Les AODs (NOACs) 6 ans déjà...

Les AODs (NOACs) 6 ans déjà... P. HAINAUT Médecine Interne Maladie Thromboembolique Cliniques Univ. Saint Luc - UCL

Anticoagulants Oraux Directs (AODs) Les agents, leurs caractéristiques Dans la fibrillation auriculaire (non valvulaire) Promesses tenues dans la vraie vie? Posologie réduite : quand et pourquoi? Dans la maladie thromboembolique veineuse Mesure effet anticoagulant : quand et comment? Gestion lors des procédures invasives Hémorragies sous AODs

Anticoagulants oraux directs Dabigatran etexilate Pradaxa Rivoraxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Cible IIa Xa Xa Xa Prodrogue Oui Non Non Non Biodispon. 6,5 % 80 % (repas) 66 % 60 % Cmax 2-4h 2-4h 3-4h 1-3h Demi-vie 12-17h 7-11h 8-15h 9-11h Prise 2x/j 1x/j 2x/j 1x/j Elimination 80% rénale 33% rénale 25% rénale 50 % rénale CYP métabol Non 32 % (3A4;2J2) Minimale (3A4) <4% Transp. cellul. P-gp P-gp/BCRP P-gp/BCRP P-gp Liaison prot. 30 % 92 % 90 % 50 %

Fibrillation Auriculaire

CHADS 2 CHA 2 DS 2 -VASc Facteur de risque Score Facteur de risque Score Insuffisance cardiaque congestive Hypertension 1 Âge 75 1 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Score maximum 6 1 2 Insuffisance cardiaque congestive Hypertension 1 Âge 75 2 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Maladie vasculaire 1 Âge : 65 à 74 ans 1 Féminin 1 Score maximum 9 1 2

H = 0 F = 1 H = 1 F = 2 H > 1 F > 2 âge, préférences, hémorrag, biomarqueurs adapté de ESC Guidelines 2016

Fibrillation Auriculaire Efficacité (stroke-embolie) Méta-analyse AODs-warfarine Figure 1 Stroke or systemic embolic events Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =47%; p=0 13. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. Rivaroxaban 20 mg once daily. Apixaban 5 mg twice daily.... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

FA non valvulaire Etudes Populations Design RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE ENGAGE AF Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban open blinded dose dabi blinded blinded blinded Patients 18113 14264 18201 21105 Median age 71,5 73 70 72 Median Chads2 Previous Stroke Reduced dose 2,1 3,48 2,1 2,8 20 % 54,8 % 19 % 28 % 0 % 21 % 5 % 25 % + Aspirin 21 % 35 % 24 % 29 %

Fibrillation Auriculaire Sécurité (hémorragies majeures) Méta-analyse AODs-warfarine Figure 3 Major bleeding Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =83%; p=0 001. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. Rivaroxaban 20 mg once daily. Apixaban 5 mg twice daily. Edoxaban 60 mg on... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Efficacité et Sécurité Méta-analyse AODs-warfarine NNT : 218 NNT : 131 Figure 2 Secondary efficacy and safety outcomes Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: ischaemic stroke I 2 =32%, p=0 22; haemorrhagic stroke I 2 =34%, p=0 21; myocardial infarction I 2 =48%, p=0 13; all-cause mortality I 2 =0%,... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Efficacité : stroke-embolie Méta-analyse AODs-warfarine CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Sécurité : hémorragies majeures Méta-analyse AODs-warfarine CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

AODs et sujets âgés > 75 ans Hémorragies majeures > 75 ans PopulaDon globale Sharma el al. CirculaDon 2015; 132: 194-204

DOACs et sujets âgés > 75 ans Hémorragies intracrâniennes > 75 ans PopulaDon globale Sharma el al. CirculaDon 2015; 132: 194-204

DOACs et hémorragies majeures Données comparées «vraie vie» Medicare database; n = 45361, FA, début andcoaguladon Age médian 67-70; CHADS2 : 1,6-2,0 Propensity score matching pour : âge, sexe, co-morbidités, co-médicadons Comparaison AODs versus warfarine Lip el al. CirculaDon 2016; 116: 975-986

AODs et FA : la bonne posologie Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban CrCl 50 ml/min 150 mg 2x 20 mg 5 mg 2x 60 mg CrCl 30-49 ml/min 110 mg 2x 15 mg 5 mg 2x 30 mg 80a ou verapamil 110 mg 2x - - - Creat > 1,5 mg/dl, 80a < 60kg * - - 2,5 mg 2x - < 60kg, P-gp inhibit - - - 30 mg CrCl 15-29 ml/min CrCl < 15 ml/min 15 mg? 2,5 mg 2x? 30 mg? Contraindication Contraindication Contraindication Contraindication Contraindication * : 2 criteria;? : no data in RCT

AODs à doses réduites (registres) Données comparées «vraie vie» Registre NaDonal Danemark; n = 55644, FA non valvulaire; début andcoaguladon Dose réduite AOD (dabigatran 110 mg 2x, apixaban 2,5 mg 2x, rivaroxaban 15 mg) ou warfarine Age moyen : de 71 (warfarine) à 83,9 ans (apixaban); Propensity score matching Nielsen et al. BMJ 2017; 356: j510

AODs à doses réduites (registres) Données comparées «vraie vie» Registre NaDonal Danemark; n = 55644, FA non valvulaire; début andcoaguladon Dose réduite AOD (dabigatran 110 mg 2x, apixaban 2,5 mg 2x, rivaroxaban 15 mg) ou warfarine Age moyen : de 71 (warfarine) à 83,9 ans (apix); Propensity score matching Nielsen et al. BMJ 2017; 356: j510

Fibrillation auriculaire non valvulaire : à l exclusion de sténose mitrale modérée à serrée et des valves mécaniques Tous les AODs réduisent AVC hémorragiques et hémorragies intracrâniennes Individualiser choix en fonction de la balance risque thrombotique/risque hémorragique Respecter les posologies...(dose réduite seulement si justifiée) Dabigatran, rivaroxaban, edoxaban 60 mg augmentent le risque d hémorragie digestive Dabigatran : légère augmentation risque infarctus myocardique

Maladie thromboembolique veineuse

Anti-vitamine K 3 mois... INR 2 INR 2 24 h HBPM 5 jours Aigu Intermédiaire Prolongé 15 mg 2x 3 sem Rivaroxaban Xarelto 20 mg 1x 20 20 mg mg (10 1xmg*) 1x HBPM 5-7 jours Dabigatran Pradaxa 150 mg 2x 10 mg 2x 1 sem Apixaban Eliquis 5 mg 2x 2,5 mg 2x HBPM 5-7 jours Edoxaban Lixiana 60 mg 1x

AODs et MTEV Efficacité Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 320-8

AODs vs AVK Sécurité Hgie Majeure Hgie site critique Hgie intracran. Hgie mortelle Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 320-8

AODs vs AVK Sécurité NNT: 481 NNT: 894 Nick van Es et al. Blood 2014;124:1968-1975

VTE et AODs AODs : efficacité non inférieure au traitement par HBPM-AVK. AODs : réduction significative des hémorragies majeures, intracrâniennes et mortelles par rapport au traitement par HBPM-AVK. Le traitement par AODs sans héparinothérapie initiale (apixaban et rivaroxaban) n altère pas l efficacité et la sécurité accrue des AODs.

AODs Mesure effet anticoagulant : quand et pourquoi? PAS DE MONITORING REGULIER Evènement thrombotique sous traitement - échec thérapeutique? - non compliance? - médications associées? Hémorragie sous traitement - surdosage? - accumulation? Intervention urgente - effet anticoagulant résiduel? - pas de cut off du risque hémorragique Poids extrêmes Interactions médicamenteuses

Quels tests? Traitement par AODs Mesure effet anticoagulant Tests routine = information limitée Anti-IIa (dabigatran, Pradaxa ) : TCA 2x lim sup à la vallée = risque hémorrag. Tps Thrombine (TT) = pas de médicament circ. Anti-Xa Tps prothrombine (TP) allongé = prise de rivaroxaban (Xarelto ) au cours 6-8 dern. heures variable pour apixaban (Eliquis ) et edoxaban (Lixiana ), dépend thromboplastine utilisée

Quels tests? Traitement par AOD Mesure effet anticoagulant Tests spécifiques : Anti-IIa (dabigatran, Pradaxa ) : Tps thrombine dilué (Hemoclot) =[dabigatran] Anti-Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban...) Test chromogénique anti-xa = [anti-xa]

chirurgie - procédures invasives rivaroxaban - apixaban - edoxaban Arrêt avant procédure Reprise après procédure Procédures mineures 12 h hémostase Procédures majeures risque hgique normal 24 h 24 h Cl Créat 15-30 ml/min 36 h 24 h risque hgique élevé 48 h 48 h*(hbpm) * en fonction hémostase post-opératoire

chirurgie - procédures invasives Dabigatran Fonction rénale (clairance créatinine) Arrêt avant procédure Risque hgique normal Risque hgique élevé Reprise après procédure 80 ml/min 24 h 48 h 24-48h* 50-79 ml/min 36 h 72 h 24-48h* 30-50 ml/min 48 h 96h 24-48h* * en fonction hémostase post-opératoire

ESC Guidelines 2016

Neutralisation des AODs Agent Structure Mécanisme Neutralisa tion Disponible Idarucizumab Prax-bind Fab humanisé Liaison haute affinité dabigatran 5000 mg IV neutralisat complète 5/2016 PRT064445 Andexanet F. Xa recombin non agoniste liaison haute affinité rivaro-, api-, edoxaban héparine-at bolus + perfusion IV neutralisat 92-97 %? PER977 Ariparine ph I en cours Molécule synthétique liaison covalente - anti-xa - anti-iia - HBPM, HNF - fondaparinux bolus neutralisat 10-20 min??

Conclusions (I) Dans le traitement de la FA et de la VTE, AODs constituent un er choix pour la majorité des patients : simplicité utilisation réduction des hémorragies graves (intracrâniennes) réduction interactions médicamenteuses absence interactions alimentaires Posologie adaptée au patient; dose réduite inappropriée = perte efficacité Choix individualisé en fonction profil patient

Conclusions (II) Ils ne conviennent pas à certains patients Indications spécifiques des HBPM et AVK Saignements muqueux e.a digestifs, urinaires, ORL,.. Effets secondaires, intolérance Contre-indications : Insuffisance rénale sévère Interactions médicamenteuses Grossesse, allaitement