LES TOXIDERMIES MEDICAMENTEUSES CHEZ L ENFANT

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2 UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : : Docteur Ahdelmalek FARAJ : Professeur Abdellatif BERBICH : Professeur Bachir LAZRAK : Professeur Taieb CHKILI : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Najia HAJJAJ Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH PROFESSEURS : Décembre Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale Février, Septembre, Décembre Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie 4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie Janvier et Décembre Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique Février Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie Février Mars et Novembre Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie 11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation Mars Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie Mars, Avril et Septembre Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie 14. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie

3 Mai et Octobre Pr. BENOMAR Said* Anatomie Pathologique 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie 17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie 19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique Mai et Novembre Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie 25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique 27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie Novembre Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie 31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie Décembre Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie Novembre et Décembre Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie 41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie 43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie 45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie Janvier, Février et Décembre Pr. AJANA Ali Radiologie 47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.taobane Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie 51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie 54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

4 55. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne 56. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie 59. Pr. FAIK Mohamed Urologie 60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie 62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne Décembre 1989 Janvier et Novembre Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie 69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie 70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.benabdellah Pédiatrique 73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie 75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie 78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie 79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie Février Avril Juillet et Décembre Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie 85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie 90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie 94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie 96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie 98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation 99. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

5 100. Pr. SOULAYMANI ép.bencheikh Rachida Pharmacologie 101. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie 104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie 106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie 108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie 110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie 113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie 116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie Mars Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie 123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique 128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique 130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie 131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie 133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne 134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale 136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie 137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne 140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie

6 146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique 148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie 149. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-vasculaire Mars Pr. ABBAR Mohamed* Urologie 151. Pr. ABDELHAK M barek Chirurgie - Pédiatrique 152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie 153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie 155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie 158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie 161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique 163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie Mars Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie 169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie 170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique 177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie 179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie 183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie 187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique Décembre Pr. AMIL Touriya* Radiologie 190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

7 191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie 193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie 195. Pr. GAMRA Lamiae Anatomie Pathologique 196. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie 197. Pr. MAHFOUDI M barek* Radiologie 198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale 199. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne 200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie 201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie Orthopédie 202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie 203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Novembre Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie 207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie 214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie 217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie 218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie 220. Pr. NAZZI M barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie 222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie 224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie 227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique Novembre Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie 231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie 232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie 234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

8 236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie 237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique 239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie Janvier Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie 241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie 242. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie 244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie 245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie 252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie 253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre Pr. AIDI Saadia Neurologie 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie 264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie 266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie 267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie 269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie 271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie 272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation 274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie 276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique 278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale PROFESSEURS AGREGES : Décembre Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie

9 281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie 283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie 285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie 287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie 288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie 290. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique 291. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie 292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie 293. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie 295. Pr. CHAT Latifa Radiologie 296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie 297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie 299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie 306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie 313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne 315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie 320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale 322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie 324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie Décembre Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie 327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique

10 331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie 333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie 334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie 338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale 339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie 340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie 342. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique 343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie 344. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale 345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique 347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie 348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie 349. Pr. IKEN Ali Urologie 350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie 353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie 354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie 357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne 359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie 364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation 366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie 367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique Janvier Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie 370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation 375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie 377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie 379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

11 381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie 382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie 384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie 385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie 388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie 390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique 391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie 392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique 393. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale 394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale 397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie 399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie 404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie 406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie 412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie 413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie 417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie 419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie 420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique 422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie 424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique Avril Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie

12 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie 430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique 432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie Pédiatrique 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique 436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie 437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie 438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie 439. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation 440. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie 441. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie 444. Pr. JROUNDI Laila Radiologie 445. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie 446. Pr. KILI Amina Pédiatrie 447. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie 448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie Pédiatrique 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie 452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L 453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie 456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS 1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie 2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie 3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie Embryologie 4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques 6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie 13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie 14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique * Enseignants Militaires

13 A LA MÉMOIRE DE MES GRANDS- PARENTS : SI M HAMMED, LALLA FETTOUMA ET DE MON ONCLE SI M HAMMED Vous n êtes plus parmi nous mais vous le resterez à tout jamais dans mon cœur. Je sais que vous auriez été fières de moi aujourd hui. Je pris Dieu le tout puissant de vous accepter par sa clémence au sein de son paradis.

14 A MES TRÈS CHERS PARENTS OUAFAE ET ABDELKARIM Ces quelques mots ne sauraient vous exprimer toute ma reconnaissance et ma gratitude pour le soutien et les encouragements que vous m avez prodigués tout au long de mes études. Je vous remercie pour votre dévouement, vos sacrifices et pour tous vos efforts qui ont contribué à mon épanouissement et m ont permis d arriver à ce que je suis aujourd hui. Vous avez été pour moi l exemple de droiture, de labeur et de persévérance. J espère que je serais toujours à la hauteur de vos espérances. Que ce travail soit le témoignage de mon entière reconnaissance et de mon profond amour. Que dieu vous protège et vous accorde santé et longue vie.

15 A MON TRÈS CHER MARI SI MOHAMMED, Aucune dédicace, aussi expressive qu elle soit, ne saurait exprimer la profondeur de mes sentiments et l estime que j ai pour toi. Ton affection, ton dévouement et tes innombrables sacrifices ont été pour moi d un grand soutien. Tu as supporté avec courage mes doutes et mes états d âme en faisant preuve d une patience sans bornes. Que ce travail puisse être le témoignage de mon amour, de mon immense gratitude et ma reconnaissance infinie.

16

17 A MA CHÈRE SŒUR MERYEM, Je te remercie pour tous les efforts qui ont contribué à la réalisation de ce travail. Tu as toujours été pour moi l amie et la confidente. Que ce travail soit le témoignage de la profondeur de mes sentiments et de l attachement qui nous unis. A MA CHÈRE SŒUR ASMAE, En témoignage de toute l affection que je te porte. Puisse Dieu le tout puissant réaliser tous tes rêves. A MON CHER FRÈRE AHMED Que ce travail soit le témoin de mon affection la plus sincère ; Je te souhaite un avenir prospère plein de bonheur et de réussite. A MES BEAUX-PARENTS En témoignage de mon respect et de mon éternelle reconnaissance. Que dieu vous protège et vous accorde santé et longue vie.

18 A MES GRANDS PARENTS HAJJA TOURIA ET HAJ BENSALEM En témoignage de mon amour et de mon profond respect. Que Dieu vous protège et vous prête santé et longue vie. A MA BELLE SOEUR HIND, SON MARI ET A SA PETITE FILLE NORA A MON BEAU FRÈRE MEHDI ET A SA FIANCEE SALMA A MON CHER REDA En témoignage de ma profonde affection. A MES TANTES ET ONCLES : SI MOHAMMED ET SA FEMME FATIHA, NAJIA ET SON MARI ABDERAZAK NOUZHA ET SON MARI DR MOUDEN NAJIB ET SA FEMME ILHAM ABDELLATIF ET SA FEMME ASSIA NEZHA ET SON MARI SI AHMED JAMAL ET SA FEMME NAJAT ZOUHAIR ET SA FEMME ASMAE YOUSSEF ET SA FEMME BOUCHRA ZOUBIDA ET SON MARI ABDELILAH En témoignage de mon affection et de mon respect.

19 A MA COUSINE CHAMA Merci d avoir contribué à la réalisation de ce travail. A TOUS MES COUSINS ET COUSINES En témoignage de ma profonde affection. A MA TANTE LALLA BADIA Pour votre courage et votre patience. Que Dieu vous Protège. A TOUTE MA FAMILLE ET MA BELLE FAMILLE A TOUS MES AMIS AINSI QU À TOUS CEUX QUI ONT CONTRIBUÉ DE PRÊT OU DE LOIN À L ÉLABORATION DE CE MODESTE TRAVAIL.

20 A NOTRE MAÎTRE ET PRÉSIDENT DE THÈSE MONSIEUR LE PROFESSEUR A.BENTAHILA PROFESSEUR DE CARDIOLOGIE PÉDIATRIQUE Nous sommes très sensibles à l honneur que vous nous faites en acceptant la présidence de notre jury de thèse. Votre compétence, votre rigueur et vos qualités humaines ont suscité en nous une grande admiration. Vous serez pour nous, l exemple de droiture et du sérieux dans l exercice de la profession. Veuillez accepter Maître, l assurance de mon estime et de mon profond respect.

21 A NOTRE MAÎTRE ET RAPPORTEUR DE THÈSE : MADAME LE PROFESSEUR F. JABOURIK PROFESSEUR AGREGEE DE DERMATOLOGIE PEDIATRIQUE Vous nous avez accordé un grand honneur en acceptant de diriger ce travail. Nous avons trouvé auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçu en toute circonstance avec sympathie, sourire et bienveillance. Votre gentillesse extrême, vos qualités humaines et professionnelles nous inspirent une grande admiration et un profond respect. Veiller croire en l expression de mon estime et de ma profonde reconnaissance.

22 A NOTRE MAÎTRE ET JUGE DE THÈSE : MADAME LE PROFESSEUR N. CHERRADI PROFESSEUR AGREGEE D ANATOMO-PATHOLOGIE Vous nous faites un grand honneur en acceptant de siéger parmi notre jury de thèse. Nous rendons hommage à votre sérieux, humanisme et à votre haute compétence. Veuillez accepter ici, chère maître, le témoignage de notre gratitude et de notre estime.

23 A NOTRE MAÎTRE ET JUGE DE THÈSE : MONSIEUR LE PROFESSEUR A.E ALAOUI PROFESSEUR AGRÉGÉ DE MICROBIOLOGIE Nous sommes très reconnaissant de la spontanéité avec laquelle vous avez accepté de juger ce travail. Votre modestie et votre gentillesse nous ont particulièrement marquées. Veillez trouver dans ce travail le témoignage de notre profond respect et de notre sincère reconnaissance.

24 LISTE DES ABREVIATIONS AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien BCG : Bacille de Calmette et Guérin CMH : Complexe majeur d histocompatibilité DC : Dermocorticoides DRESS : Drug rach with eosinophilia and systemic symptoms EBV : Epstein- Barr virus EEG : Electro-encéphalogramme EP : Erythème polymorphe EMP : Exanthème maculopapuleux EPF : Erythème pigmenté fixe HHV6 : Human Herpes virus 6 HS : Hypersensibilité IEC : Inhibiteur d enzyme de conversion IV : Intraveineux NET : Nécrolyse épidermique toxique NFS : Numération formule sanguine PEAG : Pustulose exanthématique aigue généralisée PMS : Pseudo-maladie sérique PNI : Programme national d immunisation PNN : Polynucléaire neutrophile SSJ : Syndrome de Stevens-Johnson VIH : Virus d immunodéficience humaine

25 LISTE DES FIGURES & SCHEMAS Schéma 1: Les structures embryonnaires à l origine de la peau Figure 1: Une coupe schématique de la peau... 8 Figure 2 : coupe de l épiderme... 9 Schéma 2: kératinisation de l épiderme Schéma 3 : pigmentation de l épiderme Figure 3 : Coupe du Derme Figure 4 : Glande sudoripare Figure 5 : Métabolisme schématique du sulfaméthoxazole Figure 6 : Situations conduisant à une production accrue de métabolites oxydés réactifs du sulfaméthoxazole Figure 7 : Bases moléculaires de la reconnaissance des médicaments Figure 8 : Conséquence de la reconnaissance spécifique d un médicament par un lymphocyte T au niveau de la peau Figure 9 : Exanthème maculopapuleux dû à l amoxicilline Figure 10 : Erythème pigmenté fixe Figure 11 : Urticaire banale du visage Figure 12 : Pseudo-maladie sérique Figure 13: DRESS à la Carbamazépine Figure 15 : Erythème polymorphe mineur Figure 16 : Syndrome de Stevens Johnson : atteinte de la muqueuse buccale Figure 17 : Syndrome de Stevens Johnson : Aspect de lésions en pseudococardes Figure 18 : Syndrome de Lyell Figure 19 : Le syndrome de Lyell : Décollement cutané

26 Figure 20 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée Figure 21 :Purpura vasculaire médicamenteux Figure 22 : papules et pustules acnéiformes induites par corticothérapie Figure 23: Tests épicutanés positifs dans un exanthème maculo-papuleux dû au Tétrazépam Figure 24: IDR positives à 24 heures dans un exanthème maculopapuleux dû à la téicoplanine Schéma 4 : Démarche diagnostique des réactions allergiques aux β lactamines Figure 25 : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans Figure 26 : : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans Figure 27 : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans Figure 28 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée chez une fille de 12 ans après prise de Gardénal Figure 29 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée chez une fille de 12 ans après prise de Gardénal Figure 30 : Erythème pigmenté fixe localisé au niveau du dos chez un enfant de 4 ans après prise de Bactrim. 140 Figure 32 : Photo après test de provocation oral : la lésion récidive au même site (fixe)

27 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Réactions immunologiques décrites par Gell et Coombs Tableau 2 : Nouvelle classification des réactions d hypersensibilité retardée aux médicaments Tableau 3 : Classification des toxidermies selon la physiopathologie Tableau 4 : les critères généraux de distinction entre les réactions immunoallergiques et celles non immunoallergiques Tableau 5 : Diagnostic différentiel de l érythème polymorphe Tableau 6 : Chronologies évocatrices dans les toxidermies Tableau 7 : Accidents cutanés, médicamenteux : critères chronologiques en l'absence d'antécédent médicamenteux Tableau 8 : Accidents cutanés médicamenteux : critères chronologiques avec antécédent médicamenteux Tableau 9 : Imputabilité chronologique Tableau 10 : Table de décision combinant les critères sémiologiques Tableau 11 : Table de décision de l'imputabilité intrinsèque Tableau 12 : indications cliniques des tests cutanés dans le diagnostic des toxidermies médicamenteuses Tableau 13 : Utilité du test épicutané selon le type de toxidermie Tableau 14 : Utilité du test épicutané selon le médicament responsable Tableau 15: Nouvelle classification 2004 des democorticoides Tableau 16 : Les incidents et accidents sont résumés dans ce tableau

28 PLAN INTRODUCTION... 1 HISTORIQUE... 3 RAPPELS Embryologie de la peau Histologie de la peau... 8 ÉTUDE ANALYTIQUE A- Epidémiologie Epidemologie descriptive : incidence et prévalence Epidemologie analytique : facteurs liés aux médicaments B- physiopathologie Mécanismes non immunologiques Les toxidermies prévisibles par toxicité directe Les toxidermies prévisibles par toxicité indirecte Les réactions pseudoallergiques Les réactions imprévisibles Mécanismes immunologiques La classification de Gell et Coombs Réactions immunologiques via les lymphocytes T C- Diagnostic Diagnostic positif L interrogatoire L examen clinique Les examens complémentaires... 51

29 Les aspects cliniques L exanthème maculopapuleux L érythème pigmenté fixe L urticaire médicamenteuse Pseudo- maladie sérique Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS L érythème polymorphe Syndromes de Stevens- Johnson et de Lyell Pustulose exanthématique aiguë généralisée Photodermatoses Purpura vasculaire médicamenteux Toxidermies rares Atteinte des muqueuses Autres Diagnostic différentiel Imputabilité intrinsèque Les critères chronologiques Les critères sémiologiques Imputabilité extrinsèque Diagnostic de gravité D- place du bilan dermato-allergologique Les tests cutanés Tests épicutanés Prick test L IDR... 99

30 2- Le test de provocation Les tests biologiques E- Traitement MESURES GENERALES L arrêt du médicament suspect L hospitalisation La déclaration MOYENS Traitement local Les democorticoides Les antiseptiques Les bains et émollients Les antibiotiques Traitement systémique Les antihistaminiques Les inhibiteurs de la dégranulation mastocytaire Les corticoïdes oraux Les techniques de désensibilation Les immunoglobulines intraveineuses Autres : en cours d évaluation Traitement chirurgical Traitement préventif INDICATIONS F- Evolution et pronostic

31 ETUDE PRATIQUE OBSERVATION N OBSERVATION N OBSERVATION N DISCUSSION CONCLUSION RESUME BIBLIOGRAPHIE

32 Introductio n 1

33 Le terme de "Toxidermie" est définit comme étant l ensemble des réactions cutanés liés à l administration systémique d un médicament, ce qui exclut les effets secondaires des topiques [1]. Les toxidermies chez l enfant sont moins fréquentes que chez l adulte et elles ont parfois des expressions cliniques particulières [2]. La hiérarchie des médicaments inducteurs est également différente, reflétant la prévalence différente des maladies traitées [2]. Leurs mécanismes comme leurs présentations cliniques sont très divers ; par ailleurs le diagnostic de toxidermie est un diagnostic de présomption, fondé sur un faisceau d arguments ; la certitude est exceptionnelle. L aspect histologique est rarement spécifique. La majorité des toxidermies sont bénignes, les formes mettant en jeu le pronostic vital étant plus rares. Son traitement, outre l interruption du médicament suspect, est généralement symptomatique. Compte tenu de la fréquence croissante des cas de toxidermies chez l enfant, il nous a semblé intéressant d étudier la place de cette pathologie au sein des dermatoses infantiles. Nous aborderons successivement l épidémiologie, la physiopathologie, les moyens de diagnostic, les différents tableaux cliniques ainsi que les aspects thérapeutiques des toxidermies chez l enfant ; et ce à la lumière de trois observations qui seront confrontées aux données de la littérature. 2

34 HISTORIQUE 3

35 Les premières utilisations du mot "toxidermie" le sont au sens étymologique, du grec toxikon (poison) et derma (peau), c est-à-dire dermatose d origine toxique. Elles regroupent un grand nombre de dermatoses d origine médicamenteuse, mais aussi alimentaire ou d éruptions Ŗtoxiquesŗ d origine indéterminée. C est en fait à Ernest Bazin en 1862 que l on doit les premiers chapitres consacrés aux toxidermies sous le terme «d éruptions pathogéniques» [3]. Bazin constate le polymorphisme clinique de ces éruptions. L explication physiopathologique de Bazin tient dans l idiosyncrasie, que l on peut définir comme une susceptibilité de chaque individu vis-à-vis d un médicament. Heinrich Koebner publie en 1877 une étude sur les éruptions quininiques. Arthur Van Harlingen, dans un article des Archives of Dermatology de 1880, dénombre 160 publications d éruptions médicamenteuses recensées dans divers journaux médicaux [3]. Prince. A. Morrow a rédigé en 1887 la première monographie consacrée exclusivement à ce sujet dans un livre intitulé Drug Eruptions [3].Il a réalisé un catalogue de 59 médicaments responsables d éruptions cutanées. Dès le début du XXe siècle, les progrès de la pharmacologie et la découverte des allergies (1906), l augmentation de la pharmacopée, la fréquence de ces éruptions et même parfois leur gravité, font qu elles sont prises en considération par la plupart des praticiens. 4

36 rappels 5

37 EMBRYOLOGIE DE LA PEAU La peau a une double origine [4]: - La couche superficielle ou épidermique qui se développe à partir de l ectoblaste superficiel. - La couche profonde ou derme qui provient du mésoblaste sous-jacent. A- L épiderme [4] Au début du 2 ème mois de la vie intra-utérine, la couche monocellulaire d ectoblaste qui recouvre la surface de l embryon va se diviser pour donner naissance à une couche de cellules aplaties : le périderme puis à la couche intermédiaire. A la fin du 4 ème mois, l épiderme acquière sa disposition définitive et comporte ainsi quatre couches : germinatrice, granuleuse, de Malpighi et cornée. Les cellules aplaties du périderme s éliminent habituellement pendant la deuxième partie de la vie intra-utérine et peuvent être retrouvées dans le liquide amniotique. B- Le derme [4] Il provient du mésoblaste sous-jacent et se différencie au cours du 3 ème et 4 ème mois en tissu conjonctif contenant des fibres élastiques et collagènes. 6

38 Schématiquement les structures embryonnaires à l origine de la peau peuvent être présentées comme suit : ECTOBLASTE - Kératinocytes - Cellules de Merkel - Annexes - Epiblaste Crêtes neurales - Mélanocyte - Nerfs MÉSOBLASTE Cellules de Langerhans - Derme - Hypoderme Schéma 1 : Les structures embryonnaires à l origine de la peau. [4] 7

39 HISTOLOGIE DE LA PEAU La peau est un organe composé de deux types de tissus : - Un tissu épithélial : épiderme - Un tissu conjonctif : derme et hypoderme. Ces deux tissus sont mis au contact l'un avec l'autre par un ensemble de structures désignées sous le nom de jonction dermo-épidermique. Le follicule pilo-sébacé et les glandes sudorales sont des structures épithéliales spécialisées qui constituent les annexes de la peau. Figure 1 : Une coupe schématique de la peau [148] 8

40 A - L'EPIDERME [5] L'épiderme, couche la plus superficielle de la peau, est un épithélium pavimenteux stratifié kératinisé constitué de quatre populations cellulaires différentes : les kératinocytes, les mélanocytes, les cellules de Langerhans et les cellules de Merkel. L'épiderme ne contient aucun vaisseau sanguin ni lymphatique, mais renferme de nombreuses terminaisons nerveuses libres. Figure 2 : coupe de l épiderme [149] 1- cellules épithéliale 2- mélanocyte 3- cellule de Langerhans 4- cellule de Merkel 9

41 1 - Les kératinocytes [5,149] Les molécules des filaments intermédiaires des kératinocytes sont des kératines. Les filaments de kératine sont attachés aux desmosomes et aux hémidesmosomes.. Cette disposition indique un rôle de cohésion intercellulaire pour ces structures. Les kératinocytes subissent en permanence une évolution morphologique témoignant de leur kératinisation. Cette évolution se fait de la profondeur vers la superficie et permet de distinguer sur une coupe d'épiderme quatre couches superposées de la profondeur vers la superficie : a- La couche germinative Cette couche assure par les mitoses de ses cellules le renouvellement de l'épiderme ; ses cellules, cubiques ou prismatiques, contiennent de nombreux grains de mélanine phagocytés qui permettent à l'épiderme d'assurer son rôle de protection contre la lumière. b- La couche à épines Les kératinocytes commencent à s'aplatir, mais le noyau et les organites cytoplasmiques sont intacts, les filaments intermédiaires de kératine sont groupés en faisceaux denses et les desmosomes sont normaux. Au niveau de cette couche, les tonofilaments de kératine commencent à se grouper en tonofibrilles. 10

42 c- La couche granuleuse Les kératinocytes sont très aplatis, le noyau commence à dégénérer et apparaissent au sein des tonofibrilles de kératine de nombreux grains de kératohyaline et des kératinosomes. Les grains de kératohyaline sont constitués par la molécule de profilagrine, qui, dans la couche cornée, se transforme en filagrine qui est la matrice du cytoplasme des cornéocytes. Les kératinosomes synthétisent une substance qui est déversée par exocytose dans les espaces intercellulaires de la couche cornée pour former le cément intercellulaire. d- La couche cornée Le kératinocyte est complètement aplati, le noyau et les organites cytoplasmiques ont totalement disparu et le cytoplasme est rempli de trousseaux fibrillaires formés à partir des filaments de kératine et des grains de kératohyaline. Les membranes plasmiques sont devenues très denses et épaisses et les desmosomes sont profondément modifiés. 11

43 Schéma 2 : kératinisation de l épiderme [149] 2 - Les mélanocytes [5, 149] Dans l'épiderme, les mélanocytes sont situés principalement dans la couche basale. Ils ont un aspect étoilé et leurs prolongements cytoplasmiques s'insinuent entre les kératinocytes. Ils sont dépourvus de systèmes de jonction intercellulaire avec les cellules voisines. En microscopie optique, les mélanocytes ne sont identifiables qu'avec des colorations argentiques ou par des techniques immunocytochimiques (anticorps anti-protéine S100, par exemple). 12

44 La mélanine est le pigment produit par les mélanocytes au niveau d'organites cytoplasmiques, les mélanosomes, ovoïdes mesurant 0,2 à 0,6 µm. Les mélanosomes résultent de la fusion entre des vésicules, contenant de la tyrosinase, de la dopachrome tautomérase et de la DHICA oxydase, dérivées de l'appareil de Golgi et des vésicules contenant les composants structurels des mélanosomes produits par le réticulum endoplasmique granulaire. Ces organites contiennent un matériel fibrillaire ou lamellaire présentant une périodicité caractéristique. Quatre stades de différenciation sont classiquement décrits pour les mélanosomes : les stades I et II correspondent à des organites non mélanisés. Les mélanosomes du stade I ont un contenu dont la structure filamentaire est encore assez mal définie. Au contraire, les mélanosomes du stade II se remplissent d'une structure interne filamenteuse. La mélanine commence à s'accumuler dans les mélanosomes de type III. Dans les mélanosomes de type IV, l'accumulation de pigments est telle que la structure interne n'y est plus visible. Les mélanosomes sont des vésicules apparentées aux lysosomes. La synthèse de la mélanine est soumise à des régulations complexes, en particulier par des hormones et des cytokines (alpha-msh, FGF basique, HGF, insuline) ainsi que par certaines prostaglandines. Les mélanocytes synthétisent de nombreuses cytokines (IL1-alpha, IL1- bêta, IL3, IL6, TNF-alpha, GM-CSF) La mélanine est, en grande partie, responsable de la couleur de la peau et des phanères. 13

45 Le nombre de mélanocytes varie selon la localisation des régions cutanées chez un même individu. Par contre, leur nombre est sensiblement identique dans toutes les populations humaines (caucasiennes, négroïdes et mongoloïdes), la différence de couleur s'explique par la qualité et la quantité de pigments que ces cellules produisent. Schéma 3 : pigmentation de l épiderme [149] 3 - Les cellules de Langerhans [5] Ces cellules font partie du groupe des cellules dendritiques. Elles dérivent des cellules souches hématopoïétiques situées dans la moelle osseuse et sont en particulier dispersées entre les kératinocytes de la couche à épines de l'épiderme. 14

46 La microscopie électronique permet de distinguer les cellules de Langerhans des mélanocytes, en mettant en évidence dans leur cytoplasme d'une part, l'absence de prémélanosomes et de mélanosomes et d'autre part, la présence de petits organites discoïdes pathognomoniques (granules de Birbeck). Les cellules de Langerhans initient et propagent les réponses immunes dirigées contre les antigènes appliqués à la peau. Après avoir capté l'antigène, les cellules de Langerhans activées quittent l'épiderme et gagnent les ganglions lymphatiques satellites où elles présentent les déterminants antigéniques aux lymphocytes T. Le GM-CSF induit la prolifération et la différenciation des précurseurs des cellules de Langerhans, ainsi que leur activation. 4 - Les cellules de Merkel [5] Elles sont situées de façon dispersée dans la couche germinative, entre les kératinocytes basaux, au contact d'une terminaison nerveuse libre, Ces cellules sont caractérisées en microscopie électronique par la présence dans leur cytoplasme de très nombreuses vésicules à centre dense entouré d'un halo clair. Ce sont des cellules neuro-endocrines qui expriment des marqueurs neuronaux (chromogranine, synaptophysine, nombreux neuropeptides) et des marqueurs épithéliaux (nombreuse kératines, notamment la K20, qui, au niveau de la peau et de ses annexes, serait spécifique des cellules de Merkel). 15

47 Les cellules de Merkel sont des mécanorécepteurs qui auraient également des fonctions inductives et trophiques sur les terminaisons nerveuses de l'épiderme et sur les annexes cutanées. B- LE DERME [5,149] Le derme est un tissu conjonctif habituellement lâche en périphérie et plus dense (fibreux) en profondeur. Il contient de nombreux vaisseaux sanguins et lymphatiques, des nerfs et des terminaisons nerveuses sensitives libres et corpusculaires, ainsi que diverses annexes cutanées dérivées de l'épiderme et plongeant dans le derme. On peut lui distinguer schématiquement 2 couches : * La couche papillaire : Elle se compose essentiellement de tissu conjonctif et d'une quantité importante de fibres élastiques, et comprend : La boucle capillaire : "papille du derme", Le corpuscule de Meissner : ce sont les récepteurs du touché, Les terminaisons nerveuses libres : elles permettent de percevoir certaines sensations : le chaud, le froid, la douleur et les démangeaison * La couche conjonctive : Elle est formée par du tissu conjonctif très dense avec des fibres de collagènes et des fibres élastiques. On y trouve : les follicules pileux ; les glandes sébacées ; les glandes sudoripares. 16

48 Figure 3 : Coupe du Derme [149] Astérisque blanche : crête épidermique Flèches noires : papilles dermiques Flèche bleue : unité sécrétante C- L'HYPODERME [149] Continuant le derme vers la profondeur, l'hypoderme est un tissu conjonctif lâche richement vascularisé qui, selon les conditions de nutrition et les régions de la peau, contient plus ou moins de tissu adipeux. Il comprend : Des septums ; travées de tissus conjonctif délimitant des lobules. Des lobules formés par un groupe de cellules graisseuses : les adipocytes. 17

49 La jonction dermo-épidermique (JDE) : - La JDE se dispose le long de digitations épidermiques : les crêtes épidermiques. - La JDE est mise en évidence par la coloration du PAS (mucopolysaccharides neutres). - Elle comprend : sur le plan structural, un dispositif d'ancrage des kératinocytes basaux au derme (hémidesmosomes, filaments d'ancrage, lamina densa, fibres d'ancrage). sur le plan biochimique, des macromolécules collagéniques (collagène IV, collagène VII) ou non collagéniques ( intégrine, laminine, nidogène). D- LES ANNEXES 1- Les follicules pilo-sébacés Le follicule pilo-sébacé comprend la tige pilaire, les enveloppes épithéliales qui lui donnent naissance et la glande sébacée annexée au poil. sueur. 2 - Les glandes sudoripares Ce sont des glandes exocrines, tubuleuses simples pelotonnées, sécrétant la 18

50 Leur portion sécrétrice (épithélium cubique simple) entourée de cellules myo-épithéliales, siège dans le derme profond. Leur canal excréteur (épithélium cubique bistratifié) gagne la surface de l'épiderme par un trajet hélicoïdal. Figure 4 : Glande sudoripare [149] Flèche blanche : tubulo-acinus glandulaire Flèches jaunes : cellules myo-épithéliales Flèche noire : canal excréteur 19

51 Etude analytique 20

52 ÉPIDÉMIOLOGIE A- Épidémiologie descriptive: incidence et prévalence Les réactions susceptibles d évoquer une hypersensibilité aux médicaments sont rapportées chez 7 à 20 % des enfants selon les études [6]. Chez l enfant, les éruptions érythémateuses sont les plus fréquentes des toxidermies, elles représentent à elles seules 30 a 40 % des notifications, suivies par l urticaire représentant environ 20 % [2]. Les réactions de photosensibilité sont rarement rapportées (moins de 3 % des notifications) [2]. Les formes sévères incluant angioedème, anaphylaxie, vascularite (souvent chez l enfant sous la forme de " pseudo-maladie sérique "), syndrome d hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell représentent environ 10 % [2]. Les principaux médicaments inducteurs de toxidermies chez l enfant sont représentés par [7]: - Les médicaments Anti-infectieux, qui sont les premiers en cause chez I enfant : Les bêtalactamines étant les plus fréquemment accusées (50Ŕ75 %), Les sulfamides (25Ŕ30 % des cas) Les autres anti-infectieux sont suspectés dans 10Ŕ20 % des cas. 21

53 - Les Anticonvulsivants gardent une place importante qui pourrait être réduite en évitant les prescriptions "masquées" de phénobarbital encore présent dans certains antitussifs. - Les Antalgiques, Antipyrétiques et AINS ont une faible prévalence. B- Épidémiologie analytique : facteurs liés au médicament, facteurs liés à l hôte 1- L âge Celui-ci constitue un facteur de risque plus ou moins important selon la nature de la toxidermie et du médicament utilisé. Heckbert et al [8] ont observé que des tableaux de maladie sérique au Céfaclor étaient plus fréquents chez les enfants. De même, le jeune âge constitue un facteur de risque dans l'apparition des syndromes d'hypersensibilité à la lamotrigine en raison d'un taux de cytochrome P450 plus élevé chez les enfants que chez les adultes [9]. En revanche, pour le syndrome de Lyell aucune tranche d'âge n'est épargnée mais l'incidence est plus élevée chez le sujet âgé, probablement du fait d'une consommation médicamenteuse plus importante dans cette population. Une étude rétrospective récente portant sur 77 patients âgés de plus de 65 ans a montré que l'incidence de NET chez ces patients était 2.7 fois plus élevée que chez les enfants [10]. 22

54 Globalement, la fréquence des toxidermies chez les enfants reste encore mal connue, faute d'étude épidémiologique, mais semble toutefois moins fréquente que chez les adultes. 2- Infections virales La discussion sur le rôle des virus dans certaines éruptions cutanées suite à la prise médicamenteuse est ancienne : l éruption cutanée survenant après prise d amoxicilline au cours d une mononucléose infectieuse est une donnée classique dont le mécanisme reste toujours incompris. Après guérison de la mononucléose le risque d'éruption aux aminopénicillines redevient le même que dans la population générale. a- L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine Les patients infectés par le VIH présentent une incidence plus élevée de toxidermies médicamenteuses. En effet, Coopman et al [11] ont constaté que 43% des 684 patients VIH inclus dans leur étude présentaient une éruption cutanée à l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrim ) et les résultats étaient du même ordre avec les aminopénicillines alors que l'incidence dans la population générale était 10 fois moins importante. Par ailleurs, d'autres études ont démontré que le taux d'accidents cutanés chez des patients VIH+ traités par des sulfamides pour une pneumopathie à Pneumocystis carinii, était beaucoup plus élevé que chez des sujets traités par les mêmes médicaments, aux mêmes doses et pour la même indication après un immunodéficit thérapeutique (transplantation...) [12]. 23

55 L'infection VIH favorise donc les réactions cutanées médicamenteuses indépendamment de l'immunodéficit qu'elle induit. Ce risque de toxidermie semble être multiplié par 4 à 30 selon les médicaments employés, au cours de l'infection VIH [13]. Initialement démontré chez l adulte, ce risque est également présent chez l enfant infecté par le VIH. Sulfamides antibactériens, anticomitiaux, antituberculeux et nevirapine sont les principaux médicaments à risque élevé [14]. b- Les autres infections virales : Récemment, le rôle des infections virales, principalement du groupe herpès virus (Epstein-Barr virus, Human Herpes virus 6, cytomégalovirus) a pu être confirmé dans le développement d une toxidermie grave, du syndrome d hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS [15]. Les réactivations virales au cours de ce syndrome ne semblent pas être contingentes, mais participent directement aux manifestations clinico-biologiques de ce syndrome. 3- Effets de la durée du traitement [16] La plupart des toxidermies surviennent assez précocement après la mise en route d un traitement pour la première fois. Les éruptions érythémateuses débutent habituellement en moins de deux semaines (classique érythème du 9 ème jour). Les délais caractéristiques sont plus courts pour l urticaire et l angioœdème (de quelques minutes a quelques heures). 24

56 Le syndrome d hypersensibilité débute de façon caractéristique plus longtemps après le début du traitement (deux à six semaines). Une éruption peut parfois apparaître après l arrêt du médicament, surtout pour des médicaments à demi-vie longue, ce qui reste globalement compatible avec la notion classique que le médicament doit être présent dans l organisme pour induire la réaction, et qu après l arrêt du traitement ce médicament persiste pendant environ cinq fois sa demi-vie d élimination plasmatique. 4- Facteurs génétiques [17] La mise en évidence d'un polymorphisme génétique a permis de comprendre les variations individuelles dans la façon de métaboliser et d'éliminer les médicaments. Il existe aujourd'hui de nombreuses situations cliniques où ce polymorphisme explique des différences dans l'efficacité ou les effets secondaires des médicaments. La littérature contemporaine a surtout insisté sur le rôle favorisant d un phénotype de dégradation lente du médicament (exemple acétylation lente pour les réactions aux sulfamides). Les progrès de la biologie moléculaire a permis une analyse directe des gènes des enzymes concernées par PCR sur l'adn extrait de cellules du sang. En outre, le décryptage du génome humain a permis de mieux maîtriser l'abord de la diversité génétique. a- Arguments cliniques en faveur des facteurs génétiques Quelques observations familiales ont été rapportées, pour le syndrome de Stevens-Johnson et pour le syndrome d'hypersensibilité. 25

57 Il semble en outre établi que l'incidence du syndrome d'hypersensibilité est plus forte chez les sujets à peau noire (africains, antillais, afro-américains). À l'inverse ces mêmes patients à peau noire ont un risque diminué de réactions aux sulfamides au cours de l'infection VIH. Les observations familiales et la variation du risque avec l'ethnie suggèrent l'intervention de facteurs génétiques dans l apparition de toxidermies médicamenteuses. b- Rôle du phénotype de dégradation lente du médicament L exemple le plus connu est celui des réactions aux sulfamides Les acétyleurs lents des sulfamides auraient une augmentation relative du métabolisme oxydatif de ces sulfamides par le cytochrome P 450 2C9, avec une production accrue d'hydroxylamine et de dérivé nitroso. Ces dérivés, fortement réactifs, sont capables d induire une toxicité et de se comporter comme des haptènes induisant une réponse immune. Les malades souffrant de réaction d'hypersensibilité auraient en outre une anomalie de la détoxification de ces métabolites réactifs par un déficit (acquis) en glutathion associé ou non à un dysfonctionnement (génétique ou acquis) de la glutathion transférase. 26

58 Figure 5 : Métabolisme schématique du sulfaméthoxazole. [17] 27

59 Figure 6: Situations conduisant à une production accrue de métabolites oxydés réactifs du sulfaméthoxazole (phénotype «lent» de N- acetyl-transférase 2) et/ou à une altération de la détoxification de ces métabolites (déficit en glutathion ou allèle «nul» de glutathion transférase). [17] 28