Actualités sur les antiplaquettaires et les anticoagulants (avec ajout de deux diapositives pour les relais AVK- Rivaroxaban en réponse aux questions de l auditoire) Professeur A.M. FISCHER (service d Hématologie Biologique) Professeur P. GAUSSEM (service d Hématologie Biologique) HEGP Paris INSERM U765 Université Paris Descartes Entretiens de Bichat 14 septembre 2012 The antithrombotic pipeline is heavy of novel agents Anticoagulants 1. Idraparinux Anticoagulants Thrombolytics Antiplatelets 2. Dabigatran 3. ART-123 4. Tifacogin 6. SR-123781 29 28 7. AZD-0837 27 12 8. MCC-977 26 8 25 11 9. SSR-182289 24 23 Phase I 10. TGN-255 9 10 21 22 11. Odiparcil 12. TTP-889 13. rnapc2 7 14. YM-150 17 5 15. DX-9065a 7 14 15 8 Phase II 16. Rivaroxaban 12 13 11 6 17. XRP-0673 (otamixaban) 9 10 18. Apixaban (BMS) 6 8 7 6 4 4 19. LY-517717 20. DU-176b 5 3 2 3 16 21. TGN-167 4 2 2 3 1 1 Phase III 22. AVE-5026 18 19 20 1 23. SCH-530348 5 24. KFA-1982 25. EMD-503962 Oral Parenteral Oral Oral 26. SSR-126517 27. Oral heparins Parenteral 28. ARC-183 Antiplatelets 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Thrombolytics 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Prasugrel (CS-747) Ecraprost S-18886 NCX-4016 Ticagrelor Cangrelor NM-702 Liprostin INS-50589 CLB-1309 Xemilofiban SL-650472 Amediplase Alfimeprase Desmoteplase AZD-9684 V-10153 Microplasmin HTU-PA (Hybrid - 8 PA) PAI-749 From Bengt Eriksson Les médicaments antiplaquettaires Cibles des antiplaquettaires ASPIRINE TXA2 AA TXA2 Thrombine ADP Fibrinogène TP a b g PL Phase 3 PAR-1 a b g Thiénopyridines : CLOPIDOGREL (Plavix ) TICLOPIDINE (Ticlid ), PRASUGREL (Efient ) Inhibiteurs directs : Ticagrelor (Brilique ), Cangrelor, Elinogrel a b g P2Y 12 Granules denses a b g αii b β 3 Anti IIbIIIa Analogues de la prostacycline PGI2
Aspirine +++ Inhibiteur irréversible de la cyclooxygénase (Catalgine, Aspégic, Kardégic, Cardiosolupsan..) - Effet très rapide (quelques minutes) - Demi-vie dose dépendante Les différentes classes d antiplaquettaires 1.L aspirine et les AINS - Effet persiste pendant toute la durée de vie des plaquettes (10 jours) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Flurbiprofène (Cébutid ), indometacine (Indocid ), ibuprofene (brufen ) Inhibition compétitive de 70 à 90 % de la cyclo-oxygénase Les thiénopyridines : Effet réversible 2) Les inhibiteurs du récepteur à l ADP P2Y12 ticlopidine (Ticlid ) : quasi abandonnée clopidogrel (Plavix ) prasugrel (Efient ) Les inhibiteurs directs : ticagrelor (Brilique ) (voie orale) cangrelor (voie IV) elinogrel (voie IV ou orale) Variability of response to Clopidogrel observance Causes de «résistance» à l aspirine diminution biodisponibilité production de TxA2 par les plaquettes non inhibées ou autres cellules hyperlipidémie, tabac, diabète, stress compétition avec d autres AINS Pharmacodynamie Thiénopyridine Foie (CYP450) Métabolite actif (thiol) Fixation irréversible sur P2Y 12 (équilibre en 3 à 4 jours, effet cumulatif) Inhibition de l amplification de la réponse plaquettaire induite par l ADP toute la durée de vie des plaquettes Facteurs de sensibilité individuelle : «résistance au traitement» Between February 2007 and April 2008, 1,608 consecutive patients with coronary artery disease and planned drug-eluting stent implantation. Before PCI, all patients received 600 mg clopidogrel. Blood was obtained directly before PCI. ADP-induced platelet aggregation assessed in whole blood with multiple electrode platelet aggregometry (MEA) on a Multiplate analyzer (Dynabyte). The primary end point was definite ST at 30 days. Low responders: significantly higher risk of definite ST within 30 days (2.2% vs. 0.2%; [OR]: 9.4) Mortality rates: 1.2% in low versus 0.4% in normal responders (OR: 3.2)
clopidogrel CYP2C19 CYP3A4/5 2B6, 3A5, 1A2 Métabolite actif Métabolisme hépatique (CYP450) Avantages du prasugrel (Efient )/clopidogrel - Efficacité débute dès 30 min (après dose de charge) en moyenne 70 % d inhibition de l agrégation plaquettaire (60 mg) - 98% des patients ont plus de 20 % d inhibition de l agrégation plaquettaire au long cours - Pas d influence du 2C19*2 2C19*2 : 1ère cause génétique de «résistance» au clopidogrel ADP 10µmol/L induced platelet aggregation (%) 90 80 70 60 50 40 CLOPIDOGREL 75 mg/d Ticagrelor (AZD6140 Brilique ) Etude PLATO Inhibiteur compétitif, réversible, sant, actif par voie orale, sans métabolisation Charge 180 mg 90 mg 2 fois/jour ADP P2Y12 Granules denses P 2 Y 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Time (Days) p < 0.003 CYP2C19 *1/*1 CYP2C19 *1/*2 Hulot et al, Blood 2006 N Eng J Med, 2007; 357:2001 Clopidogrel : 300 mg 75 mg Prasugrel : 60 mg 10 mg Efficacy 12.1 % versus 9.9 % (groupe prasugrel) P<0.001 Safety (major bleeding) 1.8 % versus 2.4 % (groupe prasugrel) P=0.03 Fatal bleeding 0.4% vs 0.1 % p=0.002 Contre-indications : patients > 75 ans ou < 60 kg ATCD d AVC ou d AIT PLATO study Multicenter, double-blind, randomized trial, ticagrelor (180-mg loading dose, 90 mg twice daily thereafter) and clopidogrel (300-to-600-mg loading dose, 75 mg daily thereafter) - 18,624 patients admitted to the hospital with an ACS, with or without ST-segment elevation.
-100 à 360 mg/j Indications de l aspirine -phase aiguë et subaiguë de l infarctus du myocarde - maladie coronaire chronique et stable : 75-160 mg/j --prévention primaire et secondaire de l infarctus du myocarde - syndrome coronarien aigu - prévention des risques d éclampsie à partir du second trimestre de grossesse - prévention des risques de thrombose lors des pontages coronariens et angioplasties Augmentation de dose : augmentation du risque hémorragique et des effets gastro-intestinaux Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients avec SCA traités par intervention coronaire percutanée SCA Charge : 180 mg Contre indication : antécédent d AVC/AIT contre-indiqué : > 75 ans ou < 60 kg Entretien : 90 mg x2/j PRASUGREL (Efient ) Charge 60 mg, entretien 10 mg/12 mois TICAGRELOR (Brilique ) Prévention des événements liés à l athéroscléroserose Monothérapie en prévention secondaire :75 mg/j - AVC ischémique - IDM - AOMI établie Indications du Clopidogrel (Plavix ) En association à l aspirine (75-100 mg) - Syndromes coronariens aigus : 300 mg (ou 600 mg) 75 mg Sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou IDM sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d une angioplastie avec pose de stent : pendant 12 mois En pratique (suite) SCA avec Angioplastie coronaire et pose de stent (bi-thérapie Grade IA) Aspirine 75-160 mg/j (à vie) + Ticagrelor 90 mg*2/j ou + Clopidogrel 75 mg ou + Prasugrel 10 mg/j 1 mois minimum stent non coaté (Grade IA) 6 mois minimum stent coaté (Grade IA) jusqu à 12 mois stent nu ou coaté 12 mois pontage coronaire (Grade IA) SCA avec Angioplastie coronaire sans pose de stent : 1mois bi-thérapie HAS : Bon usage des agents antiplaquettaires, juin 2012 IDM aigu avec sus-décalage du segment ST traités médicalement et éligible à un traitement thrombolytique En pratique Prévention primaire (angor stable, > 50 ans...) Aspirine 75 à 160 mg/j (Grade IA) ou Clopidogrel 75 mg/j (si CI aspirine) Prévention secondaire Aspirine 75 à 160 mg ou 325 mg/j selon les facteurs de risque (Grade IA) ou Clopidogrel 75 mg/j (si CI aspirine) après AVC ou AIC ou maladie coronaire stable 1 ère année après SCA sans angioplastie : association (Grade IB) Aspirine 75-160 mg/j (à vie) + Clopidogrel 75 mg Ou + Ticagrelor 90 mg*2/j Les contre-indications, effets indésirables et précautions d emploi Risque hémorragique +++ Contre indications Communs à tous les anti-plaquettaires - Incidents et accidents hémorragiques récents - Maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise - Lésion organique susceptible de saigner Attention - Insuffisance rénale et hépatique sévère - Potentialisation du risque hémorragique (association anticoagulants ou antiplaquettaires)
Aspirine : En cas d intervention chirurgicale Pas d obligation (même pour cataracte ) d arrêt systématique SAUF chirurgie ORL, ophtalmo (glaucome), neurochirurgie, Ponction Biopsie Hépatique. Thiénopyridines : Arrêt 5 jours avant intervention si possible selon le risque cardiovasculaire Dans tous les cas : Si hémorragie : transfusion plaquettaire Les traitements anticoagulants Antiplaquettaires et chirurgie 1. Poursuite de l aspirine possible pour presque toutes les interventions 2. Le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrelor majorent le saignement périopératoire 3. L interruption du traitement augmente le risque thrombotique : interruption avant le geste au maximum aspirine 5j, clopidogrel 5j, ticagrelor 5j, prasugrel 7j 4. Stents non actifs : retarder l intervention (6 semaines jusqu à 3 mois) 5. Stents actifs : pas d interruption ou 5 jours (7 j prasu), retarder si possible de 6 mois à 1 an. Chirurgie après information du patient, et staff avec le cardiologue, l hémostasien et le chirurgien. Approche multidisciplinaire écrite. 6. Reprise sans dose de charge Environ 900.000 patients sont traités par AVK en France chaque année (plus de 1% de la population). Les accidents hémorragiques des AVK viennent au 1 er rang des accidents iatrogènes. Environ 17 000 hospitalisations par an sont dues aux complications hémorragique des AVK. Fréquence des hémorragies sous AVK: - majeures : 0.6% / an - cliniquement relevantes : 3% / an - mineures : 9% par an. Données HAS Limites des héparines nécessité d une administration parentérale nécessité d un cofacteur : l antithrombine (AT) liaison non spécifique à l AT cinétiques d élimination non linéaires HBPM : CI chez insuffisant rénal le complexe Héparine AT n inhibe pas la thrombine liée au caillot VIIa FT VIIIa IXa Va Xa Coagulation II Fg Fn IIa ENDOTHELIUM VASCULAIRE Anti-Xa direct
VIIa FT VIIIa IXa Va NOUVEAUX Xa Coagulation II Fg Anti-IIa direct Fn IIa ENDOTHELIUM VASCULAIRE ANTICOAGULANTS ORAUX rivaroxaban Chir. Ortho Fibrillation auriculaire TVP Syndrome Coronaire Aigu Coût du traitement journalier XI VIII V XIII dabigatran Nouveaux anticoagulants : phases de développement DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN 2009 Dose Dose Dose 220mg ou 150 mg/j 150 mg x 2 110 mg x 2 (age,ir 150 mg x2 2012 10 mg 20 mg ou 15 mg(ir 15 mgx2 20 mg(ou 15 mg IR modérée ) 2.5mgx2 ou 5mgx2 Phase III en cours 2.5 mgx2 5 mgx2 (2,5mgx2 Age,IR) 10 mgx2 5 mgx2 5 mg x2 2,53 euros 2,6 euros «5,74 euros»? Initiation Amplification Fibrinoformation Facteur tissulaire/fviia FII FX Fibrinogène FVIIIa FXa FVa dabigatran etexilate (Pradaxa) FIIa = thrombine FIX FIXa Fibrine rivaroxaban (Xarelto) Anti-Xa directs voie orale: - rivaroxaban (Xarelto ) - (Eliquis ) Anti-IIa directs : voie orale dabigatran etexilate (Pradaxa ) (Eliquis) Prodrogue Oui Non Non Cible Anti-IIa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Biodispo. 6,5% 80% 50% Pic 1-3h 0,5-4h 1-3h Demi-vie 7-17h 7-11h 8-15h Liaison prot. 35% 90-95% 85% Métabolisme Transport Elimination Non P-gP 80% rénale inchangée 20% fèces (glycuroconjuguée) Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil, (quinidine) CYP3A4, CYP2J2 P-gP 1/3 rénale inchangée 1/ 3 rénale métabolisée 1/3 fèces Antifongiques azolés, Inhibiteurs protéases VIH CYP3A4, P-gP CYP3A4, CYP1A1/2 P-gP 25% rénale inchangée 75% fèces (inchangée) CYP3A4 Antidote Non Non Non NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX ET FA Doses / comparateur RE-LY dabigatran etexilate 150 mg x 2 ou 110 mg x 2 vs warfarine ROCKET AF rivaroxaban 20 mg (15 mg IR vs warfarine ARISTOTLE 5 mg x 2 (2,5 mg x 2 > 80ans poids < 60 kg créatininémie 1,5mg/dL) vs warfarine AVERROES 5 mg x 2 (2,5 mg x 2 > 80ans poids < 60 kg, créatininémie 1,5mg/dL) vs aspirine Nb patients 18 113 14 269 18 205 5 600 Age médian 72 ans 73 ans 18% > 80 ans CHADS2 médian ATCD AVC/AIT Résultats 70 ans 31% 75 ans 70 ans 34% 75 ans 2 4 2,1 2 20% 55% 19% 14% 2009
HOPITALEUROPENGEORGESPOMPIDOU Chir. Ortho Fibrillation auriculaire TVP Syndrome Coronaire Aigu Coût du traitement journalier Nouveaux anticoagulants : phases de développement DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN 2009 Anti-Xa directs Voie orale Interférences médicamenteuses Anti-IIa direct par voie orale Dose Dose Dose 220 ou 150mg/j 150 mg x 2 110 mg x 2 (Age,IR 150 mg x2 2012 2,53 euros 2,6 euros rivaroxaban (Xarelto ) 10 mg 20 mg ou 15 mg(ir 15 mgx2 Phase III 20 mg(ou en cours 15 mg IR modérée ) 2.5mgx2 ou 5mgx2 - avec inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp : * antifongiques azolés, * inhibiteurs de protéase (ex: ritonavir) * antibiotiques macrolides - avec inducteurs enz. (Eliquis ) 2.5 mgx2 5 mgx2 (2,5mgx2 Age,IR) 10 mgx2 5 mgx2 5 mg x2 - avec inhibiteurs de 3A4 et de P-gp : * antifongiques azolés, * inhibiteurs de protéase (ex: atanazavir) * antibiotiques macrolides - avec inducteurs enz. etexilate de dabigatran (Pradaxa ) Chir. Ortho Fibrillation auriculaire TVP Syndrome Coronaire Aigu Coût du tt t journalier Nouveaux anticoagulants : phases de développement DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN 2009 Dose Dose Dose 220 ou 150 mg (1 prise/j) 150 mg x 2/j 110 mg x 2/j (age,ir 10 mg 150 mg x2? 2012 20 mg ou 15 mg (IR 15 mgx2 20 mg (ou15 mg IR modérée ) 2,6 euros 2.5mgx2 ou 5mgx2 "Banalisation" du traitement Mésusage Accidents iatrogènes Phase III en cours 2.5 mgx2 5 mgx2 10 mgx2 5 mgx2 5 mg x2 (augmentation saignements) Facilité d utilisation Absence de surveillance biologique Bénéfice / risque établi pour les patients des essais Interférences médicamenteuses - avec inhibiteurs de P-gp : * amiodarone, vérapamil,kétoconazole * quinidine (CI) *clarithromycine - avec inducteurs de P-gp : rifampicine Pharmacovigilance Publication en Juillet de 2 hémorragies sous Pradaxa [Legrand M,. The Use of Dabigatran in Elderly patients. Arch Intern Med. ]. Aout communiqué du Ministère de la santé du Japon, sur des accidents hémorragiques, repris par les autorités de HK et de Corée. Septembre et Novembre, en Australie, recommandations concernant le risque hémorragique et le suivi de la fonction rénale Surveiller fonction rénale avant le traitement et au moins 1fois/an HEGP Résultats des essais cliniques transposables aux populations de la «vraie vie»??? (sujets âgés, IR, polymédiqués) Variabilité inter-individuelle Interférences médicamenteuses Pharmacovigilance Dabigatran Rivaroxaban Apixaban - non significative des - Notification des effets IDM indésirables : 5,2. - hémorragies gastrointestinales majeures avec - Évènements hémorragiques 300 mg Dabigatran surtout majeurs : 0,8. si > 75 ans intérêt du 220 mg. - CI si cl. créatinine < 15 - notification des effets ml/min ; prudence entre 15 indésirables :3,7 (0,88 et 29 ml/mn effets hémorragiques ) - Nécessité de surveiller la fonction rénale (CI dans IR sévère cl.creat < 30 ml/mn) - dyspepsie HAS «commission de transparence, février 2012»? ANSM «anticoagulants en France en 2012 : état des lieux et surveillance, juillet 2012»
Non Faut-il envisager une surveillance biologique lors de l utilisation des nouveaux anticoagulants? - Pas de «monitoring» pendant les phases 3 de développement - Fenêtre thérapeutique plus large qu avec les anticoagulants «classiques» La surveillance biologique non nécessaire mais - La mesure de l activité anticoagulante peut-être utile chez certains patients/dans certaines conditions. - EMA : nécessité de disposer de tests permettant la mesure de l activité anticoagulante Bounameaux H, JTH 2010 Mismetti P, JTH Mesure de l activité anticoagulante Quels patients/quelles conditions? Chirurgie urgente Chirurgie programmée (Sié et al, Ann Franc Anest Réa ) Saignement Absence d antidote (dialyse pour dabigatran) Evénement thrombotique Patients à risque d accumulation : Patients âgés, polymédiqués Insuffisants rénaux Poids extrêmes Enfants Observance? Mesure de l activité anticoagulante des nouveaux anticoagulants Intérêt pour certains patients/certaines situations Tests ciblés : spécifiques, fiables Tests et calibrants disponibles Anticoagulant - Active la protéine C - Formation de prostacycline Inflammation - Expression de P-sélectine - Adhésion cellulaire - Chimiotactisme Thrombine Procoagulant - Formation de fibrine (active le FXIII) - Rétro-contrôle positif de sa génération (active le FIX et FXI) - Activation des plaquettes (PAR-1 et PAR-4) - Activation du TAFI Prolifération cellulaire - Réparation tissulaire - Sécrétion de facteurs de croissance - Angiogénèse Importance de l heure du prélèvement «Fourchette thérapeutique» : à préciser Amélioration de la prise en charge des patients? Problème : Absence d antidote Dabigatran : dialyse Rivaroxaban : CCP?, charbon actif? Apixaban : charbon actif? Le F.Xa joue un rôle majeur dans l amplification de la cascade de la coagulation Il contrôle la formation de thrombine. Une molécule de Xa génère 1000 molécules de thrombine L efficacité des HBPM (qui ont un ratio élevé anti-xa/anti-thrombine) et du fondaparinux (anti-xa exclusif) ont démontré l intérêt d inhiber le F.Xa Entretiens de Bichat 14092012 - DEFINITIF-pptx.pptx
Relais AVK-Rivaroxaban (Xarelto ) dans la FA 1. Arrêt des AVK 2. Lorsque INR 3 Débuter Rivaroxaban 1 comprimé/j 3. Arrêter surveillance biologique par INR Conclusions 1 Les héparines et les AVK existent toujours Probablement une révolution thérapeutique : - utilisables per os - dosage unique ou seulement 2 posologies - pas de surveillance biologique - bon ratio efficacité /risque hémorragique Questions non résolues : - durée optimale du traitement? - Intérêt ou non de commencer le traitement par l héparine? - Un anti-iia ou un anti-xa? Merci à : Isabelle GOUIN-THIBAULT Service d hématologie Biologique, GH Cochin-Hôtel-Dieu, Paris Agnès LILLO-LELOUET Centre régional de pharmacovigilance, HEGP Charles-Marc SAMAMA Service d anesthésie-réanimation, GH Cochin Hôtel-Dieu, Paris Virginie SIGURET Service d hématologie biologique, HEGP, Paris Relais Rivaroxaban (Xarelto ) - AVK 1. Débuter AVK tout en continuant le Rivaroxaban 2. Mesurer INR 3. Lorsque INR 2 Arrêt Rivaroxaban 4. Puis : Adapter AVK sur INR mais risque d interférence du Rivaroxaban les 2 premiers jours Conclusions 2 Nécessité probable d un dosage de surveillance pour : - insuffisant rénal - sujet âgé - pathologie interférant avec la coagulation - hémorragie, thrombose, situation d urgence Nécessité d un antidote Nécessité d un Registre de pharmacovigilance : rappel du XIMELAGATRAN Probablement possibilité de traitement anticoagulant «à la carte» en fonction du patient et de la pathologie