Rôle et place des analogues du GLP-1 dans le traitement du diabète de type 2

le point sur Rôle et place des analogues du GLP-1 dans le traitement du diabète de type 2 Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 1260-5 J. Philippe Pr Jacques Philippe Service d endocrinologie, diabétologie et nutrition HUG, 1211 Genève 14 Role and indication of GLP-1 analogues in the treatment of type 2 diabetes Available therapies for type 2 diabetes are not always satisfactory because they do not address the problems of overweight/obesity and the progressive deterioration of cell function. GLP-1 analogues or agonists of the GLP-1 receptor are a new therapeutic option which offer promises ; they indeed improve glycemic control, decrease weight by 2-3 kg/year and may stabilize or improve cell function by favoring cell proliferation and inhibiting apoptosis. Their use in patients who are not sufficiently controlled by metformin and sulfonylurea compares favourably to insulin treatment. Les traitements actuels du diabète de type 2 ne sont pas toujours pleinement satisfaisants car ils n agissent pas sur la perte de poids ni sur l amélioration de la fonction des cellules b. Les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ou agonistes des récepteurs du GLP-1 constituent une option thérapeutique prometteuse car ils améliorent le contrôle glycémique, diminuent le poids d environ 2-3 kg/an et offrent l espoir d une stabilisation ou d une amélioration de la fonction des cellules b en favorisant la prolifération et en inhibant l apoptose des cellules b. Leur utilisation chez les patients insuffisamment contrôlés par la combinaison metformine-sulfonylurée se compare favorablement au traitement d insuline. introduction Concept des incrétines La prise de nourriture provoque un certain nombre d adaptations physiologiques qui vont permettre l absorption et le métabolisme des nutriments. Parmi ces adaptations, des hormones gastro-intestinales vont faciliter le métabolisme du glucose par la stimulation de la sécrétion d insuline (incrétines). Cette notion provient de l observation qu une prise de glucose entérale entraîne une sécrétion d insuline plus importante qu une même quantité administrée par voie intraveineuse. La première incrétine identifiée, le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), inhibe faiblement la sécrétion d acide gastrique et stimule la sécrétion d insuline. Le GIP est une hormone de 42 acides aminés synthétisée par les cellules K entéroendocrines qui se trouvent au niveau du duodénum et du jéjunum ; la deuxième, le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), est un produit du gène du proglucagon et sécrétée par les cellules L entéroendocrines qui se trouvent dans l iléon distal et le côlon. Les taux plasmatiques de GLP-1 sont aux alentours de 5-10 pmol/l à jeun et augmentent rapidement après la prise d hydrates de carbone, atteignant environ 15-50 pmol/l. Le GLP-1 est dégradé rapidement, comme le GIP, par deux enzymes, la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) et la neutral endopeptidase (NEP) avec une demi-vie de deux minutes et est éliminé, comme ses métabolites par les reins. 1 Le GLP-1 stimule la sécrétion d insuline d une manière glucose-dépendante ; son effet insulinotrope est perdu lorsque la valeur de glucose est inférieure à 4,5 mmol/l. 2 L effet insulinotrope commun du GLP-1 et du GIP est responsable d environ 60% de l insuline sécrétée après un repas chez l homme ; ces hormones jouent donc un rôle extrêmement important dans l homéostase du glucose après les repas. 3 Dans le diabète de type 2, la sécrétion de GLP-1 et de GIP est relativement normale au début de la maladie. Par contre, leur capacité de stimuler la sécrétion d insuline est diminuée d environ 50% pour le GIP et d environ 30% pour le GLP-1 comparés à des sujets non diabétiques. 4 actions du glp-1 Le GLP-1 agit par l intermédiaire d un récepteur exprimé au niveau des cellules à insuline (b) et de certains tissus périphériques comme le système nerveux 1260 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 0

Tableau 1. Effets du GLP-1 Pancréas endocrine Estomac Système nerveux central Hypothalamus qsécrétion d insuline Ralentissement QAppétit qbiosynthèse d insuline de la vidange qsentiment de qprolifération des cellules b gastriqueβ satiété (diminution QApoptose des cellules b QSécrétion d acide de la prise ali-β QSécrétion de glucagon mentaire et qsécrétion de somatostatine boisson) central et périphérique, le cœur, les reins, les poumons et le tractus digestif. 1,5 L activation des récepteurs par le GLP-1 stimule la sécrétion d insuline mais aussi active la transcription du gène de l insuline, augmente la biosynthèse d insuline, stimule la prolifération et la survie des cellules et diminue la mort cellulaire. Enfin, le GLP-1 inhibe la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange gastrique et augmente le sentiment de satiété (tableau 1). 5 L ensemble des effets du GLP-1 sur l homéostase du glucose mais aussi sur le sentiment de satiété et la masse cellulaire b, a engendré un intérêt considérable pour le traitement du diabète de type 2. En effet, la plupart des traitements antidiabétiques agissent par l augmentation soit de la sécrétion d insuline (sulfonylurées, glinides), soit de la sensibilité périphérique à l insuline (metformine, glitazones). Mais aucun d entre eux ne semble modifier les deux paramètres les plus importants dans l évolution du diabète de type 2, le poids et la détérioration progressive de la fonction cellulaire b. Le GLP-1 par ses effets pléiotropes particulièrement au niveau de la prise alimentaire et de la masse cellulaire b, apporte un espoir pour la prise en charge à longue durée de cette maladie. analogues du glp-1 ou agonistes des récepteurs du glp-1 Comme le GLP-1 est rapidement dégradé, il était nécessaire de développer des analogues résistant à l enzyme DPP4, pour être utilisable en clinique. Exénatide L exénatide est le seul agoniste actuellement sur le marché pour le traitement du diabète de type 2 chez les patients qui n atteignent pas un contrôle glycémique satisfaisant avec les antidiabétiques oraux. L exénatide est un polypeptide de 39 acides aminés qui est la version synthétique de l exendine 4 produit par les glandes salivaires d un lézard, le monstre de Gila. 1 Il a une homologie de séquence de 53% avec le GLP-1 humain et lie le récepteur du GLP-1 avec une affinité supérieure au GLP-1 lui-même (figure 1). Comme l exénatide est un peptide, il doit être administré en souscutané. Les taux plasmatiques maximaux d exénatide qui est éliminé par les reins sont atteints environ 2 heures après l injection et la demi-vie est de 3-4 heures. L effet biologique dure environ 8 heures. La dose de départ est de 5 mg 2 x/jour pour environ quatre semaines suivie par une augmentation à 2 x10 mg/jour. 1,6 L efficacité sur l HbA1 c correspond à une baisse d environ 0,8-1% après six mois couplée à une perte de poids d environ 2-3 kg. Cet effet est maintenu jusqu à trois ans de traitement avec une perte de poids totale atteignant en moyenne 6 kg. 1,6,7 Les effets secondaires les plus fréquents sont d origine gastro-intestinale avec des nausées, parfois des vomissements ou des diarrhées. L exénatide ne provoque en principe pas d hypoglycémie sauf lorsqu il est combiné avec des substances hypoglycémiantes. Environ 40-50% des patients traités par exénatide développent des anticorps d affinité et de titre relativement Figure 1. Exénatide 0 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 1261

faibles. Ces anticorps n ont pas été associés avec une diminution de l efficacité antidiabétique ; néanmoins chez les patients avec des anticorps de titre élevé, la substance pourrait être moins efficace. L effet secondaire potentiel le plus sérieux mais rare est la pancréatite aiguë. En effet en 2008, 89 cas de pancréatite aiguë avaient été rapportés dont 87 aux Etats-Unis. Six cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante ont été décrits et deux des patients sont décédés. Dans l ensemble des essais thérapeutiques avec l exénatide, le taux de pancréatite a été de 1,79 pour mille patients/année dans le groupe exénatide, de 1,35 dans un groupe comparatif traité par insuline et de 2,72 chez les patients traités par placebo. Bien qu aucune relation n ait pu être fermement établie entre l exénatide et la pancréatite, le doute subsiste et par conséquent la prudence est de mise. Liraglutide Le liraglutide est aussi un analogue du GLP-1 qui a subi deux modifications : une substitution d acide aminé en position 34 et une liaison à un acide gras libre qui a pour but d établir une liaison non covalente du liraglutide à l albumine (figure 1). 1,6 Par cette modification, l absorption du liraglutide au niveau du site d injection est retardée ainsi que la clairance rénale. Comme l exénatide, le liraglutide doit être injecté en sous-cutané ; il atteint des concentrations plasmatiques maximales 10-14 h après l injection et la demi-vie est de 11-13 heures. Il est administré en une seule injection par jour. Le liraglutide diminue les glycémies à jeun et postprandiales et les taux d HbA1 c jusqu à 1,75% tout en provoquant une perte de poids significative. Les effets secondaires sont similaires à ceux de l exénatide et consistent en nausées, vomissements et diarrhées mais généralement de peu d intensité et transitoires. La survenue d hypoglycémie est rare en l absence de traitement hypoglycémiant et on observe des anticorps anti-liraglutide chez 9-13% des patients. De rares cas de pancréatite ont aussi été rapportés avec cette substance. 1,6,7 Analogues du GLP-1 à longue durée d action La nécessité de devoir injecter un analogue du GLP-1 1-2 x/jour ne facilite pas l observance thérapeutique. Le développement d analogues du GLP-1 à longue durée d action a donc engendré un intérêt considérable pour la prise en charge d une maladie souvent asymptomatique. L exénatide LAR (long-acting release) a été développé en réalisant une suspension de microsphères contenant un polymère biodégradable et l exénatide. L injection est hebdomadaire à une dose de 2 mg. 1,6 Les taux thérapeutiques atteints après six semaines de traitement sont similaires aux taux maximaux atteints par une seule injection de 10 mg d exénatide. L efficacité de l exénatide LAR sur le contrôle glycémique est supérieure à l exénatide injecté 2 x/jour avec des effets secondaires similaires ; néanmoins environ 60-70% des patients développent des anticorps anti-exénatide, un pourcentage supérieur à celui observé lorsque l injection est biquotidienne. 8 Aucun cas de pancréatite aiguë n a encore été rapporté avec ce traitement. D autres analogues de longue durée sont en développement pour une administration une fois par semaine. Une forme orale est aussi en train d être testée. quelle est la place des analogues du glp-1 dans la prise en charge du diabète de type 2? Il est maintenant bien démontré que les analogues du GLP-1 améliorent le contrôle du diabète de type 2 par une diminution moyenne de l HbA1 c d environ 1%, que cette diminution est persistante sur une durée de trois ans et qu elle s accompagne d une perte de poids d environ 2 kg/ an. Les points négatifs du traitement sont d une part les effets secondaires digestifs survenant particulièrement lors des trois premières semaines, la nécessité de procéder à des injections sous-cutanées et le coût (CHF 6,30/jour). Dans ce contexte, comment les analogues du GLP-1 se comparent-ils aux autres traitements antidiabétiques de deuxième intention? La prise en charge du diabète de type 2 commence dans la grande majorité des cas par un traitement de metformine dont la dose peut être optimalisée jusqu à 3 x 1 g/ jour. Lorsque la metformine et les adaptations du style de vie ne suffisent plus, l addition d une sulfonylurée reste l option de premier choix. Bien que cette option soit favorable en ce qui concerne le coût et les effets secondaires, elle n est pas exempte d inconvénients. Le plus important est la diminution de l efficacité à long terme de cette combinaison thérapeutique. En effet, la combinaison metformine + sulfonylurée donne d excellents résultats, rapides, sur le contrôle glycémique ; néanmoins une remontée progressive des glycémies est observée en moyenne douze mois après l instauration du traitement. 8 Lorsqu on constate un échappement progressif au traitement combiné malgré la remise en place des mesures hygiéno-diététiques, l addition d un autre agent thérapeutique devient la règle. Parmi ces options, il faut citer les glitazones, les inhibiteurs de l enzyme DPP4, les analogues du GLP-1 et l insuline. Bien qu il n existe que très peu d études comparatives entre les différentes substances, la comparaison des études disponibles suggère, à relativement court terme, une efficacité similaire entre les glitazones et les analogues du GLP-1, légèrement supérieure aux inhibiteurs de l enzyme DPP4 mais inférieure à celle de l insuline. 1,6,7 La différence entre ces traitements survient essentiellement dans le confort d administration et dans la modification du poids, les glitazones et l insuline étant associées à une prise de poids, les analogues du GLP-1 à une perte de poids et les inhibiteurs DPP4 à une neutralité du poids. Les études à plus long terme font cruellement défaut dans le choix de la meilleure option thérapeutique. Particulièrement pertinente pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2, est la comparaison entre un traitement d analogues du GLP-1 et d insuline (tableau 2). Dans une étude multicentrique sur six mois, un traitement d exénatide à 10 mg 2 x/jour a été comparé à une injection d insuline glargine chez des patients traités et mal équilibrés par metformine et/ou sulfonylurée. 9 Au bout des six mois, les deux groupes ont amélioré leur contrôle glycémique de manière similaire avec une réduction d HbA1 c à 1,1%. Le groupe exénatide avait de meilleures glycémies postprandiales alors que le groupe glargine avait de meilleures glycémies à jeun. La grande différence a été retrou- 1262 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 0

Tableau 2. Comparaisons entre un traitement d analogues du GLP-1 et d insuline Etude Durée (sem) HbA1 c (%) Diminution Effet sur le poids (kg) % de patients de départ de l HbA1 c (%) arrêtant l étude Exénatide vs 26 8,2-1,1-2,3 19,4 insuline glargine 8,3-1,1 + 1,8 9,7 Exénatide vs 52 8,6-1,0-2,5 21,3 insuline mixte 8,6-0,9 + 2,9 10,1 (70% NPH, 30% aspart) Exénatide 2 x/j vs 30 8,3-1,5-3,6 4,8 exénatide 1 x/sem 8,3-1,9-3,7 6,1 Liraglutide vs 26-1,3-1,8 insuline glargine - 1,1 + 1,6 vée au niveau du poids puisqu une perte de poids de 2,3 kg a été notée dans le groupe exénatide alors qu une prise de poids de 1,8 kg a été retrouvée dans le groupe glargine. Il faut encore relever que près de 20% des patients traités par exénatide ont arrêté le traitement pendant l étude contre 10% des patients sous insuline glargine. Le traitement d exénatide a aussi été comparé à deux injections d insuline mixte (30% d insuline rapide asparte) dans une étude sur 52 semaines chez des patients diabétiques de type 2 mal contrôlés par metformine et sulfonylurée. 10 L efficacité de l exénatide était comparable au traitement d insuline avec une réduction de l hémoglobine glyquée de 1% vs 0,9%. A nouveau, la perte de poids était de 2,5 kg dans le groupe exénatide et la prise de poids de 2,9 kg sous insuline. Enfin, une étude récente a démontré que l exénatide améliorait d une façon significative la fonction de la cellule b après une année de traitement comparé à l insuline glargine. Cette amélioration était néanmoins de courte durée puisqu à l arrêt du traitement, dans les deux groupes, les glycémies sont revenues à leurs valeurs d avant traitement. Le liraglutide a aussi été comparé à l insuline glargine dans une étude de six mois chez 581 patients diabétiques de type 2 traités par metformine et sulfonylurée (tableau 2). 11 La diminution de l hémoglobine glyquée était de 1,3% dans le groupe liraglutide et de 1,1% dans le groupe glargine. Une baisse de 1,8 kg était rapportée dans le groupe liraglutide et une prise de 1,6 kg dans le groupe glargine. La comparaison entre l exénatide injecté 2 x/jour et 1 x/semaine a montré une supériorité sur le contrôle glycémique de l analogue à longue durée à 30 semaines avec une baisse de 1,9% de l HbA1 c contre 1,5% sans risque augmenté d hypoglycémie et une perte de poids similaire (tableau 2). 12 La plupart des études contrôlées évaluant les analogues du GLP-1 sont de courte durée. Par conséquent, les études à plus long terme sur la durabilité du contrôle glycémique, la perte de poids et les effets secondaires sont nécessaires, particulièrement en comparaison avec d autres traitements antidiabétiques. Actuellement, néanmoins les données suggèrent que le traitement soit par exénatide, soit par liraglutide, entraîne des réductions d HbA1 c comparables aux sulfonylurées et égales ou supérieures aux glitazones avec comme avantage majeur une perte de poids d environ 2 kg/ an. A long terme, il est probable que le bénéfice soit supérieur à celui de l insuline dû à la différence d effet sur le 1264 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 Insuline + effet rapide + effet puissant à court terme - prise de poids - hypoglycémie - injections Adaptation du style de vie Metformine jusqu à 3 x 1 g/jour Glitazones + effets persistants à long terme - prise de poids - œdèmes, IC, ostéoporose HbA1 c L 7% Ajouter sulfonylurée HbA1 c L 7% Inhibiteurs DPP4 + très bien toléré + effet neutre sur le poids Figure 2. Algorithme de traitement + Avantages ; - Désavantages. Analogues du GLP-1 + perte de poids + effets persistants - nausées, vomissements -? pancréatite - injections poids qu engendrent ces deux traitements. Par conséquent, la place actuelle des analogues du GLP-1 est très certainement en compétition avec les glitazones et l insuline chez les patients diabétiques de type 2 obèses dont le contrôle glycémique n est plus assuré par la combinaison metformine + sulfonylurée (figure 2). Il est évident que les effets secondaires à long terme, notamment la survenue de pancréatites aiguës restent à mieux préciser. Par contre, les effets positifs sur la fonction et la masse cellulaire b offrent un espoir de prévention ou de retardement du déclin progressif et jusqu à maintenant inexorable avec les traitements actuels. En conclusion, le traitement par analogues du GLP-1 offre une nouvelle option thérapeutique d intérêt majeur dans la prise en charge du diabète de type 2. Ce traitement s adresse particulièrement aux patients obèses et réfractaires à la combinaison classique de metformine et sulfonylurée. Il est possible que de nouvelles données concernant l effet à long terme sur les cellules b élargissent le spectre des patients concernés par cette modalité thérapeutique. Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 1263

> > > Implications pratiques Lorsque la combinaison metformine + sulfonylurée n est plus assez efficace (HbA1 C L 7%) on a recours soit à un inhibiteur de l enzyme DPP4, une glitazone, un analogue du GLP-1 ou à l insuline Chez les patients obèses, les analogues du GLP-1 sont aussi efficaces que l insuline après un an de traitement et s accompagnent d une perte de poids alors que l insuline induit une augmentation de poids Les analogues du GLP-1 constituent une alternative de choix à l insuline chez les patients obèses. Si leur sécurité d emploi est confirmée, ils pourraient devenir un traitement préférable à l insuline chez ces patients Bibliographie 1 ** Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system : Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705. 2 Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, et al. Effects of glucagon-like peptide 1 on couterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1239-46. 3 Meier JJ, Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP- 1) in biology and pathology. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:91-117. 4 Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1993;91:301-7. 6 Madsbad S, Krarup T, Deacon CF, Holst JJ. Glucagon-like peptide receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of diabetes : A review of clinical trials. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11:491-9. 7 * Amori RE, Lau, J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007;298:194-206. 8 Cook MN, Girman CJ, Stein PP, Alexander CM, Holman RR. Glycemic control continues to deteriorate after sulfonylureas are added to metformin among patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28: 995-1000. 9 * Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes : A randomized trial. Ann Intern Med 2005;143:559-69. 10 Nauck MA, Duran S, Kim D, et al. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformine : A noninferiority study. Diabetologia 2007;50:259-67. 11 Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al. Significantly better glycemic control and weight reduction with liraglutide, a once-daily human GLP-1 analog, compared with insulin glargine : All as add-on to metformin and a sulfonylurea in type 2 diabetes. Paper presented at American Diabetes Association 68th Scientific Sessions ; June 6-10, 2008 ; San Francisco, CA. 12 Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes : A randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372:1240-50. * à lire ** à lire absolument 1264 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 3 juin 2009 1265