 h puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Retarder au maximum l intervention Opérer, si saignement anormal : antagoniser*** [Rivaroxaban] > 400 ng/ml Surdosage Risque hémorragique majeur *Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil de 30 ng/ml, d où la mention «jusqu à 12 h» **Ce deuxième dosage peut permettre d'estimer le temps nécessaire à l obtention du seuil de 30 ng/ml ***Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre : CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA L'antagonisation par CCP ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

SAIGNEMENT et DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Votre établissement dispose d un dosage spécifique de DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Hémorragie dans un organe critique (intracérébral, sous dural aigu, intra-oculaire ) 1) FEIBA 30-50 UI / kg* ou 2) CCP 50 UI / kg* Si [ ]** < 30 ng / ml : pas d antagonisation Hémorragie grave selon la définition HAS 2008 (hors cas précédent) Privilégier un geste hémostatique si réalisable Si pas de geste hémostatique immédiat et si [ ]** > 30 ng / ml Discuter l antagonisation*** (pas toujours nécessaire) * Fonction de la disponibilité. Pas de données disponibles sur le risque thrombotique des fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients ** [ ] signifie concentration *** CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

NOAC EXTENSION (au-delà M6 ou M12)

La tentation de l extension

NEW ENGLAND J MED Février 2013 (RE MEDY, RE SONATE, AMPLIFY EXT)

Un autre nouveau traitement de la MTEV

Aspirine

Mai 2012 Etude WARFASA Aspirine versus placebo Novembre 2012 Etude ASPIRE Aspirine versus placebo

L avis des experts français sur ASPIRINE et MTEV G Pernod (WARFASA) : Cette étude interpelle et doit nous aiguillonner dans notre approche de la prévention des récidives thromboemboliques veineuses. Ses résultats sont malheureusement encore trop fragiles, et devront être confirmés, pour les appliquer en pratique clinique courante. Les résultats eux-mêmes nécessiteraient d être confirmés. D une part, on peut être étonné que l effet bénéfique, en termes de récidive, de l aspirine, ne concerne que les patients victimes initialement d une embolie pulmonaire, et pas d une thrombose veineuse profonde. D autre part, la réduction du risque de récidive sous aspirine reste modeste, de l ordre de 50 %, pour 80% avec le rivaroxaban, Einstein Ext. (JMV 2013) C Ferrières; J Conard, J Blacher (ASPIRE) : Certes, il faut raisonnablement attendre les résultats d un plus large essai thérapeutique pour confirmer ces résultats et pour préciser la quantité d effet. Néanmoins, ne boudons pas notre plaisir et considérons la prescription large d aspirine à la posologie de 100 mg par jour après une période de traitement de six à 18 mois par les AVK en vue de la prévention de récidive d une maladie veineuse thromboembolique, et ce au moins pour deux ans. (JMV 2013)

Remarques L Héparine, les Héparines de bas poids moléculaires, le fondaparinux, les nouveaux anticoagulants et les AVK sont indiqués dans le traitement initial de la MTEV et dans les premiers mois. Dans le cadre de la prévention secondaire de la MTEV c'est-à-dire après plusieurs mois de traitement les AVK mais aussi maintenant les Anti X et Anti II ont démontré leur efficacité. Pour ces derniers la tentation d un traitement au long cours du fait de leur facilité apparente d utilisation est un paramètre que nul ne peut ignorer. Les AVK sont potentiellement dangereux du fait à la fois de leur risque hémorragique et d une utilisation trop souvent éloignée des règles de bonne pratique. Les nouveaux anticoagulants, en plus d un coût plus important présentent aussi un risque hémorragique et de mésusage. L absence actuelle d antidote et de possibilité de suivi biologique sont aussi à prendre en considération.

L aspirine : avantages Faible coût (11 centimes d / jour). Absence de monitoring biologique. Efficacité dans l étude WARFASA (Becattini C,N Engl J Med 2012) et dans l étude ASPIRE (Brighton T, N Engl J Med 2012) en relais des AVK dans le cadre de la MTEV sans facteur déclenchant, efficacité versus placebo mais population sélectionée. Efficacité reconnue dans la prévention des accidents athérothrombotiques. Or les patients qui ont présenté une MTEV sans facteur déclenchant présentent un sur risque cardio vasculaire par rapport aux patients qui ont présenté une MTEV avec facteur déclenchant (Beccatini C, J Thromb Haemost 2012) L aspirine réduit à long terme le risque de plusieurs types de cancer et le risque de métastases à distance (lgra AM, Rothwell PM, Lancet Oncology, 2012)

L aspirine : inconvénients Le risque hémorragique de l aspirine ne doit pas être ignoré, surtout au niveau gastro intestinale, risque indépendant de la dose quotidienne de l aspirine. On peut avancer sous aspirine un risque de 2.4% pour 1.4% pour les sujets témoins dans l étude de Derry (BMC Medical Research Methodology 2001) ou RR 1,6 (De Berardis G, JAMA 2012) Il existe des résistances à l aspirine, dont l incidence varie de 5 à 40% selon les populations étudiées et la méthode utilisée.

Indication de l aspirine en relais du traitement AC optimal (1) La question se pose lorsque : -La durée des AC est an accord avec les recommandation mais.. -Les AVK ou les NOAC posent problème : risque hémorragique+++; insuffisance rénale, facteurs de co morbidités Place des NOAC au long cours (risque, coût ) Nécessité alors de sélectionner les patients

Indication de l aspirine en relais du traitement AC optimal (2) L aspirine pourrait être bénéfique chez les patients ayant des risques cardio vasculaires L aspirine peut être bénéfique chez les patients à sur risque hémorragique élevé (AVK/NOAC) L aspirine pourrait être bénéfique chez les patients ayant des risques de cancer Le concurrent, les NOAC, wait and see.

Oui Docteur, mais plus concrètement chez qui?

Chez Qui? TVP distale jambière et ou musculaire : NON, traitement AC classique court, OUI, la question peut se poser en cas de récidives, d autant plus qu il existe un risque hémorragique et ou cardio vasculaire TVP proximale sans facteur déclenchant : NON en général car les autres traitements AC sont plus efficaces mais OUI s il existe un risque hémorragique et cardio vasculaire et ou de cancer TV veines superficielle variqueuse : NON TV veines superficielles non variqueuses : OUI et NON Dysplasie veineuses??

Le Bon choix Les facteurs de risque de récidive de la MTEV. Atcds personnels et familiaux MTEV. Thrombophilie, dont le cancer. TVP proximale/distale/ep.pas de facteur déclenchant. FDR CV. Occlusion résiduelle + clinique. D Dimères. Qualité AC initiale. Affections inflammatoires. Sexe masculin/sexe féminin Les solution thérapeutiques. Pas de traitement. AVK (INR entre 1,5 et 2). AVK (INR entre 2 et 3). HBPM. Pentasaccharide. Rivaroxaban. Dabigatran. Aspirine Les facteurs de risque hémorragique. Age. Atcds hémorragiques. Traitements associés. Co mordidités Nécessité de croiser ces différents paramètres entre eux pour décider

Tentation extension! 2 < AVK < 3 1,5 < AVK < 2 Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Edoxaban Nécessité d études comparatives ++++ But : diminuer récidive et risque hémorragique Aspirine Placebo Place des Statines?

Conclusion Aspirine L aspirine nous étonnera toujours et encore! Sa place se dessine dans les cas suivants : -Patients à risque hémorragique élevé + Risque de récidive de MTEV -Patients à risques cardio vasculaires + MTEV -Il ne faut pas oublier de plus le cancer et sa «prévention» L aspirine a une place sûr / RIEN mais << / AVK, NOAC Ses avantages sont > aux inconvénients Nécessité d études comparatives Aspirine/NOAC dans le cadre de la MTEV, prévention secondaire en relais AC Place des statines?

Traitement TVP Aujourd hui HBPM (pas de contrôle, pas d antidote) AVK : Coumadine, Préviscan, Sintron (INR, antidote) COMPRESSION : Classe 3 Demain HBPM (pas de contrôle, pasd d antidote) AVK : Coumadine, Préviscan, Sintron (INR, antidote) NOAC : -Rivaroxaban -Dabigatran -Apixaban -Edoxaban -Betrixaban ASPIRINE COMPRESSION : Classe 3 Contrôle - Antidote - Mise en place différente

Nouvelles études Phase IV Bayer annonce par ailleurs la mise en place de deux études observationnelles : XANTUS dans la FA, et XALIA dans le traitement des TVP. Ces deux études internationales devraient inclure 10 000 patients. Le recrutement en France débutera au 3ème trimestre 2012.