Nature et conditions de déploiement des médicaments biosimilaires Dr. Jean-Louis Prugnaud 1
Des définitions Biosimilaires Lorsqu un médicament biologique qui est similaire à un médicament biologique de référence ne remplit pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques, en raison notamment des différences liées à la matière première ou des différences entre les procédés de fabrication du médicament de référence biologique, les résultats des essais pré-cliniques ou cliniques appropriés relatifs à ces conditions doivent être fournis. Biologics: Similar Biological Medicinal Product (Dir.2004/27 art. 10(4)) 2
Rappel Spécialité générique à un médicament de référence celle qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Chemical: Generic Medicinal Product (Dir.2004/27/EC art. 10(2) b) 3
Conséquences des définitions Les biosimilaires comme tout produit biologique sont uniques 4
One process- One product paradigm -Fluctuations in the manufacturing process (e.g., ph, temperature, culture media): Batch inconsistency -Changes in the manufacturing process(e.g., expression system): New product? The manufacturing process is the product Biological medicinal products are individuals Biological medicinal products are more than the drug substance Small changes can have high impact on Q / S /E 5
Conséquences des définitions Les biosimilaires nécessitent des études comparatives en termes de Q,S,E pour démontrer la similarité 6
Rappel Cadre d enregistrement des biosimilaires Interprétation The aim of a biosimilar development program: is not to establish benefit of a treatment for the patient (this has been done before for the reference product!) is to establish biosimilarity! HOW? Through specifically designed programs including: Extensive quality studies Non clinical studies (PK, PD on relevant animal model) Concept of patients as models for clinical study selected sensitive patient population Validated by Authorities on case-by-case basis 7
Conséquences des définitions 8
Substitution Substitution : (Le pharmacien) peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite une spécialité du même groupe générique à condition que le prescripteur n'ait pas exclu cette possibilité, Contexte Juridique : CSP L.5121-1;5a 9
Biosimilaires France (Loi nº 2007-248 du 26 février 2007 art. 8 ) Biosimilaires non substituables par le pharmacien car non inscrits sur la liste des groupes de génériques 10
Substitution possible ROMANIA Biosimilar substitution policies are country specific in the EU (last updated: May 2009)? No clear position on biosimilar substitution? IRELAND CYPRUS ESTONIA POLAND Rx by brand name recommended for biosimilar products UNITED KINGDOM Evaluation on case-by-case basis NETHERLANDS Generic substitution not allowed or Rx by brand name only Official substitution list excluding biotech/ biosimilar products DENMARK CZECH REPUBLIC GREECE Official position unfavourable to biosimilar substitution AUSTRIA BULGARIA Legislative provision not allowing biosimilar substitution MALTA PORTUGAL NORWAY ITALY SLOVAKIA GERMANY SPAIN LATVIA SLOVENIA SWEDEN FINLAND HUNGARY FRANCE LITHUANIA BELGIUM Biosimilar substitution Possible Not possible
Biosimilaires France (Loi nº 2007-248 du 26 février 2007 art. 8 ) La législation française n interdit pas l interchangeabilité d'un médicament biologique de référence par un médicament biologique similaire. 12
Biosimilaires Interchangeabilité : possibilité, par une prescription médicale, d échanger un médicament par un autre équivalent thérapeutique ou une copie et inversement 13
Les biosimilaires Actuels A venir : INFα, HBPM, Anticorps monoclonaux, 14
Statut des biosimilaires et princeps Epoetin : PIH 1 an Prescription par spécialistes hospitaliers + médecin de service de dialyse à domicile Renouvellement non restreint G-CSF : PIH 3 mois Avis spécialistes onco-hématologie Renouvellement tout prescripteur Somatropin : PIH 1 an Prescription par spécialistes pédiatres, endocrinologues Renouvellement non restreint 15
Les biosimilaires En résumé Médicaments avec un enregistrement européen très encadré En France, prescription initiale hospitalière Renouvellement possible hors hôpital Dispensation hospitalière et officinale Non substituables par le pharmacien (règle nationale) Choix médical hospitalier Intérêt purement économique
Biosimilaires : Les questions Quelle interchangeabilité pour un biosimilaire? La prescription peut-elle être en DCI? Existe-t-il un risque de nomadisme des traitements des patients en fonction des marchés hospitaliers? Quels sont les véritables risques liés aux changements? Comment suivre les changements s ils ont lieu?
Interchangeabilité Risques Liés au médicament Liés à la méthodologie des essais cliniques Liés aux patients et à certains types de substances actives
Interchangeabilité Risques Liés aux médicaments Similarité et non identité Variabilité des produits biologiques Cellules de production différentes Modifications post traductionnelles différentes (expl: glycosylation) DCI non représentative de la réelle SA Limites des études de qualité comparatives
Comparabilité au niveau Qualité? Comparabilité au niveau Qualité permet de: confirmer l identité du produit confirmer que les profils de pureté et impuretés sont semblables évaluer la pertinence des méthodes analytiques employés De toute façon: Procédé différent Impureté différente Profil de pureté: jamais identique Problème: on ne trouve que ce que l on cherche on ne cherche que ce que l on connaît on ne connaît pas tout Comparabilité au niveau Qualité NE permet PAS: d anticiper toutes les conséquences cliniques et si pas de différence observée doute sur les méthodes employées
Interchangeabilité Risques Liés à la méthodologie des essais cliniques Etudes cliniques comparatives Equivalence d efficacité clinique Tolérance comparative Etudes limitées dans le temps Pharmacovigilance renforcée Plan de gestion des risques en post AMM Suivi spécifique de populations Besoin d Etudes d interchangeabilité spécifiques?
Interchangeabilité Risques Liés aux patients et à certains types de substances actives (ou d autres composants du médicament) Immunogénicité
Tous les biomédicaments sont potentiellement immunogènes Mécanismes de production des anticorps Réaction contre un néo-antigène (réponse vaccinale classique) Rupture tolérance immunitaire (rupture tolérance B cell) Produits d origine microbienne ou animale Délai rapide, souvent après une seule injection, Ac neutralisants, persistance Cause: présence d Ag étrangers Protéines humaines homologues Délai lent, après traitement long, Ac. neutralisants Causes: souvent impuretés, agrégats, profils glycosylation, patients à risque Source: Schellekens. Clin J Am Soc Nephrol 2008:3;174 178
Interchangeabilité Immunogénicité Maîtrise de la production Impuretés (HCP, agrégats ) Stabilité (agrégats ) Variations et changements dans la production Maîtrise du traitement du patient Traitement de courte durée Traitement périodique de longue durée
L immunogénicité ne peut pas être prévue sans investigation clinique & suivi au long cours L immunogénicité ne concerne pas toutes les populations ou toutes les indications Les mécanismes de l immunogénicité ne sont pas complètement connus Les outils analytiques (in vitro in vivo chez l animal) ne permettent pas de prédire l immunogénicité. Des tests cellulaires sur cellules humaines devraient permettre des comparaisons prédictives Les techniques d analyse des anticorps ne sont pas standardisées Le système immunitaire est plus sensible que les techniques analytiques actuelles Source: 32 Schellekens. Clin J Am Soc Nephrol 2008:3;174 178 25
Quelle réponse à la nécessaire maîtrise économique? Information et formation des prescripteurs des acheteurs Liberté encadrée dans le choix du médicament Protocoles en fonction des pathologies Traitement périodique ou non Population spécifique connue pour sa sensibilité différente Traitement concomitant immunosuppresseur Elaboration de procédures d interchangeabilité Primo prescription Suite de traitement Traçabilité des biomédicaments (expl. MDS)
Conclusion Les biosimilaires ne sont pas des génériques Ils ne sont pas substituables Il n existe pas d études d interchangeabilité des biosimilaires L interchangeabilité est sous responsabilité médicale Elle nécessite une protocolisation et n est pas applicable à tous les patients La prescription ne peut pas se faire sous DCI seule La primo prescription d un biosimilaire répond à l AMM donnée au produit La traçabilité est nécessaire avec la multiplication des produits