LES TOXIDERMIES MEDICAMENTEUSES CHEZ L ENFANT

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2 UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : : Docteur Ahdelmalek FARAJ : Professeur Abdellatif BERBICH : Professeur Bachir LAZRAK : Professeur Taieb CHKILI : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Najia HAJJAJ Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH PROFESSEURS : Décembre Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale Février, Septembre, Décembre Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie 4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie Janvier et Décembre Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique Février Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie Février Mars et Novembre Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie 11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation Mars Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie Mars, Avril et Septembre Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie 14. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie

3 Mai et Octobre Pr. BENOMAR Said* Anatomie Pathologique 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie 17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie 19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique Mai et Novembre Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie 25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique 27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie Novembre Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie 31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie Décembre Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie Novembre et Décembre Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie 41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie 43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie 45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie Janvier, Février et Décembre Pr. AJANA Ali Radiologie 47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.taobane Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie 51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie 54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

4 55. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne 56. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie 59. Pr. FAIK Mohamed Urologie 60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie 62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne Décembre 1989 Janvier et Novembre Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie 69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie 70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.benabdellah Pédiatrique 73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie 75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie 78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie 79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie Février Avril Juillet et Décembre Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie 85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie 90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie 94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie 96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie 98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation 99. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

5 100. Pr. SOULAYMANI ép.bencheikh Rachida Pharmacologie 101. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie 104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie 106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie 108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie 110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie 113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie 116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie Mars Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie 123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique 128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique 130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie 131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie 133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne 134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale 136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie 137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne 140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie

6 146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique 148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie 149. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-vasculaire Mars Pr. ABBAR Mohamed* Urologie 151. Pr. ABDELHAK M barek Chirurgie - Pédiatrique 152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie 153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie 155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie 158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie 161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique 163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie Mars Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie 169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie 170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique 177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie 179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie 183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie 187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique Décembre Pr. AMIL Touriya* Radiologie 190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

7 191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie 193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie 195. Pr. GAMRA Lamiae Anatomie Pathologique 196. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie 197. Pr. MAHFOUDI M barek* Radiologie 198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale 199. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne 200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie 201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie Orthopédie 202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie 203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Novembre Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie 207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie 214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie 217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie 218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie 220. Pr. NAZZI M barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie 222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie 224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie 227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique Novembre Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie 231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie 232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie 234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

8 236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie 237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique 239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie Janvier Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie 241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie 242. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie 244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie 245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie 252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie 253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre Pr. AIDI Saadia Neurologie 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie 264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie 266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie 267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie 269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie 271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie 272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation 274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie 276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique 278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale PROFESSEURS AGREGES : Décembre Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie

9 281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie 283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie 285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie 287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie 288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie 290. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique 291. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie 292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie 293. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie 295. Pr. CHAT Latifa Radiologie 296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie 297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie 299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie 306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie 313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne 315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie 320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale 322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie 324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie Décembre Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie 327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique

10 331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie 333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie 334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie 338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale 339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie 340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie 342. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique 343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie 344. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale 345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique 347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie 348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie 349. Pr. IKEN Ali Urologie 350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie 353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie 354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie 357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne 359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie 364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation 366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie 367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique Janvier Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie 370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation 375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie 377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie 379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

11 381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie 382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie 384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie 385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie 388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie 390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique 391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie 392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique 393. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale 394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale 397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie 399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie 404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie 406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie 412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie 413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie 417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie 419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie 420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique 422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie 424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique Avril Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie

12 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie 430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique 432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie Pédiatrique 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique 436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie 437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie 438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie 439. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation 440. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie 441. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie 444. Pr. JROUNDI Laila Radiologie 445. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie 446. Pr. KILI Amina Pédiatrie 447. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie 448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie Pédiatrique 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie 452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L 453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie 456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS 1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie 2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie 3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie Embryologie 4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques 6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie 13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie 14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique * Enseignants Militaires

13 A LA MÉMOIRE DE MES GRANDS- PARENTS : SI M HAMMED, LALLA FETTOUMA ET DE MON ONCLE SI M HAMMED Vous n êtes plus parmi nous mais vous le resterez à tout jamais dans mon cœur. Je sais que vous auriez été fières de moi aujourd hui. Je pris Dieu le tout puissant de vous accepter par sa clémence au sein de son paradis.

14 A MES TRÈS CHERS PARENTS OUAFAE ET ABDELKARIM Ces quelques mots ne sauraient vous exprimer toute ma reconnaissance et ma gratitude pour le soutien et les encouragements que vous m avez prodigués tout au long de mes études. Je vous remercie pour votre dévouement, vos sacrifices et pour tous vos efforts qui ont contribué à mon épanouissement et m ont permis d arriver à ce que je suis aujourd hui. Vous avez été pour moi l exemple de droiture, de labeur et de persévérance. J espère que je serais toujours à la hauteur de vos espérances. Que ce travail soit le témoignage de mon entière reconnaissance et de mon profond amour. Que dieu vous protège et vous accorde santé et longue vie.

15 A MON TRÈS CHER MARI SI MOHAMMED, Aucune dédicace, aussi expressive qu elle soit, ne saurait exprimer la profondeur de mes sentiments et l estime que j ai pour toi. Ton affection, ton dévouement et tes innombrables sacrifices ont été pour moi d un grand soutien. Tu as supporté avec courage mes doutes et mes états d âme en faisant preuve d une patience sans bornes. Que ce travail puisse être le témoignage de mon amour, de mon immense gratitude et ma reconnaissance infinie.

16

17 A MA CHÈRE SŒUR MERYEM, Je te remercie pour tous les efforts qui ont contribué à la réalisation de ce travail. Tu as toujours été pour moi l amie et la confidente. Que ce travail soit le témoignage de la profondeur de mes sentiments et de l attachement qui nous unis. A MA CHÈRE SŒUR ASMAE, En témoignage de toute l affection que je te porte. Puisse Dieu le tout puissant réaliser tous tes rêves. A MON CHER FRÈRE AHMED Que ce travail soit le témoin de mon affection la plus sincère ; Je te souhaite un avenir prospère plein de bonheur et de réussite. A MES BEAUX-PARENTS En témoignage de mon respect et de mon éternelle reconnaissance. Que dieu vous protège et vous accorde santé et longue vie.

18 A MES GRANDS PARENTS HAJJA TOURIA ET HAJ BENSALEM En témoignage de mon amour et de mon profond respect. Que Dieu vous protège et vous prête santé et longue vie. A MA BELLE SOEUR HIND, SON MARI ET A SA PETITE FILLE NORA A MON BEAU FRÈRE MEHDI ET A SA FIANCEE SALMA A MON CHER REDA En témoignage de ma profonde affection. A MES TANTES ET ONCLES : SI MOHAMMED ET SA FEMME FATIHA, NAJIA ET SON MARI ABDERAZAK NOUZHA ET SON MARI DR MOUDEN NAJIB ET SA FEMME ILHAM ABDELLATIF ET SA FEMME ASSIA NEZHA ET SON MARI SI AHMED JAMAL ET SA FEMME NAJAT ZOUHAIR ET SA FEMME ASMAE YOUSSEF ET SA FEMME BOUCHRA ZOUBIDA ET SON MARI ABDELILAH En témoignage de mon affection et de mon respect.

19 A MA COUSINE CHAMA Merci d avoir contribué à la réalisation de ce travail. A TOUS MES COUSINS ET COUSINES En témoignage de ma profonde affection. A MA TANTE LALLA BADIA Pour votre courage et votre patience. Que Dieu vous Protège. A TOUTE MA FAMILLE ET MA BELLE FAMILLE A TOUS MES AMIS AINSI QU À TOUS CEUX QUI ONT CONTRIBUÉ DE PRÊT OU DE LOIN À L ÉLABORATION DE CE MODESTE TRAVAIL.

20 A NOTRE MAÎTRE ET PRÉSIDENT DE THÈSE MONSIEUR LE PROFESSEUR A.BENTAHILA PROFESSEUR DE CARDIOLOGIE PÉDIATRIQUE Nous sommes très sensibles à l honneur que vous nous faites en acceptant la présidence de notre jury de thèse. Votre compétence, votre rigueur et vos qualités humaines ont suscité en nous une grande admiration. Vous serez pour nous, l exemple de droiture et du sérieux dans l exercice de la profession. Veuillez accepter Maître, l assurance de mon estime et de mon profond respect.

21 A NOTRE MAÎTRE ET RAPPORTEUR DE THÈSE : MADAME LE PROFESSEUR F. JABOURIK PROFESSEUR AGREGEE DE DERMATOLOGIE PEDIATRIQUE Vous nous avez accordé un grand honneur en acceptant de diriger ce travail. Nous avons trouvé auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçu en toute circonstance avec sympathie, sourire et bienveillance. Votre gentillesse extrême, vos qualités humaines et professionnelles nous inspirent une grande admiration et un profond respect. Veiller croire en l expression de mon estime et de ma profonde reconnaissance.

22 A NOTRE MAÎTRE ET JUGE DE THÈSE : MADAME LE PROFESSEUR N. CHERRADI PROFESSEUR AGREGEE D ANATOMO-PATHOLOGIE Vous nous faites un grand honneur en acceptant de siéger parmi notre jury de thèse. Nous rendons hommage à votre sérieux, humanisme et à votre haute compétence. Veuillez accepter ici, chère maître, le témoignage de notre gratitude et de notre estime.

23 A NOTRE MAÎTRE ET JUGE DE THÈSE : MONSIEUR LE PROFESSEUR A.E ALAOUI PROFESSEUR AGRÉGÉ DE MICROBIOLOGIE Nous sommes très reconnaissant de la spontanéité avec laquelle vous avez accepté de juger ce travail. Votre modestie et votre gentillesse nous ont particulièrement marquées. Veillez trouver dans ce travail le témoignage de notre profond respect et de notre sincère reconnaissance.

24 LISTE DES ABREVIATIONS AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien BCG : Bacille de Calmette et Guérin CMH : Complexe majeur d histocompatibilité DC : Dermocorticoides DRESS : Drug rach with eosinophilia and systemic symptoms EBV : Epstein- Barr virus EEG : Electro-encéphalogramme EP : Erythème polymorphe EMP : Exanthème maculopapuleux EPF : Erythème pigmenté fixe HHV6 : Human Herpes virus 6 HS : Hypersensibilité IEC : Inhibiteur d enzyme de conversion IV : Intraveineux NET : Nécrolyse épidermique toxique NFS : Numération formule sanguine PEAG : Pustulose exanthématique aigue généralisée PMS : Pseudo-maladie sérique PNI : Programme national d immunisation PNN : Polynucléaire neutrophile SSJ : Syndrome de Stevens-Johnson VIH : Virus d immunodéficience humaine

25 LISTE DES FIGURES & SCHEMAS Schéma 1: Les structures embryonnaires à l origine de la peau Figure 1: Une coupe schématique de la peau... 8 Figure 2 : coupe de l épiderme... 9 Schéma 2: kératinisation de l épiderme Schéma 3 : pigmentation de l épiderme Figure 3 : Coupe du Derme Figure 4 : Glande sudoripare Figure 5 : Métabolisme schématique du sulfaméthoxazole Figure 6 : Situations conduisant à une production accrue de métabolites oxydés réactifs du sulfaméthoxazole Figure 7 : Bases moléculaires de la reconnaissance des médicaments Figure 8 : Conséquence de la reconnaissance spécifique d un médicament par un lymphocyte T au niveau de la peau Figure 9 : Exanthème maculopapuleux dû à l amoxicilline Figure 10 : Erythème pigmenté fixe Figure 11 : Urticaire banale du visage Figure 12 : Pseudo-maladie sérique Figure 13: DRESS à la Carbamazépine Figure 15 : Erythème polymorphe mineur Figure 16 : Syndrome de Stevens Johnson : atteinte de la muqueuse buccale Figure 17 : Syndrome de Stevens Johnson : Aspect de lésions en pseudococardes Figure 18 : Syndrome de Lyell Figure 19 : Le syndrome de Lyell : Décollement cutané

26 Figure 20 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée Figure 21 :Purpura vasculaire médicamenteux Figure 22 : papules et pustules acnéiformes induites par corticothérapie Figure 23: Tests épicutanés positifs dans un exanthème maculo-papuleux dû au Tétrazépam Figure 24: IDR positives à 24 heures dans un exanthème maculopapuleux dû à la téicoplanine Schéma 4 : Démarche diagnostique des réactions allergiques aux β lactamines Figure 25 : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans Figure 26 : : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans Figure 27 : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans Figure 28 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée chez une fille de 12 ans après prise de Gardénal Figure 29 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée chez une fille de 12 ans après prise de Gardénal Figure 30 : Erythème pigmenté fixe localisé au niveau du dos chez un enfant de 4 ans après prise de Bactrim. 140 Figure 32 : Photo après test de provocation oral : la lésion récidive au même site (fixe)

27 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Réactions immunologiques décrites par Gell et Coombs Tableau 2 : Nouvelle classification des réactions d hypersensibilité retardée aux médicaments Tableau 3 : Classification des toxidermies selon la physiopathologie Tableau 4 : les critères généraux de distinction entre les réactions immunoallergiques et celles non immunoallergiques Tableau 5 : Diagnostic différentiel de l érythème polymorphe Tableau 6 : Chronologies évocatrices dans les toxidermies Tableau 7 : Accidents cutanés, médicamenteux : critères chronologiques en l'absence d'antécédent médicamenteux Tableau 8 : Accidents cutanés médicamenteux : critères chronologiques avec antécédent médicamenteux Tableau 9 : Imputabilité chronologique Tableau 10 : Table de décision combinant les critères sémiologiques Tableau 11 : Table de décision de l'imputabilité intrinsèque Tableau 12 : indications cliniques des tests cutanés dans le diagnostic des toxidermies médicamenteuses Tableau 13 : Utilité du test épicutané selon le type de toxidermie Tableau 14 : Utilité du test épicutané selon le médicament responsable Tableau 15: Nouvelle classification 2004 des democorticoides Tableau 16 : Les incidents et accidents sont résumés dans ce tableau

28 PLAN INTRODUCTION... 1 HISTORIQUE... 3 RAPPELS Embryologie de la peau Histologie de la peau... 8 ÉTUDE ANALYTIQUE A- Epidémiologie Epidemologie descriptive : incidence et prévalence Epidemologie analytique : facteurs liés aux médicaments B- physiopathologie Mécanismes non immunologiques Les toxidermies prévisibles par toxicité directe Les toxidermies prévisibles par toxicité indirecte Les réactions pseudoallergiques Les réactions imprévisibles Mécanismes immunologiques La classification de Gell et Coombs Réactions immunologiques via les lymphocytes T C- Diagnostic Diagnostic positif L interrogatoire L examen clinique Les examens complémentaires... 51

29 Les aspects cliniques L exanthème maculopapuleux L érythème pigmenté fixe L urticaire médicamenteuse Pseudo- maladie sérique Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS L érythème polymorphe Syndromes de Stevens- Johnson et de Lyell Pustulose exanthématique aiguë généralisée Photodermatoses Purpura vasculaire médicamenteux Toxidermies rares Atteinte des muqueuses Autres Diagnostic différentiel Imputabilité intrinsèque Les critères chronologiques Les critères sémiologiques Imputabilité extrinsèque Diagnostic de gravité D- place du bilan dermato-allergologique Les tests cutanés Tests épicutanés Prick test L IDR... 99

30 2- Le test de provocation Les tests biologiques E- Traitement MESURES GENERALES L arrêt du médicament suspect L hospitalisation La déclaration MOYENS Traitement local Les democorticoides Les antiseptiques Les bains et émollients Les antibiotiques Traitement systémique Les antihistaminiques Les inhibiteurs de la dégranulation mastocytaire Les corticoïdes oraux Les techniques de désensibilation Les immunoglobulines intraveineuses Autres : en cours d évaluation Traitement chirurgical Traitement préventif INDICATIONS F- Evolution et pronostic

31 ETUDE PRATIQUE OBSERVATION N OBSERVATION N OBSERVATION N DISCUSSION CONCLUSION RESUME BIBLIOGRAPHIE

32 Introductio n 1

33 Le terme de "Toxidermie" est définit comme étant l ensemble des réactions cutanés liés à l administration systémique d un médicament, ce qui exclut les effets secondaires des topiques [1]. Les toxidermies chez l enfant sont moins fréquentes que chez l adulte et elles ont parfois des expressions cliniques particulières [2]. La hiérarchie des médicaments inducteurs est également différente, reflétant la prévalence différente des maladies traitées [2]. Leurs mécanismes comme leurs présentations cliniques sont très divers ; par ailleurs le diagnostic de toxidermie est un diagnostic de présomption, fondé sur un faisceau d arguments ; la certitude est exceptionnelle. L aspect histologique est rarement spécifique. La majorité des toxidermies sont bénignes, les formes mettant en jeu le pronostic vital étant plus rares. Son traitement, outre l interruption du médicament suspect, est généralement symptomatique. Compte tenu de la fréquence croissante des cas de toxidermies chez l enfant, il nous a semblé intéressant d étudier la place de cette pathologie au sein des dermatoses infantiles. Nous aborderons successivement l épidémiologie, la physiopathologie, les moyens de diagnostic, les différents tableaux cliniques ainsi que les aspects thérapeutiques des toxidermies chez l enfant ; et ce à la lumière de trois observations qui seront confrontées aux données de la littérature. 2

34 HISTORIQUE 3

35 Les premières utilisations du mot "toxidermie" le sont au sens étymologique, du grec toxikon (poison) et derma (peau), c est-à-dire dermatose d origine toxique. Elles regroupent un grand nombre de dermatoses d origine médicamenteuse, mais aussi alimentaire ou d éruptions Ŗtoxiquesŗ d origine indéterminée. C est en fait à Ernest Bazin en 1862 que l on doit les premiers chapitres consacrés aux toxidermies sous le terme «d éruptions pathogéniques» [3]. Bazin constate le polymorphisme clinique de ces éruptions. L explication physiopathologique de Bazin tient dans l idiosyncrasie, que l on peut définir comme une susceptibilité de chaque individu vis-à-vis d un médicament. Heinrich Koebner publie en 1877 une étude sur les éruptions quininiques. Arthur Van Harlingen, dans un article des Archives of Dermatology de 1880, dénombre 160 publications d éruptions médicamenteuses recensées dans divers journaux médicaux [3]. Prince. A. Morrow a rédigé en 1887 la première monographie consacrée exclusivement à ce sujet dans un livre intitulé Drug Eruptions [3].Il a réalisé un catalogue de 59 médicaments responsables d éruptions cutanées. Dès le début du XXe siècle, les progrès de la pharmacologie et la découverte des allergies (1906), l augmentation de la pharmacopée, la fréquence de ces éruptions et même parfois leur gravité, font qu elles sont prises en considération par la plupart des praticiens. 4

36 rappels 5

37 EMBRYOLOGIE DE LA PEAU La peau a une double origine [4]: - La couche superficielle ou épidermique qui se développe à partir de l ectoblaste superficiel. - La couche profonde ou derme qui provient du mésoblaste sous-jacent. A- L épiderme [4] Au début du 2 ème mois de la vie intra-utérine, la couche monocellulaire d ectoblaste qui recouvre la surface de l embryon va se diviser pour donner naissance à une couche de cellules aplaties : le périderme puis à la couche intermédiaire. A la fin du 4 ème mois, l épiderme acquière sa disposition définitive et comporte ainsi quatre couches : germinatrice, granuleuse, de Malpighi et cornée. Les cellules aplaties du périderme s éliminent habituellement pendant la deuxième partie de la vie intra-utérine et peuvent être retrouvées dans le liquide amniotique. B- Le derme [4] Il provient du mésoblaste sous-jacent et se différencie au cours du 3 ème et 4 ème mois en tissu conjonctif contenant des fibres élastiques et collagènes. 6

38 Schématiquement les structures embryonnaires à l origine de la peau peuvent être présentées comme suit : ECTOBLASTE - Kératinocytes - Cellules de Merkel - Annexes - Epiblaste Crêtes neurales - Mélanocyte - Nerfs MÉSOBLASTE Cellules de Langerhans - Derme - Hypoderme Schéma 1 : Les structures embryonnaires à l origine de la peau. [4] 7

39 HISTOLOGIE DE LA PEAU La peau est un organe composé de deux types de tissus : - Un tissu épithélial : épiderme - Un tissu conjonctif : derme et hypoderme. Ces deux tissus sont mis au contact l'un avec l'autre par un ensemble de structures désignées sous le nom de jonction dermo-épidermique. Le follicule pilo-sébacé et les glandes sudorales sont des structures épithéliales spécialisées qui constituent les annexes de la peau. Figure 1 : Une coupe schématique de la peau [148] 8

40 A - L'EPIDERME [5] L'épiderme, couche la plus superficielle de la peau, est un épithélium pavimenteux stratifié kératinisé constitué de quatre populations cellulaires différentes : les kératinocytes, les mélanocytes, les cellules de Langerhans et les cellules de Merkel. L'épiderme ne contient aucun vaisseau sanguin ni lymphatique, mais renferme de nombreuses terminaisons nerveuses libres. Figure 2 : coupe de l épiderme [149] 1- cellules épithéliale 2- mélanocyte 3- cellule de Langerhans 4- cellule de Merkel 9

41 1 - Les kératinocytes [5,149] Les molécules des filaments intermédiaires des kératinocytes sont des kératines. Les filaments de kératine sont attachés aux desmosomes et aux hémidesmosomes.. Cette disposition indique un rôle de cohésion intercellulaire pour ces structures. Les kératinocytes subissent en permanence une évolution morphologique témoignant de leur kératinisation. Cette évolution se fait de la profondeur vers la superficie et permet de distinguer sur une coupe d'épiderme quatre couches superposées de la profondeur vers la superficie : a- La couche germinative Cette couche assure par les mitoses de ses cellules le renouvellement de l'épiderme ; ses cellules, cubiques ou prismatiques, contiennent de nombreux grains de mélanine phagocytés qui permettent à l'épiderme d'assurer son rôle de protection contre la lumière. b- La couche à épines Les kératinocytes commencent à s'aplatir, mais le noyau et les organites cytoplasmiques sont intacts, les filaments intermédiaires de kératine sont groupés en faisceaux denses et les desmosomes sont normaux. Au niveau de cette couche, les tonofilaments de kératine commencent à se grouper en tonofibrilles. 10

42 c- La couche granuleuse Les kératinocytes sont très aplatis, le noyau commence à dégénérer et apparaissent au sein des tonofibrilles de kératine de nombreux grains de kératohyaline et des kératinosomes. Les grains de kératohyaline sont constitués par la molécule de profilagrine, qui, dans la couche cornée, se transforme en filagrine qui est la matrice du cytoplasme des cornéocytes. Les kératinosomes synthétisent une substance qui est déversée par exocytose dans les espaces intercellulaires de la couche cornée pour former le cément intercellulaire. d- La couche cornée Le kératinocyte est complètement aplati, le noyau et les organites cytoplasmiques ont totalement disparu et le cytoplasme est rempli de trousseaux fibrillaires formés à partir des filaments de kératine et des grains de kératohyaline. Les membranes plasmiques sont devenues très denses et épaisses et les desmosomes sont profondément modifiés. 11

43 Schéma 2 : kératinisation de l épiderme [149] 2 - Les mélanocytes [5, 149] Dans l'épiderme, les mélanocytes sont situés principalement dans la couche basale. Ils ont un aspect étoilé et leurs prolongements cytoplasmiques s'insinuent entre les kératinocytes. Ils sont dépourvus de systèmes de jonction intercellulaire avec les cellules voisines. En microscopie optique, les mélanocytes ne sont identifiables qu'avec des colorations argentiques ou par des techniques immunocytochimiques (anticorps anti-protéine S100, par exemple). 12

44 La mélanine est le pigment produit par les mélanocytes au niveau d'organites cytoplasmiques, les mélanosomes, ovoïdes mesurant 0,2 à 0,6 µm. Les mélanosomes résultent de la fusion entre des vésicules, contenant de la tyrosinase, de la dopachrome tautomérase et de la DHICA oxydase, dérivées de l'appareil de Golgi et des vésicules contenant les composants structurels des mélanosomes produits par le réticulum endoplasmique granulaire. Ces organites contiennent un matériel fibrillaire ou lamellaire présentant une périodicité caractéristique. Quatre stades de différenciation sont classiquement décrits pour les mélanosomes : les stades I et II correspondent à des organites non mélanisés. Les mélanosomes du stade I ont un contenu dont la structure filamentaire est encore assez mal définie. Au contraire, les mélanosomes du stade II se remplissent d'une structure interne filamenteuse. La mélanine commence à s'accumuler dans les mélanosomes de type III. Dans les mélanosomes de type IV, l'accumulation de pigments est telle que la structure interne n'y est plus visible. Les mélanosomes sont des vésicules apparentées aux lysosomes. La synthèse de la mélanine est soumise à des régulations complexes, en particulier par des hormones et des cytokines (alpha-msh, FGF basique, HGF, insuline) ainsi que par certaines prostaglandines. Les mélanocytes synthétisent de nombreuses cytokines (IL1-alpha, IL1- bêta, IL3, IL6, TNF-alpha, GM-CSF) La mélanine est, en grande partie, responsable de la couleur de la peau et des phanères. 13

45 Le nombre de mélanocytes varie selon la localisation des régions cutanées chez un même individu. Par contre, leur nombre est sensiblement identique dans toutes les populations humaines (caucasiennes, négroïdes et mongoloïdes), la différence de couleur s'explique par la qualité et la quantité de pigments que ces cellules produisent. Schéma 3 : pigmentation de l épiderme [149] 3 - Les cellules de Langerhans [5] Ces cellules font partie du groupe des cellules dendritiques. Elles dérivent des cellules souches hématopoïétiques situées dans la moelle osseuse et sont en particulier dispersées entre les kératinocytes de la couche à épines de l'épiderme. 14

46 La microscopie électronique permet de distinguer les cellules de Langerhans des mélanocytes, en mettant en évidence dans leur cytoplasme d'une part, l'absence de prémélanosomes et de mélanosomes et d'autre part, la présence de petits organites discoïdes pathognomoniques (granules de Birbeck). Les cellules de Langerhans initient et propagent les réponses immunes dirigées contre les antigènes appliqués à la peau. Après avoir capté l'antigène, les cellules de Langerhans activées quittent l'épiderme et gagnent les ganglions lymphatiques satellites où elles présentent les déterminants antigéniques aux lymphocytes T. Le GM-CSF induit la prolifération et la différenciation des précurseurs des cellules de Langerhans, ainsi que leur activation. 4 - Les cellules de Merkel [5] Elles sont situées de façon dispersée dans la couche germinative, entre les kératinocytes basaux, au contact d'une terminaison nerveuse libre, Ces cellules sont caractérisées en microscopie électronique par la présence dans leur cytoplasme de très nombreuses vésicules à centre dense entouré d'un halo clair. Ce sont des cellules neuro-endocrines qui expriment des marqueurs neuronaux (chromogranine, synaptophysine, nombreux neuropeptides) et des marqueurs épithéliaux (nombreuse kératines, notamment la K20, qui, au niveau de la peau et de ses annexes, serait spécifique des cellules de Merkel). 15

47 Les cellules de Merkel sont des mécanorécepteurs qui auraient également des fonctions inductives et trophiques sur les terminaisons nerveuses de l'épiderme et sur les annexes cutanées. B- LE DERME [5,149] Le derme est un tissu conjonctif habituellement lâche en périphérie et plus dense (fibreux) en profondeur. Il contient de nombreux vaisseaux sanguins et lymphatiques, des nerfs et des terminaisons nerveuses sensitives libres et corpusculaires, ainsi que diverses annexes cutanées dérivées de l'épiderme et plongeant dans le derme. On peut lui distinguer schématiquement 2 couches : * La couche papillaire : Elle se compose essentiellement de tissu conjonctif et d'une quantité importante de fibres élastiques, et comprend : La boucle capillaire : "papille du derme", Le corpuscule de Meissner : ce sont les récepteurs du touché, Les terminaisons nerveuses libres : elles permettent de percevoir certaines sensations : le chaud, le froid, la douleur et les démangeaison * La couche conjonctive : Elle est formée par du tissu conjonctif très dense avec des fibres de collagènes et des fibres élastiques. On y trouve : les follicules pileux ; les glandes sébacées ; les glandes sudoripares. 16

48 Figure 3 : Coupe du Derme [149] Astérisque blanche : crête épidermique Flèches noires : papilles dermiques Flèche bleue : unité sécrétante C- L'HYPODERME [149] Continuant le derme vers la profondeur, l'hypoderme est un tissu conjonctif lâche richement vascularisé qui, selon les conditions de nutrition et les régions de la peau, contient plus ou moins de tissu adipeux. Il comprend : Des septums ; travées de tissus conjonctif délimitant des lobules. Des lobules formés par un groupe de cellules graisseuses : les adipocytes. 17

49 La jonction dermo-épidermique (JDE) : - La JDE se dispose le long de digitations épidermiques : les crêtes épidermiques. - La JDE est mise en évidence par la coloration du PAS (mucopolysaccharides neutres). - Elle comprend : sur le plan structural, un dispositif d'ancrage des kératinocytes basaux au derme (hémidesmosomes, filaments d'ancrage, lamina densa, fibres d'ancrage). sur le plan biochimique, des macromolécules collagéniques (collagène IV, collagène VII) ou non collagéniques ( intégrine, laminine, nidogène). D- LES ANNEXES 1- Les follicules pilo-sébacés Le follicule pilo-sébacé comprend la tige pilaire, les enveloppes épithéliales qui lui donnent naissance et la glande sébacée annexée au poil. sueur. 2 - Les glandes sudoripares Ce sont des glandes exocrines, tubuleuses simples pelotonnées, sécrétant la 18

50 Leur portion sécrétrice (épithélium cubique simple) entourée de cellules myo-épithéliales, siège dans le derme profond. Leur canal excréteur (épithélium cubique bistratifié) gagne la surface de l'épiderme par un trajet hélicoïdal. Figure 4 : Glande sudoripare [149] Flèche blanche : tubulo-acinus glandulaire Flèches jaunes : cellules myo-épithéliales Flèche noire : canal excréteur 19

51 Etude analytique 20

52 ÉPIDÉMIOLOGIE A- Épidémiologie descriptive: incidence et prévalence Les réactions susceptibles d évoquer une hypersensibilité aux médicaments sont rapportées chez 7 à 20 % des enfants selon les études [6]. Chez l enfant, les éruptions érythémateuses sont les plus fréquentes des toxidermies, elles représentent à elles seules 30 a 40 % des notifications, suivies par l urticaire représentant environ 20 % [2]. Les réactions de photosensibilité sont rarement rapportées (moins de 3 % des notifications) [2]. Les formes sévères incluant angioedème, anaphylaxie, vascularite (souvent chez l enfant sous la forme de " pseudo-maladie sérique "), syndrome d hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell représentent environ 10 % [2]. Les principaux médicaments inducteurs de toxidermies chez l enfant sont représentés par [7]: - Les médicaments Anti-infectieux, qui sont les premiers en cause chez I enfant : Les bêtalactamines étant les plus fréquemment accusées (50Ŕ75 %), Les sulfamides (25Ŕ30 % des cas) Les autres anti-infectieux sont suspectés dans 10Ŕ20 % des cas. 21

53 - Les Anticonvulsivants gardent une place importante qui pourrait être réduite en évitant les prescriptions "masquées" de phénobarbital encore présent dans certains antitussifs. - Les Antalgiques, Antipyrétiques et AINS ont une faible prévalence. B- Épidémiologie analytique : facteurs liés au médicament, facteurs liés à l hôte 1- L âge Celui-ci constitue un facteur de risque plus ou moins important selon la nature de la toxidermie et du médicament utilisé. Heckbert et al [8] ont observé que des tableaux de maladie sérique au Céfaclor étaient plus fréquents chez les enfants. De même, le jeune âge constitue un facteur de risque dans l'apparition des syndromes d'hypersensibilité à la lamotrigine en raison d'un taux de cytochrome P450 plus élevé chez les enfants que chez les adultes [9]. En revanche, pour le syndrome de Lyell aucune tranche d'âge n'est épargnée mais l'incidence est plus élevée chez le sujet âgé, probablement du fait d'une consommation médicamenteuse plus importante dans cette population. Une étude rétrospective récente portant sur 77 patients âgés de plus de 65 ans a montré que l'incidence de NET chez ces patients était 2.7 fois plus élevée que chez les enfants [10]. 22

54 Globalement, la fréquence des toxidermies chez les enfants reste encore mal connue, faute d'étude épidémiologique, mais semble toutefois moins fréquente que chez les adultes. 2- Infections virales La discussion sur le rôle des virus dans certaines éruptions cutanées suite à la prise médicamenteuse est ancienne : l éruption cutanée survenant après prise d amoxicilline au cours d une mononucléose infectieuse est une donnée classique dont le mécanisme reste toujours incompris. Après guérison de la mononucléose le risque d'éruption aux aminopénicillines redevient le même que dans la population générale. a- L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine Les patients infectés par le VIH présentent une incidence plus élevée de toxidermies médicamenteuses. En effet, Coopman et al [11] ont constaté que 43% des 684 patients VIH inclus dans leur étude présentaient une éruption cutanée à l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrim ) et les résultats étaient du même ordre avec les aminopénicillines alors que l'incidence dans la population générale était 10 fois moins importante. Par ailleurs, d'autres études ont démontré que le taux d'accidents cutanés chez des patients VIH+ traités par des sulfamides pour une pneumopathie à Pneumocystis carinii, était beaucoup plus élevé que chez des sujets traités par les mêmes médicaments, aux mêmes doses et pour la même indication après un immunodéficit thérapeutique (transplantation...) [12]. 23

55 L'infection VIH favorise donc les réactions cutanées médicamenteuses indépendamment de l'immunodéficit qu'elle induit. Ce risque de toxidermie semble être multiplié par 4 à 30 selon les médicaments employés, au cours de l'infection VIH [13]. Initialement démontré chez l adulte, ce risque est également présent chez l enfant infecté par le VIH. Sulfamides antibactériens, anticomitiaux, antituberculeux et nevirapine sont les principaux médicaments à risque élevé [14]. b- Les autres infections virales : Récemment, le rôle des infections virales, principalement du groupe herpès virus (Epstein-Barr virus, Human Herpes virus 6, cytomégalovirus) a pu être confirmé dans le développement d une toxidermie grave, du syndrome d hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS [15]. Les réactivations virales au cours de ce syndrome ne semblent pas être contingentes, mais participent directement aux manifestations clinico-biologiques de ce syndrome. 3- Effets de la durée du traitement [16] La plupart des toxidermies surviennent assez précocement après la mise en route d un traitement pour la première fois. Les éruptions érythémateuses débutent habituellement en moins de deux semaines (classique érythème du 9 ème jour). Les délais caractéristiques sont plus courts pour l urticaire et l angioœdème (de quelques minutes a quelques heures). 24

56 Le syndrome d hypersensibilité débute de façon caractéristique plus longtemps après le début du traitement (deux à six semaines). Une éruption peut parfois apparaître après l arrêt du médicament, surtout pour des médicaments à demi-vie longue, ce qui reste globalement compatible avec la notion classique que le médicament doit être présent dans l organisme pour induire la réaction, et qu après l arrêt du traitement ce médicament persiste pendant environ cinq fois sa demi-vie d élimination plasmatique. 4- Facteurs génétiques [17] La mise en évidence d'un polymorphisme génétique a permis de comprendre les variations individuelles dans la façon de métaboliser et d'éliminer les médicaments. Il existe aujourd'hui de nombreuses situations cliniques où ce polymorphisme explique des différences dans l'efficacité ou les effets secondaires des médicaments. La littérature contemporaine a surtout insisté sur le rôle favorisant d un phénotype de dégradation lente du médicament (exemple acétylation lente pour les réactions aux sulfamides). Les progrès de la biologie moléculaire a permis une analyse directe des gènes des enzymes concernées par PCR sur l'adn extrait de cellules du sang. En outre, le décryptage du génome humain a permis de mieux maîtriser l'abord de la diversité génétique. a- Arguments cliniques en faveur des facteurs génétiques Quelques observations familiales ont été rapportées, pour le syndrome de Stevens-Johnson et pour le syndrome d'hypersensibilité. 25

57 Il semble en outre établi que l'incidence du syndrome d'hypersensibilité est plus forte chez les sujets à peau noire (africains, antillais, afro-américains). À l'inverse ces mêmes patients à peau noire ont un risque diminué de réactions aux sulfamides au cours de l'infection VIH. Les observations familiales et la variation du risque avec l'ethnie suggèrent l'intervention de facteurs génétiques dans l apparition de toxidermies médicamenteuses. b- Rôle du phénotype de dégradation lente du médicament L exemple le plus connu est celui des réactions aux sulfamides Les acétyleurs lents des sulfamides auraient une augmentation relative du métabolisme oxydatif de ces sulfamides par le cytochrome P 450 2C9, avec une production accrue d'hydroxylamine et de dérivé nitroso. Ces dérivés, fortement réactifs, sont capables d induire une toxicité et de se comporter comme des haptènes induisant une réponse immune. Les malades souffrant de réaction d'hypersensibilité auraient en outre une anomalie de la détoxification de ces métabolites réactifs par un déficit (acquis) en glutathion associé ou non à un dysfonctionnement (génétique ou acquis) de la glutathion transférase. 26

58 Figure 5 : Métabolisme schématique du sulfaméthoxazole. [17] 27

59 Figure 6: Situations conduisant à une production accrue de métabolites oxydés réactifs du sulfaméthoxazole (phénotype «lent» de N- acetyl-transférase 2) et/ou à une altération de la détoxification de ces métabolites (déficit en glutathion ou allèle «nul» de glutathion transférase). [17] 28

60 c- Autres polymorphismes concernant le métabolisme des médicaments Les gènes qui codent pour les protéines porteuses des médicaments, les récepteurs à ces médicaments et la chaîne des enzymes de transduction des signaux à partir de ces récepteurs peuvent modifier l'efficacité des médicaments. d- Gènes contrôlant la réponse immune Il a été établi pour plusieurs médicaments (bêtalactamines, sulfaméthoxazole, phénobarbital, carbamazépine) que la réponse immunitaire était initiée par une liaison entre médicament et molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Il semble que cette liaison puisse se faire avec plusieurs molécules (de classe II pour la stimulation de lymphocytes CD4). Il est donc possible que le génotype du CMH gouverne la possibilité ou l'impossibilité de développer une réponse immunitaire à un médicament. En revanche, de nombreux gènes, en particulier ceux qui contrôlent la production des cytokines sont capables de moduler l'intensité de cette réponse. Depuis une vingtaine d'années de nombreuses études ont suggéré l'existence d'associations entre réactions cutanées aux médicaments et phénotype du CMH. Parmi les réactions, ce fut le cas de l'anaphylaxie, la pustulose exanthématique et les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell. Deux équipes différentes ont comparé les gènes du CMH chez des malades VIH+ ayant souffert d'hypersensibilité à l'abacavir et chez des malades l'ayant parfaitement toléré (témoins). 29

61 Les deux équipes ont objectivé une association très forte avec un antigène de classe I : HLA-B57, retrouvé respectivement dans 46 et 78 % des cas contre 4 et 2 % des témoins. L'une des études montrait que l'association concernait en fait tout un haplotype du CMH (HLA-B57, HLA-DR7, HLA-DQ3), suggérant que le locus gouvernant l'hypersensibilité à l'abacavir se situait dans une région du chromosome 6 située entre un gène de la fraction C4 du complément et HLA-C. Dans cette même région du CMH se situe le gène promoteur du TNF alpha. Ce gène avait été préalablement incriminé dans des réactions à la carbamazépine. L'association ici encore impliquait l'ensemble de la région, le lien étant retrouvé avec l'haplotype TNF2-DR3-DQ2. Ces publications relancent donc l'intérêt pour les études d'association entre HLA et toxidermies médicamenteuses. 30

62 Physiopathologie Plusieurs mécanismes sont à l'origine de la grande variabilité de la sémiologie des réactions cutanées médicamenteuses mais aucun aspect sémiologique n'est spécifique d'une toxidermie, ni d'un mécanisme donné. Les toxidermies résultent d'un mécanisme immunologique (démontré ou probable) ou d'un mécanisme non immunologique (encore appelé pharmacologique) prévisible ou imprévisible. Notons que les accidents cutanés médicamenteux sont rarement immunologiques ; on estime que près de 80% de ces cas sont d'origine non immunologique, le plus souvent prévisibles, dose dépendants et fonction de leur action pharmacologique. A- Les mécanismes non immunologiques [18, 19, 20] Les réactions résultant de ce mécanisme sont pour la plupart prévisibles car elles sont la conséquence de l'action pharmacologique du médicament. La survenue clinique est liée à différents phénomènes : 1- Les toxidermies prévisibles par toxicité directe Le surdosage Les effets sont directement liés à la dose totale présente dans l'organisme. Ce surdosage peut être absolu (erreur de prescription, de dispensation, d'administration ou suite à une prise excessive volontaire de la substance) ou dû à des variations individuelles d'absorption, de métabolisation (ex: posologie 31

63 inadéquate chez un enfant...) et d'excrétion (ex: les insuffisants rénaux et hépatiques) ou suite à des interactions médicamenteuses. Les effets secondaires Il s'agit des effets indésirables qui surviennent suite à la prise du médicament. Ces effets sont plus ou moins graves et plus ou moins fréquents. Ils sont expliqués par des mécanismes pharmacologiques annexes de l'action principale du médicament (ex: la majoration d'une hypoglycémie par les β bloquants liée au blocage de la stimulation sympathique, la sécheresse des muqueuses provoquée par les antihistaminiques de première génération due à leurs effets anticholinergiques). Les effets facultatifs Ce sont des effets secondaires annexes qui peuvent ou non se manifester ; tout dépend de la sensibilité de l'individu (ex: candidose buccale avec les antibiotiques par modification de la flore cutanéo-muqueuse, œdème de Quincke avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion par inhibition de la synthèse des bradykinines). La toxicité cumulative Cette toxicité résulte de la prise chronique, à dose normale, d'un médicament. L'excès du produit au niveau cutané peut entraîner une coloration des téguments soit par dépôts dans les cellules phagocytaires ou les muqueuses (ex: les sels d'or, d'argent...) soit par liaison du produit ou un de ses métabolites à un composant cutané (ex: chlorpromazine). 32

64 La toxicité retardée Ce phénomène dose dépendant se manifeste plusieurs mois voire plusieurs années après l'utilisation du médicament (ex: arsenicisme chronique, hépatotoxicité au méthotréxate). 2 - Les toxidermies prévisibles par toxicité indirecte Les interactions médicamenteuses Ces interactions peuvent être à l'origine du surdosage ou du sous dosage d'un ou des médicament(s) associé(s) ce qui favorise la diminution ou l'augmentation du risque d'apparition d'effets indésirables. Il existe des mécanismes d'interaction variés : - Les interactions médicamenteuses intestinales Parfois, suite à l'administration concomitante de deux médicaments, des phénomènes de compétition au niveau de l'absorption intestinale apparaissent. Il en résulte une diminution voire une inhibition de la substance co-administrée (ex: phénobarbital qui inhibe l'absorption de la griséofulvine). - Les interactions au niveau des transporteurs ou des sites récepteurs De nombreux médicaments sont liés de manière réversible à des protéines plasmatiques ou à des protéines du liquide extracellulaire. La fraction de substance fixée constitue un réservoir alors que la fraction libre est responsable de l'effet thérapeutique. Ainsi le déplacement de la substance de la protéine porteuse augmente l'activité du médicament, tandis que son déplacement du site récepteur la diminue. 33

65 - Les interactions enzymatiques Un médicament peut être qualifié d'inducteur enzymatique s'il engendre la synthèse d'enzymes intervenant dans la dégradation médicamenteuse par les microsomes hépatiques. Le système le plus souvent en cause est le système du cytochrome P 450. Le résultat consiste en une diminution de l'efficacité du médicament associé (ex: les anticonvulsivants, les antituberculeux... ) A l'inverse, une molécule présentant un effet inhibiteur enzymatique diminue la métabolisation de la substance associée. Il en résulte une augmentation de son efficacité (ex: les antifongiques, la cimétidine, les inhibiteurs de la protéase...). - Les modifications de l'excrétion du médicament Il existe des phénomènes de compétition au niveau de l'élimination du médicament (ex: l'aspirine diminue la clairance rénale du méthotréxate). Les altérations métaboliques Certains médicaments provoquent des altérations cutanées en modifiant l'état métabolique ou nutritionnel. La phénytoïne et le méthotréxate présentent un risque élevé d'apparition d'aphtes par interférence avec les mécanismes d'absorption et de métabolisation des folates. De même, le risque de xanthomes est important avec la prise d'isotrétinoïne car celle-ci augmente le taux de lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Exacerbation d'une maladie Plusieurs molécules génèrent l'aggravation ou la survenue de novo d'une dermatose ; c'est le cas du lithium qui potentialise le développement d'une acné 34

66 ou d'un psoriasis, des corticoïdes (en particulier lors de leur décroissance) qui favorisent la manifestation de poussées de psoriasis et des β bloquants qui, en entraînant une diminution de l'ampc intracellulaire et en stimulant la prolifération épidermique ainsi que la libération de médiateurs de l'inflammation, sont inducteurs de lésions psoriasiformes. La réaction de Jarisch-Herxheimer Cette réaction, observée dans la syphilis, correspond à l'exacerbation locale des lésions cutanées d'origine infectieuse lors de l'instauration d'une antibiothérapie par les pénicillines. Elle est classiquement expliquée par la libération brutale de micro-organismes dans des tissus donnant des lésions inflammatoires par un mécanisme immunologique ou pharmacologique. Toutefois, il ne s'agit vraisemblablement pas d'un phénomène allergique. Cliniquement, cette réaction se traduit par l'apparition d'une fièvre, de courbatures, d'adénopathies, d'arthralgies et d'une éruption maculeuse, urticarienne ou vésiculeuse. Ce type de manifestation a aussi été décrit dans les borrélioses cutanées avec la minocycline, dans l'onchocercose avec la griséofulvine... Réaction spécifique de la mononucléose infectieuse L'ampicilline est presque toujours responsable d'une éruption morbilliforme quand elle est administrée à un patient souffrant de mononucléose infectieuse ou de leucémie lymphoïde. L'origine de cette réaction n'est pas complètement élucidée. Notons, qu'elle est moins fréquente avec l'amoxicilline. 35

67 3- Les réactions pseudoallergiques La notion de réaction pseudo allergique est utilisée quand les manifestations cliniques simulent une réaction immunologique mais dans laquelle il n existe aucun mécanisme immunologique de reconnaissance d'un antigène. Elles correspondent donc à la libération non spécifique de médiateurs ou à l'interférence avec des récepteurs de médiateurs impliqués dans les réactions allergiques. Certains médicaments (opiacés, caféine, quinine, vancomycine,...) sont histamino-libérateurs par action directe sur les mastocytes. D'autres, comme les produits de contraste iodés sont capables d'activer le complément sans fabrication d'anticorps. Les tractions du complément activé (C3a, C5a) entraînent une dégranulation des mastocytes identiques à celle déclenchée par le pontage des IgE. Des réactions pseudoanaphylactiques aux inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (aspirine, AINS) apparaissent chez des patients ayant des troubles au niveau du métabolisme de l'acide arachidonique. 4- Les réactions imprévisibles L'intolérance Elle peut être secondaire à une excrétion ou à un métabolisme altéré (insuffisance hépatique ou rénale) ou consécutive à une modification de la vitesse de métabolisation des médicaments d'origine génétique. 36

68 L'idiosyncrasie Ce terme définit les effets inattendus, dont le mécanisme n'est pas immunologique. L'origine est souvent inconnue mais parfois due à des anomalies génétiques en particulier au niveau des voies de métabolisation du médicament (déficit en G6PD, porphyries, glaucome cortisonique...). B- Les mécanismes immunologiques Dans ce type de mécanisme, le système immunitaire de l enfant est sensibilisé à un médicament ou à une substance ayant un épitope commun avec le médicament (réaction croisée). L'organisme garde ainsi en mémoire cette activation immunologique. Lors de la réintroduction du médicament, il y aura le plus souvent récidive des mêmes lésions mais d'apparition plus rapide et plus sévère avec une posologie moindre. On regroupe donc ici, les toxidermies dont le mécanisme immunologique est soit prouvé, soit très vraisemblable. L'académie européenne d'allergologie propose de parler d'hypersensibilité médicamenteuse pour toute réaction ressemblant cliniquement à de l'allergie et dont le mécanisme n'a pas encore été analysé et d'allergie médicamenteuse ou d'hypersensibilité allergique lorsqu'un mécanisme immunologique a été démontré. 1 - La classification de Gell et Coombs [18,19,21,22,23] Cette classification, constituée de quatre types de réactions d'hypersensibilité, demeure une référence classique en immunologie pour faciliter la compréhension des réactions immunitaires. Précisons que toutes ces réactions peuvent être induites par des médicaments. 37

69 Tableau 1 : Réactions immunologiques décrites par Gell et Coombs [18, 21] Type Dénomination Effecteur/Mécanisme Réaction clinique I Hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie IgE Mastocytes Basophiles Choc anaphylactique Urticaire/Angio-oedème Bronchospasme Hypersensibilité par IgG, lgm Cytopénies et/ou néphrites II cytotoxicité Complément Pemphigus Phagocytose Maladie sérique Hypersensibilité par Précipitines Fièvres III complexes immuns IgM, IgG Urticaire Complément Glomérulonéphrites Vascularites Photoallergie Hypersensibilité Pathogénie supposée: retardée Lymphocyte T érythème pigmenté fixe, IV exanthème maculo-papuleux, syndrome de Stevens- Johnson et de LyelI, éruptions lichénoïdes 38

70 Les réactions de type 1 : se déroulent en 2 grandes étapes : - La 1 ère étape est dite préparante ou de sensibilisation. Lorsque l'antigène pénètre dans l'organisme, il peut être directement immunogène ou peut nécessiter une liaison préalable à une protéine porteuse. On parle d'haptène. L'allergène est alors dégradé et le fragment le plus allergénique de la molécule initiale est présenté à la surface des cellules présentatrices d'antigène (CPA) via les molécules de la classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). L'ensemble: épitope et molécule HLA II stimule la prolifération lymphocytaire B et T. Les lymphocytes T activés vont se différencier en lymphocytes T «helpers» (Th) ce qui va permettre l'apparition d'une sélection d'un clone LTh spécifique de l'antigène. De leur coté, les lymphocytes B activés, se transforment en LB matures ou mémoires. Puis par une modification de leurs immunoglobulines (Ig) membranaires et intracytoplasmiques, ils évoluent en plasmocytes produisant des IgE. - La 2 ème étape est dite déclenchante. La réintroduction de l'allergène spécifique dans l'organisme engendre la fixation de l'haptène sur deux ou plusieurs molécules d'ige spécifiques fixées sur les récepteurs de type 1 des mastocytes et des polynucléaires basophiles. Cliniquement et chronologiquement, deux types de réactions apparaissent : l'une précoce (dans les 5 à 10 minutes après l'administration) due principalement à la libération massive d'histamine, l'autre plus tardive (environ 2 heures après la 39

71 prise) liée à la libération de protéoglycanes acides, de protéases neutres, de médiateurs lipidiques (leucotriènes, prostaglandines...), de facteurs chimiotactiques et de cytokines. Cette réaction tardive s'intensifie par l'afflux de macrophages, d'éosinophiles et de lymphocytes activés par ces médiateurs, lesquels ayant comme effet sur les organes cibles : la vasodilatation (due à l'histamine), la bronchoconstriction (provoquée par les prostaglandines et les leucotriènes), la cytotoxicité (liée aux radicaux libres et molécules libérées par les éosinophiles) et l'inflammation cellulaire (pérennisée par les cytokines, les chimiokines et les molécules d'adhérence). Les réactions de type II : Dans ces manifestations, des complexes immuns se forment entre le médicament (haptène) fixé le plus souvent à la surface de cellules sanguines et les anticorps de type IgG ou IgM. Le complément vient se fixer sur ce complexe et entraîne la lyse de la cellule cible. Ex : la formation d'un purpura thrombocytopénique consécutif à la formation du complexe IgG-quinidine-plaquettes. Les réactions de type III : Il se forme des complexes immuns circulants (CIC) haptène-ig de type IgG ou IgM dans les petits vaisseaux cutanés. Ces complexes favorisent l'activation du complément ; celui-ci attire les polynucléaires qui libèrent des substances vasoactives permettant une vasodilatation et un passage extravasculaire des CIC et des polynucléaires. La production de radicaux libres oxygénés par les 40

72 polynucléaires activés puis la sécrétion de protéases expliquent les dégâts tissulaires observés en clinique. En faible excès d'antigènes, les CIC sont solubles et déterminent une vasculite leucocytoclasique ou une maladie sérique, alors qu'en fort excès d'anticorps, ils sont peu solubles et déterminent un phénomène d'arthus (nécrose tissulaire localisée). Les réactions de type IV : Cette hypersensibilité différée à médiation cellulaire, sans production d'anticorps, est induite par des substances externes (antigènes ou haptènes), qui après pénétration dans l'organisme vont sensibiliser des lymphocytes. Après réintroduction de ces substances, les lymphocytes sensibilisés vont être activés et vont provoquer une réaction immunitaire responsable de l'inflammation. Le modèle initial est celui de l'hypersensibilité tuberculinique qui peut être induite par des antigènes microbiens en 48 à 72 heures après l'injection intradermique. Cette intradermoréaction ainsi que le patch-test permettent d'effectuer un diagnostic en révélant une positivité à la tuberculine, par exemple, après vaccination par le BCG. En pathologie allergique, l'hypersensibilité retardée se caractérise surtout par l'hypersensibilité de contact, qui engendre une réaction eczémateuse. L'expression clinique de l'allergie retardée est la dermite ou l'eczéma de contact. Malgré l'importance de cette classification, celle-ci est considérée comme incomplète pour expliquer l'ensemble des réactions médicamenteuses puisqu'elle 41

73 ne prend pas en compte leur très grande diversité clinique et occulte les particularités de leur mécanisme immunologique. Tableau 2 : Nouvelle classification des réactions d hypersensibilité retardée aux médicaments [24]. A part les manifestations cliniques bien définies des réactions de type I, II, et III, toutes les autres toxidermies (éruptions maculo-papuleuses, syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse...) sont classées dans le type IV malgré leur grand polymorphisme. De ce fait, de nombreuses études tentent aujourd'hui d'expliquer la physiopathologie de ces différentes toxidermies. 42

74 2- Les données récentes sur la physiopathologie des toxidermies a- Réactions immunologiques par les lymphocytes T : [19, 25, 26, 27] En se basant sur l analyse histologique et immunohistologique des lésions cutanées, ainsi que sur des clones et des lignées lymphocytaires issues de ces lésions, de nombreuses études ont permis de montrer que les lymphocytes T jouent un rôle fondamental au cours des mécanismes immuno-allergiques des toxidermies. Leur caractérisation in vivo, après leur stimulation par un antigène médicamenteux montre qu'ils sont en général de type CD4+ et la plupart du temps restreints à certains allèles HLA. De plus, dans la très grande majorité des cas, ils expriment le récepteur TCR αβ. Leur réponse face à un même allergène médicamenteux est hétérogène chez un même patient et d'un patient à l'autre selon le type de réactions: avec des clones à TCR αβ différents, parfois de faible affinité et faible pouvoir de synthèse de cytokines et de présentation antigénique, parfois de forte affinité et produisant une grande quantité d'interleukine IL5 et IL4 dans les formes cliniques avec une hyper éosinophilie (éruptions maculo-papuleuses, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse...), d'interféron γ dans les érythèmes pigmentés fixes et d'il8 dans les pustuloses érythémateuses aiguës généralisées, et enfin, quelques clones T CD4 et CD8 de type Th l mis en évidence (secrétant de l'interféron γ et peu ou pas d'il4/il5) dans les formes cliniques bulleuses comme le syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson. 43

75 Figure 7 : Bases moléculaires de la reconnaissance des médicaments. [23] - présentation des médicaments aux lymphocytes T (LyT) avec (1) ou sans (2, 3) processing, c est-à-dire avec ou sans digestion du médicament dans le réticulum endoplasmique de la cellule présentatrice de l antigène (CPA); - présentation avec (1, 2) ou sans (3) liaisons covalentes entre le récepteur T (plus souvent TCRαβ) et les molécules HLA de classe II. - Les exemples donnés ici sont ceux des β-lactamines (A, B), du sulfaméthoxazole (B, C) et de la lidocaïne (C). - L épaisseur des flèches schématise la force des liaisons; leur position précise si tout ou une partie seulement du médicament et de sa protéine porteuse sont inclus dans le site de reconnaissance. - Allèles HLA : peu restreint (a) ou restreint (b). 44

76 Plus précisément les différentes étapes conduisant à une toxidermie sont : Les cellules de langherans fixent et présentent l'allergène médicamenteux à leur surface puis migrent dans les ganglions lymphatiques régionaux, c'est à ce stade que peuvent apparaître des interactions entre les cellules de langherans, les kératinocytes et les lymphocytes T (CD4 et CD8). Les kératinocytes activés expriment à leur surface les antigènes HLA-DR et des molécules d'adhésion dont l'expression est stimulée par la sécrétion d'interféron γ par les lymphocytes T. Celles-ci sont également exprimées par les lymphocytes (LFA-I) et les cellules endothéliales (ELAM-1, VCAM-1). L'expression de toutes ces molécules d'adhésion, favorisent le phénomène de «homing» c'est à dire le passage dans la peau de cellules inflammatoires et de lymphocytes CD4 et CD8 exprimant des marqueurs de domiciliation cutanée (CLA : cutaneous lymphocyte-associated antigen, qui se lie aux E-sélectines situées à la surface des cellules endothéliales du derme). L'expression de ces marqueurs d'activation ne concerne les lymphocytes T qu'au cours de la phase aiguë de la réaction allergique. L'expression au niveau des lymphocytes CD8 est corrélée à la sévérité de la réaction clinique dans les réactions bulleuses et/ou avec cytolyse hépatique associée. Des études ont confirmé le caractère cytotoxique des lymphocytes T CD4 et CD8 envers les kératinocytes, celui-ci étant médié par le système perforine/granzyme dans les éruptions maculo-papuleuses. Dans les manifestations bulleuses, les kératinocytes sont détruits par apoptose (mort programmée). Deux des trois voies conduisant à l'apoptose sont ici majoritaires : 45

77 La voie d'activation du récepteur TNF par son ligand le TNFα La voie d'activation du récepteur Fas par Fas ligand : les kératinocytes des lésions expriment non seulement Fas (comme tout kératinocyte normal), mais également Fasligand, cette double expression permet le «suicide collectif» des cellules épidermiques. Figure 8 : Conséquence de la reconnaissance spécifique d un médicament par un lymphocyte T au niveau de la peau. [23] - LFA: β2-intégrine - TCR : récepteur T α et β. - ICAM : intercellular adhesion molecule. 46

78 b- Les différents mécanismes de reconnaissance des médicaments [25,26,28] L'analyse des clones T spécifiques rencontrés dans les toxidermies a permis de confirmer la théorie existante et d'élaborer trois hypothèses : La théorie de l'haptène : La plupart des médicaments sont des molécules chimiques de petite taille qui ont besoin, pour être reconnues par le système immunitaire,de se fixer sur des groupements nucléophiles de protéines plus importantes comme les protéines solubles, les protéines fixées sur des cellules (récepteurs membranaires ou molécules d'adhésion) et les molécules du CMH. Après une transformation intracellulaire, la structure haptène-protéine, présentée à la surface de la cellule peut être reconnue en particulier par les immunoglobulines et les lymphocytes T. Ex : β lactamines. L'hypothèse du métabolite réactif : Beaucoup de médicaments ne sont pas réactifs chimiquement, c'est à dire qu'ils sont incapables de se fixer directement sur des protéines, d'en changer la structure et de devenir immunogènes. C'est parfois au cours de leur métabolisme, qu'apparaissent des composés intermédiaires électrophiles dits "métabolites réactifs", capables de se fixer sur des protéines et activer la réponse immunitaire. Ex : le sulfaméthoxazole (pro-haptène), après plusieurs réactions de métabolisation, est transformé en un métabolite réactif le nitrososulfaméthoxazole. 47

79 L'hypothèse des liaisons non covalentes aux molécules du CMH : Des données récentes suggèrent que les formes natives des médicaments, plus que les métabolites réactifs, sont les principaux antigènes chez l'homme, après fixation directe non covalente aux molécules du CMH. Exemple : la lidocaïne, la carbamazépine, le sulfaméthoxazole (90% des clones T rencontrés dans le sang de patients ayant développé une réaction cutanée aux sulfamides réagissent uniquement au sulfaméthoxazole et non à ses métabolites oxydés). L'hypothèse «signal de danger» : Cette hypothèse renforce celle du métabolite réactif en précisant que de nombreux médiateurs de l'inflammation responsable de dommages cellulaires augmenteraient la réponse immunitaire. Ces médiateurs peuvent activer les cellules dendritiques et augmenter l'expression de leurs molécules de costimulation, permettant alors une réponse complète aux antigènes. Ainsi, des métabolites réactifs induisant un stress cellulaire ou une lyse cellulaire par un processus de nécrose peuvent être à l'origine de ce signal endogène. Si on adhère à cette hypothèse, les patients qui ont une production accrue de métabolites réactifs ou une diminution de leur détoxification pourraient développer des réactions plus importantes que le métabolite réactif ou la molécule mère. De plus, cette hypothèse peut être utilisée pour expliquer la survenue fréquente d'hypersensibilités médicamenteuses aux cours des infections virales (VIH, HHV6, EBV) par la présence lors de ces infections d'un taux élevé de cytokines et de marqueurs de surface qui pourraient potentialiser l'inflammation et la réponse immunitaire. 48

80 Récapitulatif : Tableau 3 : Classification des toxidermies selon la physiopathologie. [18] Type I : urticaire, oedème de Quincke, anaphylaxie Réactions immuno-allergiques selon la classification de Gell et Coombs Type II : pemphigus Type III : vasculite leucocytoclasique, maladie sérique, vasculite urticarienne Type IV : Eczéma systémique, photoallergie à médiation cellulaire : lichen, érythème pigmenté fixe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell exanthème maculopapuleux Prévisibles par toxicité directe : surdosage, effets secondaires et effets facultatifs, effet cumulatif et toxicité retardée, tératogénicité et altérations chromosomiques Pharmacologiques Prévisibles par toxicité indirecte : altérations métaboliques, interaction médicamenteuse, activation non immunologique des effecteurs, exacerbation d une maladie et réaction d Herxheimer Imprévisibles : intolérance, idiosyncrasie Tableau 4 : les critères généraux de distinction entre les réactions immunoallergiques et celles non immunoallergiques [21] Différences Immunoallergique Non immunoallergique Temps de sensibilisation oui Non Dose dépendant non Oui Dose nécessaire au déclenchement minime souvent importante Tableau clinique varié Stéréotypé Effet cumulatif non Souvent nécessaire Effet prévisible jamais Souvent Reproduction par médicaments Pharmacologiquement similaires Reproduction par médicaments chimiquement similaires non souvent souvent non obligatoire 49

81 Diagnostic Diagnostic Positif A- INTERROGATOIRE * L'interrogatoire médicamenteux : - Doit être minutieux en énumérant toutes les pathologies ayant pu conduire à une prise médicamenteuse. - Doit déterminer la totalité des médicaments pris par le patient ainsi que la date de la première et de la dernière prise, tout en précisant si le patient a déjà pris ce type de traitement auparavant. - Doit également permettre de déterminer la nature des médicaments imputables afin d interdire définitivement la reprise de ces médicaments ou de médicaments apparentés. * Antécédents de toxidermies : en précisant la nature du médicament et le type de toxidermie. * Date de début des signes cutanés. B- L EXAMEN CLINIQUE [29, 30] * Rechercher les signes de gravité : - signes de déshydratation - atteinte muqueuse 50

82 - extension importante de l'éruption - signe de Nikolsky - bulles - adénopathies - fièvre. * Déterminer le type de toxidermie (cf chapitre : les aspects cliniques). C- EXAMENS COMPLEMENTAIRES [30] * Les examens complémentaires sont réalisés en cas de toxidermie sévère : - L histologie cutanée à visée diagnostique; - NFS à la recherche d'une hyperéosinophilie, d'une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, d'une leucopénie; - Un ionogramme sanguin afin de rechercher des signes de déshydratation et de déterminer la fonction hépatique et rénale; - Une radiographie du thorax. * Les tests cutanés et le test de provocation oral (cf chapitre correspondant). 51

83 LES ASPECTS CLINIQUES A- L exanthème maculopapuleux [31, 32, 33, 34] C est la toxidermie la plus fréquente chez l enfant. * Médicaments les plus fréquemment en cause : les amino-pénicilline, les sulfamides, les pyrazolés et les anticonvulsivants surtout le tégrétol. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : 4-14 jours. On parle «d érythème du 9 ème jour». * Début : sur le tronc ou les racines des membres, pouvant s étendre progressivement en quelques jours. * Clinique : - Aspect polymorphe : macules isolées (morbilliformes) à certains endroits, confluant ailleurs en nappes scarlatiniformes, papules ou plaques oedémateuses avec parfois une disposition arciforme, parfois purpura pétéchial (jambes). - Prurit est fréquent, parfois sévère. - Fièvre modérée. - Absence d énanthème. * Examens complémentaires : - Parfois une hyperéosinophilie à l hémogramme. 52

84 - La biopsie cutanée : montre une image histologique non spécifique : discret infiltrat lymphocytaire du derme superficiel autour des capillaires et à la jonction du derme et de l'épiderme. présence dans l'épiderme de rares kératinocytes nécrotiques. Figure 9 : Exanthème maculopapuleux dû à l amoxicilline [35] B- L érythème pigmenté fixe [30, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47] Il est défini comme étant une éruption récurrente laissant une pigmentation résiduelles. C est la seule dermatose de cause exclusivement médicamenteuse. 53

85 * Médicaments les plus fréquemment en cause : les sulfamides+++ (Triméthoprime-sulfaméthoxazole), les analgésiques notamment le paracétamol et l aspirine, et les cyclines. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : 2 à 48 heures. * Début : brutale, par un prurit ou des brûlures localisées. * Clinique : - Quelques plaques (1 à 10) ovalaires de quelques centimètres de diamètre, érythémato-violacées ou brunes, œdémateuses, parfois vésiculeuses ou bulleuses. - Les muqueuses (en particulier génitales) peuvent être touchées isolément touchés mais l'atteinte muqueuse est rarement multifocale. - Il y a peu ou pas de signe systémique. - Les lésions inflammatoires disparaissent en quelques jours en laissant des plages pigmentées brunes ou ardoisées. - En cas de réintroduction du médicament inducteur, les lésions récidivent au mêmes sites (fixe). * Examens complémentaires : - L histologie : Montre à la phase aiguë une vacuolisation des cellules basales, avec parfois une nécrose kératinocytaire ; Une bulle sous-épidermique peut se produire avec un œdème dermique et infiltrat lympho-histiocytaire périvasculaire et vasodilatation. 54

86 Figure 10 : Erythème pigmenté fixe [48] C- L urticaire médicamenteuse [49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57] Au deuxième rang des toxidermies de l enfant, l urticaire aiguë d origine médicamenteuse ne présente aucune particularité clinique qui aide à la différencier des autres causes d urticaire. * Médicaments les plus fréquemment en cause : les pénicillines +++, l aspirine et les curarisants. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : quelques minutes à quelques heures ou le 7 ème jour. 55

87 * Clinique : - Se caractérise par des papules pouvant confluer en plaques à contour Géographique. Ces papules érythémateuses, œdémateuses sont disséminées sur le tégument et ont un aspect ortié. - Ces lésions sont mobiles et fugaces accompagnées d'un prurit. - Risque de formes grave : angio-œdème (œdème de Quincke) et choc anaphylactique avec collapsus cardiorespiratoire et bronchospasme pouvant engagé le pronostic vital. - Des signes généraux, fièvre, arthralgies, troubles digestifs ou neurologiques peuvent accompagner urticaire et angio-œdème. * Examens complémentaires : - Eosinophilie sanguine souvent associée. - L examen histologique n a pas d intérêt : s il est pratiqué, il montre un œdème du derme et parfois autour des capillaires un discret infiltrat lymphocytaire et plus tardivement éosinophile. 56

88 Figure 11 : Urticaire banale du visage [48] D- Pseudo- maladie sérique [ 8, 58,59,60,61,62, 63] On rapporte sous cette dénomination un tableau associant fièvre, arthralgies, adénopathies et éruption cutanée. A la différence de la maladie sérique faisant suite à l administration de protéines étrangères, il n y a pas de consommation du complément et l atteinte rénale est rare. 57

89 * Médicaments les plus fréquemment en cause : céfaclor +++ (Alfatil ), aminopénicillines et les sulfamides. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : 8 à 12 jours. * Clinique : - L éruption est un érythème maculo-papuleux morbilliforme du tronc, des plis, s associant parfois à une atteinte palmoplantaire caractéristique : un érythème de type serpigineux et discrètement purpurique du bord des paumes ou des plantes. - Une urticaire est parfois associée. * Examens complémentaires : Protéinurie de 24 H à la recherche d une éventuelle atteinte rénale. Figure 12 : Pseudo-maladie sérique [ 48 ] 58

90 E - Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (DRUG REACTION WITH EOSINOPHILIA AND SYSTEMIC SYMPTOMS) [64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71] Il s agit d une toxidermie sévère d origine immunologique, qui a sa spécificité au sein des exanthèmes d origine médicamenteuse. Ce syndrome est particulier par son caractère aigu, sa sévérité, ses atteintes viscérales et ses anomalies sanguines. * Médicaments les plus fréquemment en cause : les anticonvulsivants, les sulfamides et exceptionnellement la minocycline chez l adolescent. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : 2 à 6 semaines. * La clinique associe : - Une éruption maculo-papuleuse étendue ou parfois une érythrodermie avec souvent un œdème du visage et du cou. - Une polyadénopathie douloureuse, parfois une hépatosplénomégalie. - Des signes généraux marqués : fièvre élevée, altération de l'état général. - Des atteintes viscérales parfois grave : Hépatite, Néphropathie interstitielle par atteinte tubulaire, Pneumopathie interstitielle, Myocardite. 59

91 * Examens complémentaires : - La NFS montre : Une hyperéosinophilie souvent > à 1500 /mm³, Une hyperlymphocytose avec parfois des atypies cellulaires, Un syndrome mononucléosique. - l ionogramme sanguin peut objectiver : Une cytolyse hépatique, Une insuffisance rénale aigue. - L'histologie cutanée : montre un infiltrat lymphocytaire, parfois dense, voire épidermotrope avec des atypies cellulaires pouvant faire évoquer un diagnostic de " pseudo-lymphome ". 60

92 Figure 13: DRESS à la Carbamazépine [48] A : Rach cutané maculo-papuleux B : Œdème du visage C : Evolution de l œdème après traitement. 61

93 F- L érythème polymorphe [72, 73, 74, 75, 76, 77, 78] On considère actuellement que cette maladie est avant tout d origine postinfectieuse compliquant en particulier un herpès simplex ou Mycoplasma pneumoniæ et exceptionnellement secondaire à une prise médicamenteuse. * Médicaments les plus fréquemment en cause : les sulfamides et les anti- épileptiques. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : quelques jours. * Clinique : On distingue deux formes : - L EP mineur : en cas d atteinte purement cutanée : Les lésions cutanées correspondent à des cocardes «typiques» formées d une lésion centrale papuleuse infiltrée ou bulleuse entourée de deux cercles concentriques. Ces cocardes prédominent habituellement aux extrémités. Elles s accompagnent d une sensation de brûlure et ne sont pas prurigineuses. Des cocardes «atypiques» c'est-à-dire sans bulle centrale peuvent accompagner les lésions typiques. - L EP majeur : en cas de lésions érosives muqueuses associée : Les lésions muqueuses sont similaires à celles du syndrome de Stevens-Johnson, mais ce dernier en diffère par des lésions disséminées, prédominant sur le thorax,correspondant à des vésicules ou bulles survenant au centre de macules foncées de taille variable. 62

94 La confluence des lésions peut conduire à des décollements importants, faisant alors parler de "syndrome de transition SSJ-Lyell " ou de Syndrome de Lyell. On peut avoir des croûtes hémorragiques au niveau des lèvres (aspect fumé), parfois stomatite érosive, dysphagie et sialorrhée (par atteinte de la muqueuse oesophagienne). Figure 14 : Erythème polymorphe majeur [48] 63

95 Figure 15 : Erythème polymorphe mineur [48] G- Syndromes de Stevens- Johnson et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) [2, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85] Ce sont les formes les plus graves des toxidermies médicamenteuses. Elles surviennent plus fréquemment chez les enfants immunodéprimés, particulièrement ceux infectés par le VIH. 64

96 Histologiquement et cliniquement, il existe un continuum entre SSJ et syndrome de Lyell qui ne sont actuellement distingués que par la surface d'épiderme nécrosé qui représente un facteur majeur de gravité : < 10 % du revêtement cutané = SSJ, > 30 % = syndrome de Lyell, Entre 10 et 30 % = transition SSJ-Sd de Lyell. Ces chiffres sont ceux de grandes séries de cas, tout âge confondu car chez l enfant le pronostic est bien meilleur avec une mortalité de l ordre de 5 % pour tous les cas où les décollements épidermiques dépassent 10 % de la surface corporelle. * Médicaments les plus fréquemment en cause : les sulfamides, les anticomitiaux (phénobarbital+++), la phénytoïne, la carbamazépine, l acide valproïque, l iamotrigine et parmi les AINS les pyrazolés et les oxicams. La névirapine,qui est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse du virus de l immunodéficience humaine, est responsable d un nombre particulièrement important de syndromes de Lyell chez l enfant atteint du VIH. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : entre 7 et 21 jours. * Prodromes : fièvre, brûlures oculaires, pharyngite. * Clinique : L atteinte cutanée initiale est douloureuse, prédomine au niveau du tronc (thorax++) et à la racine des membres. 65

97 Il s agit le plus souvent de macules cutanées prenant parfois un aspect de cocardes atypiques, associées à des lésions érythémateuses ou purpuriques souvent confluentes. Les lésions s'étendent en 2 à 3 jours, parfois en quelques heures. Elles confluent et donnent un aspect en linge mouillé. Des bulles flasques y sont habituelles, ainsi que des zones de décollement épidermique aux points de pression. Le frottement d une de ces zones met à nu le derme réalisant le signe de Nikolsky. L'intégralité de l'épiderme peut être atteint à l'exception du cuir chevelu. Il y a presque toujours une atteinte muqueuse sévère :conjonctivite, kératite, ulcérations des muqueuses buccales(stomatite), nasales et génitales(balanite et vulvite). Les signes systémiques : La fièvre est constante, l'état général est altéré avec des signes de déshydratation. Des atteintes viscérales sont parfois associées : - Nécrose de l épithélium bronchique (polypnée avec hypersécrétion bronchique) : pronostic péjoratif ; - Atteinte digestive, hépatique ou rénale ( par défaillance multiviscérale due au sepsis). 66

98 En pratique : - Au cours du SSJ : bulles et vésicules disséminées restent distinctes et de petite taille, les zones de décollement par confluence sont limitées. - Au cours du Lyell : de vastes lambeaux d'épiderme sont décollés mettant à nu le derme suintant rouge vif, ou «décollables» restant en place avec un aspect de "linge fripé". * Examens complémentaires : - Les examens biologiques montrent une leucopénie, une anémie, une élévation de multiples enzymes, parfois des troubles hydroélectrolytiques résultant des déperditions cutanées. - La gazométrie montre une hypoxémie et une alcalose respiratoire en cas d atteinte pulmonaire. - L histologie : * Dans les stades bulleux, l image histopathologique est caractérisée par une nécrose totale de l épiderme avec décollement au niveau de la membrane basale. La sévérité de la destruction épithéliale contraste avec la discrétion de l infiltrat inflammatoire dermique lympho-monocytaire. * A un stade plus précoce, des foyers isolés de kératinocytes nécrotiques associés à une exocytose lymphocytaire limitée et à une vacuolisation des couches basales de l épiderme, sont souvent retrouvés. Par ailleurs, l'immunofluorescence directe est négative. 67

99 Figure 16 : Syndrome de Stevens Johnson : atteinte de la muqueuse buccale [48] Figure 17 : Syndrome de Stevens Johnson : Aspect de lésions en pseudococardes [35]. 68

100 Figure 18 : Syndrome de Lyell : on note l étendue de l exanthème, l existence de décollement et l atteinte de la muqueuse buccale. [150] Figure 19 : Le syndrome de Lyell : Décollement cutané. [48] 69

101 H- Pustulose exanthématique aiguë généralisée [ 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92 ] Elle est caractérisée par l installation aiguë d une éruption de plusieurs centaines de pustules non folliculaires, stériles, sur fond érythrodermique et oedémateux, associée à une fièvre élevée. * Médicaments les plus fréquemment en cause : essentiellement les aminopénicillines et les macrolides plus rarement les anticonvulsivants et le paracétamol. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : - Pour des médicaments d usage fréquent, le délai d apparition est très bref (< 48 h) et correspond vraisemblablement à une réintroduction. - Dans d autres cas, le délai est de 7 à 15 j. * Clinique : Il s agit de la survenue brutale de très nombreuses pustules de moins de 5 mm de diamètre, non folliculaires, stériles, développées sur des placards érythémateux étendus, oedémateux, prédominant sur le visage et/ou les plis. Un purpura, des cocardes atypiques et des lésions muqueuses peuvent être associés aidant à différencier la pustulose exanthématique aiguë généralisée du psoriasis pustuleux. La coalescence de pustules peut parfois entraîner des décollements épidermiques superficiels. Signes généraux : fièvre et altération de l état général. 70

102 * Examens complémentaires : - NFS : hyperleucocytose à PNN. - Biopsie cutanée : elle objective des pustules intra épidermiques et/ou sous-cornées infiltrées de lymphocytes et de polynucléaires neutrophiles avec parfois une nécrose focale des kératinocytes, un œdème du derme papillaire et de façon inconstante une vasculite et/ou un infiltrat périvasculaire comportant des éosinophiles. - Prélèvement bactériologique de la pustule : stérile. Figure 20 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée [88] 71

103 I Photodermatoses [93, 94, 95] L'anamnèse (survenue des lésions dans les heures suivant une exposition solaire associée à une prise médicamenteuse) et la localisation des lésions aux niveau des zones découvertes font évoquer facilement l'hypothèse de photosensibilité. On distingue deux variantes de photosensibilisation médicamenteuse : 1- Les phototoxicités Elles dépendent uniquement de la dose du médicament et de l importance de l exposition solaire ; il n y a pas de prédisposition connue. * Médicaments les plus fréquemment en cause : les tétracyclines+++, les AINS, les phénothiazidines et les sulfamides. * Délai d apparition : débute quelques heures après une exposition solaire. * Clinique : La présentation clinique habituelle est celle d'un «super coup de soleil». On observe parfois des bulles tendues au niveau des mains ou des jambes ou encore un décollement distal douloureux de la tablette des ongles (onycholyse). 2- Les photoallergies Elles surviennent uniquement chez des sujets prédisposés et préalablement sensibilisés. 72

104 * Médicaments les plus fréquemment en cause : sulfamides et diurétiques thiazidiques. * Délai d apparition : 5 à 21 jours. * Clinique : Lésions d'eczéma débutant au niveau des zones découvertes mais pouvant s'étendre aux zones couvertes. Exceptionnellement ces réactions photoallergiques peuvent persister malgré l'arrêt du médicament inducteur (on parle de photosensibilité persistante). J- Purpura vasculaire médicamenteux [96] Du fait de sa rareté, l origine médicamenteuse d un purpura vasculaire reste un diagnostic d élimination. * Médicaments les plus fréquemment en cause : la cimétidine, le furosémide, les pénicillines et les sulfamides. * Délai entre la prise médicamenteuse et l éruption : 7 à 21 jours (moins de 3 jours en cas de réintroduction). * Clinique : Il s agit de lésions purpuriques le plus souvent pétéchiales et infiltrées, elles sont palpables, sensibles, avec parfois des éléments urticariens, des ulcérations, des bulles hémorragiques ou des nécroses. Parfois elles sont accompagnées de signes de vasculite : arthralgies, douleurs abdominales, glomérulonéphrite, neuropathies périphériques. 73

105 Rarement, il existe une atteinte viscérale (digestive, rénale, cardiaque, pulmonaire), qui fait la gravité potentielle de ces vasculites médicamenteuses. * Examens complémentaires : La biopsie cutanée objective une vasculite leucocytoclasique : dépôts fibrinoïdes dans les capillaires et infiltrat péri-vasculaire par des polynucléaires à noyaux pycnotiques ou lymphocytaire. Figure 21 : Purpura vasculaire médicamenteux [48] 74

106 K- Toxidermies rares 1- Les érythèmes noueux [2] Ils sont exceptionnellement médicamenteux ; on a pu incriminer le phénylbutazone et certains sulfamides. 2- Les éruptions papuleuses lichénoides [97] Il s agit d éruptions à type de pityriasis rosé. On accuse essentiellement les anti-tuberculeux, le phénothiazine, la Griséfuline et les cyclines. 3- Les érythrodermies [98, 99] Les médicaments en cause sont : les AINS, les sulfamides et carbamazépine. 4- Sclérose, Atrophie [100] L infiltration de corticoïdes, l injection d insuline ou de vitamine K et la corticothérapie générale sont essentiellement incriminées. 5- Toxidermies limitées aux ongles [100] - Dyschromies dues aux anti-mitotiques, - Onycholyses dues aux tétracyclines chez l adolescent. 6- Atteinte des follicules pilo-sébacés [2, 101] a- L acné : principalement due à la corticothérapie, aux tétracyclines et à la vitamine B12. 75

107 Figure 22 : papules et pustules acnéiformes induites par corticothérapie [48] b- L alopécie médicamenteuse Elle est principalement due aux antimitotiques :en cas de chimiothérapie, l alopécie est constante mais transitoire. Par ailleurs, il existe des alopécies secondaires aux anticoagulants et aux rétinoïdes ; elles sont rares, imprévisibles et disparaissent à l arrêt du médicament. c- L hypertrichose : due aux corticostéroïdes et à l hydantoine. 7- Atteinte des muqueuses [2, 100] a- Hypertrophie gingivale : due à l hydantoine et à la cyclosporine. 76

108 b- Pigmentation : due aux antipaludéens. c- Ulcérations : due aux drogues cytotoxiques. L- Autres Causes : [2, 100] 1- Toxidermies mimant une dermatose commune Des éruptions à type d'érythème annulaire ou pityriasiforme ont été décrites. Des eczémas endogènes ont également été rapportés. Les pseudolymphomes suggèrent cliniquement et histologiquement un lymphome cutané. Les médicaments impliqués sont la phénytoïne, la carbamazépine, les IEC et les sulfamides. 2- Déclenchement ou exacerbation d'une dermatose commune Certaines dermatoses communes peuvent être exacerbées ou induites par un médicament. C est le cas du psoriasis et des porphyries. Toute atypie clinique ou évolutive doit faire évoquer l'éventualité d'une cause médicamenteuse. Les médicaments incriminés sont : les barbituriques et la vitamine B12. 77

109 3- Maladies auto-immunes induites par les médicaments Certains médicaments peuvent induire un pemphigus, un lupus érythémateux, une dermatomyosite ou encore une sclérodermie. Ces maladies auto-immunes surviennent après plusieurs mois voire des années de traitement. Après arrêt du médicament en cause, la maladie peut guérir ou alors s'autonomiser. Les médicaments en cause sont : l isoniazide et plus rarement les antipaludéens de synthèse et les quinidiques et la D-pénicillamine pour la pemphigus. 78

110 Diagnostic Différentiel Mis à part l érythème pigmenté fixe qui est spécifique d un accident médicamenteux, aucun autre aspect sémiologique n est spécifique d une toxidermie. 1- L EXANTHÈME MACULOPAPULEUX [7,48,102] Le diagnostic différentiel se pose essentiellement avec les éruptions des maladies infectieuses virales (rougeole, scarlatine ) ou toxiniques (staphylocoques, streptocoques). Contage, syndrome infectieux, énanthème et monomorphisme de l'exanthème sont les principaux arguments en faveur d'une éruption d'origine infectieuse. 2- URTICAIRE ET ANGIO-OEDEME Les diagnostics d'urticaire ou d'angio-edème ne prêtent pas à confusion. Il faut dans ce cas se garder d'attribuer trop facilement ce tableau à un médicament ; moins de 10 % des urticaires aiguës ont une cause médicamenteuse [7]. 3- SYNDROME D'HYPERSENSIBILITE MÉDICAMENTEUSE Le diagnostic différentiel se fait avec [7, 48, 102]: - Les autres causes d'érythrodermies : psoriasis, dermites de contact, 79

111 lymphomes T épidermotropes Ils sont écartées par l'anamnèse, l'histologie cutanée et la NFS. - Les syndromes hyperéosinophiliques primitifs ou secondaires : Ils ont habituellement un début moins aigu. 4- L ÉRYTHÈME POLYMORPHE Tableau 5 : Diagnostic différentiel de l érythème polymorphe[103] - LESIONS CUTANEES : * Urticaire : parfois en cocardes et hémorragiques, mais prurigineuse, fugace, absence de bulles ; * Purpura anaphylactoide (purpura rhumatoïde, œdème aigue hémorragique de la peau du nourrisson) : lésions parfois urticariennes, en cocardes, purpuriques ou nécrotiques ou même bulleuses ; * Rash infectieux divers : plus profus, fugaces, plus rouge que violacés ; * Dermite solaire polymorphe : survient à l exposition solaire * Engelures * Dermatite herpétiforme et dermatose à IgA linéaire * Epidermolyse des brûlures étendues, des épidermolyses bulleuses congénitales, du psoriasis pustuleux exanthématique - LESIONS DES MUQUEUSES : *Aphtes et grandes aphtoses : lésions élémentaires différentes *Stomatite de primo- invasion herpétique et herpès labial récidivant ; *Stomatite des hémopathies maligne. - AFFECTIONS CUTANEO-MUQUEUSES : *Syndrome de Reiter, dont les manifestations cutanées sont psorisiformes, exceptionnel chez l enfant *Maladie de Kawasaki. 80

112 5- SYNDROMES DE STEVENS-JOHNSON ET DE LYELL [7] - Le syndrome de Stevens-Johnson doit être distingué de : * L'érythème polymorphe majeur, caractérisé par : Des cocardes typiques à disposition acrale, Une forte tendance à la récidive (1/3 des cas), Une origine souvent post-infectieuse, en particulier postherpétique. - La nécrolyse épidermique toxique peut être confondue avec : * L épidermolyse staphylococcique, caractérisée par : Sa survenue chez le nourrisson, L absence d'érosions muqueuses, Un décollements sous- cornés à l'histologie. *La dermatose bulleuse auto-immune, caractérisée par : L absence de nécrose de l'épiderme, Un dépôts d'anticorps en immunofluorescence directe. * Les brûlures, caractérisées par : L absence de lésions muqueuses, Une nécrose épidermique de profondeur variable. 81

113 6- PUSTULOSE EXANTHÉMATIQUE AIGUË GENERALISEE [7, 48] Le diagnostic différentiel se pose essentiellement avec le psoriasis pustuleux qui est caractérisé par : Un début moins brutal, Une évolution plus prolongée, Des aspects différents à la biopsie cutanée. 7- PHOTOSENSIBILITE [ 102] Les causes possibles de photosensibilités sont très nombreuses : - Les photosensibilités «endogènes» : Métaboliques (porphyries), Lupus érythémateux, Idiopathiques («allergies solaires»). - Les photosensibilités de contact : plantes, parfums, topiques médicamenteux. L'absence d'antécédent de réaction de photosensibilité est un argument de poids pour une cause «exogène», médicamenteuse ou de contact. 8- PURPURA VASCULAIRE MÉDICAMENTEUX Le diagnostic différentiel se pose avec les vascularites d'autres étiologies. 82

114 L IMPUTABILITÉ MÉDICAMENTEUSE L'imputabilité désigne l'établissement d'un lien de causalité entre une manifestation clinique et un médicament. Cette démarche peu évidente ne peut se fonder sur la seule analyse sémiologique des lésions cutanées du fait qu'il n'existe aucun tableau clinique spécifique d'une cause médicamenteuse. On distingue : [104,105,106] A- L'imputabilité intrinsèque L'imputabilité intrinsèque concerne exclusivement la possibilité d'une relation de cause à effet non obligatoirement exclusive, entre chaque médicament pris par un malade donné et la survenue d'un événement clinique ou paraclinique déterminé. Elle doit être établie de manière indépendante pour chaque médicament pris par le malade avant la survenue de l'événement et n'est pas influencée par le degré d'imputabilité des médicaments associés. Cette imputabilité repose sur sept critères répartis en deux groupes : les critères chronologiques et sémiologiques. 1- Les critères chronologiques Ces critères au nombre de trois ; varient en fonction du type d'effets secondaires et de la nature du médicament. Ils peuvent être appréhendés comme suit : a- Délais évocateurs : il s'agit d'établir le délai entre l'administration du médicament et la survenue de l'effet inattendu ou toxique. Ce délai peut être considéré comme très suggestif lorsque celui-ci est cohérent (ex : un choc 83

115 anaphylactique survenant immédiatement après une injection ou 15 à 20 minutes après la prise orale d'un médicament) ou incompatible de façon évidente lorsque le médicament a été administré après le début des troubles ou enfin il peut être qualifié de compatible lorsque des délais très larges sont présents. Tableau 6 : Chronologies évocatrices dans les toxidermies.[18] Sémiologie Urticaire, oedème de Quincke Délai d apparition après début de prise du médicament qq min à 24 heures Délai de disparition après arrêt du médicament qq heures à qq jours Vasculiteoo 1 à 10 jours 2 à 3 semaines Exanthème maculo-papuleux 24 heures à 10 jours 4 à 10 jours Pustulose exanthématique aiguë généralisée 24 heures à 10 jours 4 à 15 jours Érythème polymorphe atypique 48 heures à 15 jours 3 à 4 semaines Syndromes de Stevens Johnson et de Lyell 48 heures à 15 jours 3 à 4 semaines Érythème pigmenté fixe 24 heures à 4 jours 1 semaine mais pigmentation persistante DRESS qq. jours à 6 semaines Plusieurs semaines Photo-allergie qq heures après exposition solaire 1 semaine 84

116 Tableau 7 : Accidents cutanés, médicamenteux : critères chronologiques en l'absence d'antécédent médicamenteux [107] Délai 1 ère prise médicamenteuse et début de Très suggestif Compatible Incompatible l'éruption Vasculite 7-21 j autre <0 j, >21 j après arrêt Stevens-Johnson, Lyell 7-21 j autre <1 j, >21 j après arrêt Exanthème maculo-papuleux 5-15 j autre <1 j, >15 j après arrêt Urticaire à IgE < délai d'apparition du pie sérique Photoallergie aucun autre (quelque soit le nombre de prise médicamenteuse) <5 j 1 ère prise <3 h si prise antérieure ou >21 i après arrêt Erythème noueux 5-15 j autre <0 j > 15 j après arrêt Eruption lichénoïde j autre <5 j >45 j après arrêt Syndrome d hypersensibilité j autre <1 j, >21 j après arrêt Tableau 8 : Accidents cutanés médicamenteux : critères chronologiques avec antécédent médicamenteux [107] Délai 1 ère prise médicamenteuse et début de l'éruption Très suggestif Compatible Incompatible Vasculite 3 j autre >21 j après arrêt Stevens-Johnson, Lyell 3 j autre >21 j après arrêt Erythème pigmenté fixe 48 j autre >21 j Exanthème maculopapuleux 3 j autre >21 j après arrêt Urticaire à IgE < délai d'apparition du pie sérique (quelque soit le nombre de prise médicamenteuse) Photoallergie 3-72 h autre 15 h Erythème noueux <3 j autre 1 5 j après arrêt Eruption Iichénoïde <30 j autre 30 j après arrêt Pustulose exanthématique aiguë généraiisée <48 h autre 21 j 85

117 b- l'arrêt du médicament L'évolution après l'arrêt du produit peut être : Suggestive lorsque l'événement régresse après arrêt du médicament ou au contraire lorsque les effets secondaires s'aggravent avec la poursuite du traitement. Non concluante lorsque la guérison est obtenue spontanément ou par un traitement symptomatique efficace ou lorsque l'évolution est inconnue. Non suggestive en cas de persistance ou en cas d'aggravation des troubles malgré l'arrêt du médicament supposé responsable, ou encore en cas de guérison malgré la poursuite du traitement. c- la réintroduction du médicament Il existe trois possibilités : La réintroduction est positive (R+) si l'événement récidive quand le médicament est réintroduit (ou bien si une lésion irréversible mais initialement partielle s'aggrave). La réintroduction est négative (R-) si l'événement ne récidive pas suite à la reprise du médicament, Parfois celle-ci est non réalisée ou non évaluable, elle est alors notée RD. La combinaison de ces trois critères : délai, arrêt et réintroduction permet d'aboutir, selon une table de décision (cf tableau 9) à un score chronologique avec quatre résultats possibles (C 3 : chronologie vraisemblable, C 2 : plausible, C 1 : douteuse, C 0 : incompatible). 86

118 Tableau 9 : Imputabilité chronologique [105]: Administration Réadministration médicament du Délai d'apparition Très suggestif Compatible Incompatible R+ Ro R- R+ RD R- A l'arrêt du médicament : -évolution suggestive -évolution non concluante -évolution non suggestive C3 C3 CI C3 C2 CI CI CI CI C3 C2 CI C3 CI CI CI CI CI Co Co Co 2 -Les critères sémiologiques Ces critères concernent: - La sémiologie de l'accident (qui peut être évocatrice ou non du rôle du médicament), - Les facteurs favorisants éventuels, - Une autre cause non médicamenteuse possible - Les examens complémentaires spécifiques fiables (notés L+ si positifs, L si négatifs et L 0 si ces tests sont non disponibles). Le résultat de la combinaison de ces quatre critères permet d'aboutir selon une table de décision (cf tableau 10) à un score sémiologique avec seulement trois résultats possibles (S 3 : sémiologie vraisemblable, S 2 : sémiologie plausible et S 1 : sémiologie douteuse). 87

119 [105] Tableau 10 : Table de décision combinant les critères sémiologiques Sémiologie Autre explication non médicamenteuse -Absente (après bilan approprié) -Possible (non recherchée ou présente) Evocatrice du rôle de ce médicament Autres éventualités sémiologiques Examen complémentaire spécifique fiable (L) L + L 0 L - L + L 0 L - S 3 S 3 S 1 S 3 S 2 S 1 S 3 S 2 S 1 S 3 S 1 S 1 Les résultats des deux tables de décision servent d'entrée à une troisième (cf tableau 11) conduisant à un score global d'imputabilité intrinsèque avec cinq scores possibles (I 0 : exclu, I 1 : douteux, I 2 : plausible, I 3 : vraisemblable, I 4 : très vraisemblable). Tableau 11 : Table de décision de l'imputabilité intrinsèque [105] Chronologie Sémiologie S 1 S 2 S 3 C 0 I 0 I 0 I 0 C 1 I 1 I 1 I 2 C 2 I 1 I 2 I 3 C 3 I 3 I 3 I 4 B- L'imputabilité extrinsèque : Notoriété Cette imputabilité repose sur la connaissance d'accidents identiques attribués à un médicament donné, fondée sur les publications préalables ou sur 88

120 l'accumulation des données dans les dossiers de pharmacovigilance. Quatre résultats sont possibles notés de B 0 à B 3. B 0 est attribué lorsque la réaction médicamenteuse obtenue n'a jamais fait l'objet d'une publication et B 3 pour qualifier un effet bien décrit dans au moins un des ouvrages couramment utilisés en pharmacovigilance. Notons que cette démarche officielle d'imputabilité constitue le rôle du médecin de pharmacovigilance et n'est pas envisageable au quotidien pour chaque praticien. Ainsi des effets secondaires rares ou retardés pourront être notifiés et selon la gravité de l'effet, déclencher une alerte voire aboutir à la suspension ou suppression de la mise sur le marché du produit. 89

121 Diagnostic de Gravité Le plus souvent les formes graves ont une sémiologie qui permet de les reconnaître d'emblée : angioedème, anaphylaxie, PEAG, purpura vasculaire, SSJ et syndrome de Lyell avec érosions muqueuses et bulles cutanées. Cependant une toxidermie d'aspect initial bénin (éruption érythémateuse) peut progresser en quelques jours vers un tableau grave. Diffusion de l'érythème, infiltration des lésions en particulier oedème du visage, fièvre élevée, polyadénopathies doivent faire craindre un «syndrome d'hypersensibilité». Douleurs cutanées ou muqueuses intenses, érosions muqueuses, apparition d'un signe de Nikolsky évoquent la progression vers un syndrome de Stevens- Johnson ou un Syndrome de Lyell. L'apparition de l'un ou l'autre de ces marqueurs de gravité impose l'arrêt du médicament suspect et une hospitalisation. L'utilisation ultérieure du médicament suspect et des médicaments apparentés sera formellement contreindiquée. Place du bilan dermatoallergologique dans 90

122 l exploration des toxidermies Le bilan dermato-allergologique d hypersensibilité immédiate et/ou retardée à un médicament repose sur des tests cutanés, des tests biologiques et parfois des tests de provocation. Les TC à lecture immédiate (pricks et intradermoréactions, lus à minutes) explorent les réactions évoquant une HS immédiate : urticaire avec ou sans angio-oedème et anaphylaxie, de chronologie immédiate ou très accélérée. Le diagnostic des réactions d HS non immédiate repose sur les TC à lecture non immédiate (intradermoréactions à lecture retardée, patch-tests), dont la lecture est usuellement effectuée à h (retardée). Certains auteurs effectuent aussi une lecture à 6-8 h (semi-retardée) et à J6- J7 (hyper retardée). Ces tests ont été positifs chez des enfants rapportant des rashs maculopapuleux ou des urticaires non immédiates, des pseudo-maladies sériques ou des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, mais ils sont souvent négatifs dans les toxidermies potentiellement sévères [109]. Lorsque les TC sont négatifs, le diagnostic repose sur les tests de réintroduction. Ces derniers sont effectués en milieu hospitalier, sous surveillance étroite et sont réservées aux enfants rapportant des réactions peu graves et sont contre-indiquées dans les pseudo-maladies sériques et les toxidermies potentiellement sévères. 91

123 A- LES TESTS CUTANES Cet outil diagnostique est en voie de standardisation afin d en augmenter la sensibilité et la spécificité et d améliorer la valeur prédictive positive ou négative du résultat. Le choix du type de tests cutanés utilisés est dicté par le mécanisme étiopathogénique suspecté à partir du tableau clinique. Tableau 12 : indications cliniques des tests cutanés dans le diagnostic des toxidermies médicamenteuses [110]. Patch tests en 1 intention et/ou intradermoréaction à lecture tardive Prick tests ou intradermoréaction A lecture immédiate -Exanthème pustuleux aigu généralisé - Erythème polymorphe - Exanthème médicamenteux - Eruption pigmentée fixe - Réaction photoallergique - Purpura/vasculite leucocytoclasique - Stevens-Johnson- Lyell Anaphylaxie Urticaire/angioedème 92

124 1- Les tests épicutanés : Les patch-tests [111, 112,113] a- Définition Les patch-tests encore appelés tests épicutanés visent à reproduire «un eczéma expérimental» à l'endroit de la peau où l'allergène suspecté est appliqué. Cette lésion cutanée est le résultat, dans la majorité des cas, d'une réaction d'hypersensibilité retardée à médiation cellulaire mais parfois une réaction d'hypersensibilité immédiate peut être à l'origine de ce phénomène. b-intérêt Un des problèmes majeurs dans la prise en charge des enfants ayant développé une toxidermie est de déterminer le médicament responsable de l'éruption cutanée. Chez ces enfants, la réalisation de tests épicutanés médicamenteux avec le ou les médicament(s) suspecté(s) semble être un moyen d'investigation étiologique, de réalisation aisée et avec moins de risques que d'autres tests cutanés (prick tests et injections intra-dermiques), mais dont la méthodologie reste à codifier pour établir leur spécificité et leur sensibilité dans l'exploration des toxidermies. c- Optimisation des patch-tests Il est nécessaire de respecter les précautions suivantes dans la réalisation et la pose des patch-tests de manière à obtenir des résultats satisfaisants : - Il est conseillé que la pose de ces patchs survienne si possible, 6 semaines à 6 mois après la disparition de la toxidermie. - Ces tests doivent être fabriqués avec des concentrations suffisantes en médicament de façon à ce que l'obtention de résultats positifs soit possible. Les 93

125 médicaments à tester sont dilués à 30% dans la vaseline, l'eau ou l'alcool. Cependant, pour certaines molécules à tester comme l'aciclovir, la carbamazépine ou la pseudoéphédrine, cette concentration peut entraîner une récidive de la toxidermie. Des dilutions plus faibles seront donc utilisées. - Chaque dilution est préparée pour un seul patient et ne doit pas être conservée plus de 24H. - Pour éviter la récidive de toxidermies sévères comme : DRESS syndrome, SJS, NET, urticaire, angio-œdème, choc anaphylactique (...), les patch-tests devront être préparés en utilisant de faibles concentrations médicamenteuses (0.1 %). Si les tests restent négatifs à cette concentration, celle-ci pourra être augmentée (à 1 % puis à 10%). - La lecture des tests épicutanés doit se faire au bon moment: * Pour les réactions d'hypersensibilité immédiate, essentiellement rencontrées avec les antibiotiques (βlactamines, gentamycine, néomycine) et plus récemment avec le diclofénac, ou chez les enfants ayant développé un urticaire ou un choc anaphylactique, la lecture se fera dans les 20 min après la pose des tests. * Pour les réactions d'hypersensibilité retardée, la lecture se fera à la 48 ème et 96 ème heures voire au 7ème jour si les patchs sont négatifs. - Les patchs sont en général placés sur le dos du patient mais dans certains cas d'antécédents d'érythèmes pigmentés fixes, de NET ou de rashs maculopapuleux, les patchs paraissent être plus sensibles s'ils sont posés sur la zone où a débuté la toxidermie ou sur celle où l'éruption était la plus importante. 94

126 d- Particularités des résultats -Nature de la toxidermie Les résultats des tests épicutanés dépendent du type clinique de toxidermie, en particulier ils semblent plus sensibles lorsque celle-ci relève initialement d'un mécanisme d'hypersensibilité cellulaire retardée comme dans les exanthèmes maculo-papuleux, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et les érythrodermies. En revanche, ces tests paraissent de moindre intérêt pour l'exploration des érythèmes polymorphes, des SJS, des NET ou des urticaires. -Nature du médicament imputable Les résultats des patch-tests semblent aussi dépendre de la nature du médicament en cause dans la survenue de la toxidermie. Ces tests épicutanés paraissent utiles pour déterminer l'implication de certaines molécules comme les β lactamines, en particulier l'amoxicilline et les céphalosporines, la carbamazépine, le tétrazépam, la pseudoéphédrine, les corticoïdes, le diltiazem, le cotrimoxazole, le paracétamol et de nombreuses autres molécules. -Existence de faux négatifs et de faux positifs Les tests épicutanés peuvent avoir des résultats faussement négatifs pour différentes raisons parmi lesquelles il faut retenir : Tests réalisés avec des médicaments qui ne pénètrent pas dans l'épiderme; Une concentration choisie trop faible pour induire une réaction positive; 95

127 L'excipient choisi pour diluer le médicament peut ne pas faciliter, voire empêcher la pénétration cutanée. Dans cette situation, il paraît nécessaire de refaire les tests avec le médicament dilué dans d'autres excipients; La molécule responsable de la toxidermie peut ne pas être le médicament sous sa forme native mais un de ses métabolites réactifs; Les lectures tardives ne sont pas réalisées à 96 heures, voire à une semaine. Les patch-tests peuvent aussi être à l'origine de résultats faussement positifs lorsque le médicament est testé sous sa forme commercialisée. La positivité du test peut être liée à la présence d'un excipient ou d'un conservateur particulier contenu dans la spécialité, auquel l'individu a été préalablement sensibilisé. Figure 23: Tests épicutanés positifs dans un exanthème maculo-papuleux dû au Tétrazépam [114] 96

128 e- Evaluation des patch-tests Très peu d'études portant sur de grandes séries d enfants ayant présenté une toxidermie permettent d'évaluer la sensibilité et la spécificité de ces tests. La sensibilité de ces tests est considérée comme moyenne. Romano et al [115] ainsi que Bruynzeel et al [116] ont obtenu des tests épicutanés positifs pour les β lactamines chez 17% à 35% des enfants suspects d'allergie à la pénicilline. Dans d'autres séries comportant des toxidermies avec différentes classes de médicaments, le pourcentage de positivité est de 31.5%, et 39.7% [114]. Tableau 13 : Utilité du test épicutané selon le type de toxidermie [117] Type de l éruption % de réactions positifs Utilité maximale Érythrodermie/eczéma Érythème pigmenté fixe Éruption maculopapuleuse Pustulose exanthématique aiguë généralisée DRESS 76,5 % % 54 % 50 % - Utilité minimale Urticaire/angiooedème Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique Vasculite 11% 9 % 9 % 9 % - 97

129 Tableau 14 : Utilité du test épicutané selon le médicament responsable [117] Diltiazem Carbamazépine Médicament Corticostéroïdes Amoxicilline/acide clavulanique Tétrazépam Bêtalactamines % de réactions positifs 100 % 86 % 83 % 80 % 67 % 33% 2- Le prick-test et l intradermoréaction Le prick-test et l intradermo-réaction sont des techniques qui n ont pas été autant étudiées que le test épicutané. Lorsqu ils sont associés au test épicutané, ils permettent la détection de cas additionnels, mais on peut observer également des réactions faussement positives. Dans une étude par Barbaud et al, la positivité du test épicutané était de 43 % et l addition du prick-test et de l intradermo-réaction a augmenté la sensibilité à 72 % [118]. La valeur des intradermo-réactions pour les déterminants antigéniques majeurs et mineurs de la pénicilline est bien établie dans les cas de réactions urticariennes ou anaphylactiques. 98

130 Étant donné qu ils sont plus invasifs, ils sont associés à un risque plus élevé d anaphylaxie ou de récidive de la toxidermie initiale. a- Le prick-test [108, 119]. On a recours au prick-test lorsque le résultat du test épicutané est négatif. Il est effectué sur la face antérieure de l avant-bras à l aide des solutions aqueuses utilisées pour le test épicutané. Cependant, si la toxidermie était urticarienne, on doit utiliser les dilutions recommandées pour les tests par injection intradermique. Les produits témoins négatifs et positifs sont la solution saline à 0,9 % et l histamine à une dose de 10 mg/ml. Les lectures sont effectuées à 20 minutes et à 24 heures après le test. Pour un grand nombre de réactions, les résultats sont positifs à la dernière lecture, en particulier dans les cas d éruptions maculopapuleuses et lorsqu il s agit d un test avec des bêtalactamines. b- L intradermo-réaction [108] On envisage l intradermo-réaction seulement lorsque le prick-test est négatif après 20 minutes. La technique est complexe et potentiellement dangereuse, car elle nécessite de nombreuses dilutions de solutions stériles et une surveillance étroite dans un cadre hospitalier. 99

131 Les intradermo-réactions sont contre-indiquées dans les cas d érythème polymorphe ou de syndrome de Stevens-Johnson, de vasculite leucocytoclasique et de nécrolyse épidermique toxique. De l épinéphrine et du matériel de réanimation doivent être facilement accessibles et une perfusion intraveineuse doit être installée. Les signes vitaux sont surveillés pendant le test et pendant 6 heures après celui-ci. Les médicaments doivent être fraîchement préparés, pas plus de deux heures avant le test, avec une dilution séquentielle de 10-4, 10-3, 10-2 et 10-1 dans une solution salée à 0,9 %. Le test est effectué en injectant dans le derme superficiel de la face d extension du bras 0,04 ml de la dilution la plus faible. Le test est positif lorsque l on note une papule oedémateuse de plus de 10 mm après 30 minutes. Si le test est négatif, on passe aux concentrations supérieures d un volume similaire à des intervalles de 30 minutes jusqu à ce que l on observe une réponse positive ou une absence de réponse au médicament dilué. Dans tous les cas, des lectures tardives sont effectuées 6 et 24 heures après le test. 100

132 Figure 24: IDR positives à 24 heures dans un exanthème maculopapuleux dû à la téicoplanine [114] B- Test de Provocation Oral [35-114] La place du test de provocation oral (TPO) doit être discutée soigneusement. Il est contre-indiqué dans les syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell, le DRESS et les vasculites. Lorsqu une urticaire par intolérance médicamenteuse est suspectée, le TPO est réalisé avec une stricte surveillance hospitalière. Dans les autres toxidermies, l attitude est différente si le médicament a une faible ou une forte imputabilité : 101

133 * Lorsqu un médicament a une faible imputabilité et si les tests sont négatifs, une réadministration du médicament progressive sous surveillance peut être faite. * Lorsque le médicament a une imputabilité vraisemblable avec des tests négatifs et en l absence de signes viscéraux associés à la toxidermie initiale, deux attitudes peuvent être discutées avec le patient : Soit réaliser un TPO, Soit contre-indiquer définitivement le médicament mais en associant cet interdit à l administration sous surveillance d une molécule de remplacement. Schéma 4 : Démarche diagnostique des réactions allergiques aux β lactamines [120] 102

134 C- LES TESTS BIOLOGIQUES [121,122,123,124] Pour l instant, le diagnostic de toxidermie médicamenteuse est avant tout clinique, puisque la plupart des tests biologiques disponibles, peu nombreux et non validés, connaissent de nombreux faux positifs et faux négatifs. 1- La détection d IgE spécifique Elle ne suffit pas à elle seule à porter le diagnostic de toxidermie médicamenteuse. Mais elle permet, dans un contexte clinique évocateur, de préciser que le mécanisme de la réaction est dépendant des IgE (surtout si des tests cutanés au médicament sont également positifs) et permet, parfois, d explorer les réactivités croisées entre plusieurs médicaments par inhibition quantitative. En revanche, l absence d IgE spécifiques circulantes ne permet pas d éliminer le diagnostic. Par ailleurs, ces types de dosages ne sont disponibles en pratique clinique que pour certains médicaments (pénicillines, insuline, protamine, toxine tétanique). 2- Les tests d histaminolibération Ils sont effectués sur sang total en présence du médicament Ils sont bien corrélés aux tests cutanés et aux IgE spécifiques pour l allergie aux curares, mais ne sont pas assez sensibles pour les autres médicaments. 103

135 3- les tests de dégranulation des polynucléaires basophiles Compte tenu du faible nombre de basophiles circulants, ces tests ne sont pas fiables. Ils ont été remplacés par l étude de l expression à leur surface de marqueurs d activation, parmi lesquels le CD Les tests de libération de leucotriènes Ils proposés à la fois dans l allergie dépendante des IgE et dans les fausses allergies par libération de ces médiateurs (comme avec l aspirine, par exemple). Ils ne permettent pas encore un diagnostic suffisamment fiable. 5- Autres Pour les réactions de type II et III, un test de Coombs, un test d hémolyse in vitro, peut être envisagé ainsi qu un dosage du complément et la recherche de complexes immuns circulants. Devant une réaction clinique aiguë, les dosages sanguins d histamine ou de tryptase et les dosages urinaires de méthylhistamine précisent le rôle des polynucléaires basophiles et des mastocytes, quelle que soit la cause de la dégranulation. La recherche d une hyper-éosinophilie et d une cytolyse hépatique devant un érythème maculo-papuleux sévère fébrile permet d évoquer le diagnostic de DRESS. Enfin, l étude des lymphocytes T (prolifération+++, activation, clones) reste encore du domaine de la recherche. 104

136 Il comporte les volets suivants : TRAITEMENT I. LES MESURES GENERALES :[114] A- L ARRÊT DU MÉDICAMENT SUSPECT Une première approche est d interrompre tous les médicaments pouvant être responsables du déclenchement de la toxidermie ; un retard d interruption entraîne une gravité accrue de cette dernière [114]. Cette approche n est cependant concevable que si les médicaments n ont pas une utilité immédiate et qu ils peuvent être remplacés, ou si la réaction cutanée est grave et impose l arrêt rapide des médicaments suspects. B- L HOSPITALISATION 1- EN DERMATOLOGIE PÉDIATRIQUE Elle doit être décidée devant les signes suivants : a- Cutanés : - Erythème confluant ou purpura, - Oedème facial, - Douleur cutanée, - Nécrose cutanée, bulles ou décollement épidermique, - Signe de Nikolsky positif, - Erosions muqueuses, 105

137 - Urticaire et/ou œdème de la langue. b- Généraux : - Fièvre élevée, - Adénopathies, - Arthralgies ou arthrites, - Dyspnée expiratoire, - Hypotension. c- Biologiques : - Eosinophilie supérieure à 1 000/mm3, - Lymphocytose avec lymphocytes atypiques, - Anomalies biologiques hépatiques. 2- EN UNITÉ DE SOINS INTENSIFS Le recours à des structures spécialisées de réanimation est réservé : - Aux grands décollements bulleux des syndromes de Lyell ou de Stevens Johnson. - Au choc anaphylactique C- LA DÉCLARATION Une déclaration auprès du Centre régional de pharmacovigilance doit être faite en cas de toxidermie grave ou d un effet secondaire méconnu (non signalé dans la monographie Vidal ). 106

138 II. LES MOYENS : A- TRAITEMENT LOCAL Il est surtout représenté par les Dermocorticoides, les Antiseptiques et les Emollients. 1- Les Dermocorticoides [ ] a- Propriétés : - Activité anti-inflammatoire qui est due à la liaison aux récepteurs cellulaires. C'est l effet thérapeutique le plus recherché. - Action immunosuppressive résultant de leur action anti-inflammatoire mais aussi d'une diminution du nombre des cellules de Langerhans et de leur capacité de présentation des antigènes. Cette action est rapide. - Effet antiprolifératif qui est dû à une action non spécifique sur le cycle cellulaire. b- Classification Les democorticoides sont classés en quatre classes en fonction de leur activité: - classe 4 : activité très forte ; - classe 3 : activité forte ; - classe 2 : activité modérée ; - classe 1 : activité faible. 107

139 Tableau 15: Nouvelle classification 2004 des democorticoides [127] Classe 4 Très forte Classe 3 Forte Classe 2 Modérée Classe 1 Faible clobétasol propionate bétaméthasone dipropionate bétaméthasone valérate bétaméthasone dipropionate diflucortolone valérate hydrocortisone acéponate désonide Hydrocortisone Dermoval Diprolène Betneval Diprosone Nérisone Locoïd Locapred Tridésonit Hydrocortisone Hydracort c- Contre-indications : - Dermatoses infectieuses virales, bactériennes, fongiques et parasitaires; - Dermatoses ulcérées; - Dermatoses faciales. d- Effets indésirables Ils sont le plus souvent réversibles. Leur prévention repose sur une bonne information du malade, un diagnostic précis et la surveillance du traitement. L enfant est plus exposé au risque ; une information des parents et une surveillance médicale sont recommandées. 108

140 [125]: Tableau 16 : Les incidents et accidents sont résumés dans ce tableau Atrophie - Épidermique : amincissement épidermique, fragilité au moindre traumatisme (réversible), - Dermique : retard de cicatrisation, télangiectasies, purpura ecchymotique, vergetures (non réversibles) Dermatites du visage Acné induite Aggravation d une rosacée Rosacée cortisonique Dermatite périorale Infections cutanées Aggravation d une infection (herpès +++, dermatophytoses, gale..) Infection secondaire d une dermatose (peu fréquent) Dermatoses de cause non contrôlée Phénomène de rebond Dépendance Effets secondaires oculaires Glaucome Cataracte Effets hormonaux Hypertrichose Hyperplasie sébacée Généraux : rares Divers Hypopigmentation Granulome glutéal infantile Eczéma de contact allergique au DC ou à l excipient 109

141 2- Les Antiseptiques [128]: L'emploi d'antiseptiques dans les toxidermies améliore l'évolution et réduit le temps de cicatrisation. On distingue : * Les antiseptiques majeurs : bactéricides et à large spectre - Biguanides : chlorhexidine (Hibitane ), - Halogénés : dérivées iodés (Bétadine ), - Dérivés chlorés : Dakin, - Alcools : Alcool éthylique 70. * Les antiseptiques intermédiaires : bactéricides et à spectre étroit Ammoniums quaternaires :Sterlane. * Les antiseptiques mineurs : bactériostatiques et à spectre étroit - Carbanilides : Triclocarban (Solubacter, Septivon ) - Diamidines : Hexamidine (Hexomédine ) - Acides : acide salicylique (Dermacide ) - Dérivés métalliques : Nitrate d'argent, Sulfates de cuivre et zinc. 3 - Les Bains et les émollients - Sont utiles pour décaper les lésions et soulager le prurit. - Ils peuvent être associés à tous les autres traitements. - Exemple : * Emollients : Petrolatum (Vaseline ), * Bains : d amidon ou de savon d avoine. 110

142 4- les Antibiotiques - Ne sont administrés qu en cas d infection bactérienne. - Ils ne sont pas utilisés à titre préventif. B- TRAITEMENT SYSTÉMIQUE 1- Les Antihistaminiques [105] a- Les Anti-histaminiques de première génération : Ils sont liposolubles et traversent la barrière hémato-encéphalique. Ils agissent par antagonisme compétitif au niveau des récepteurs, entraînant un effet sédatif. On distingue : - Dexchlorphéniramine : Polaramine (cp, injectable), - Hydroxyzine : Atarax (cp, sirop, injectable), - Méquitazine : Primalan (cp, sirop). Ils sont contre-indiqués en cas de Glaucome. b- Les Anti-histaminiques de 2 ème génération : Ils ne présentent pas d'effets centraux en raison de leur hydrophilie et de leur fixation réduite au niveau des récepteurs cérébraux. On distingue : - Cetirizine : Zyrtec, Virlix (cp 10 mg, sirop, gouttes), 111

143 - Fexofenadine : Telfast ( cp 180 mg), - Desloratadine : Aerius, Deslor (cp 10 mg). Ils sont contre-indiqués chez l enfant de moins de 2 ans. 2- Les inhibiteurs de la dégranulation mastocytaire - Le Cromoglycate disodique : Nalcron, - Le kétotifène : Zaditen : son efficacité dans l'urticaire n'a pas été établie. 3- Les corticoïdes oraux [129] Une dose de 0,5 à 1 mg/kg/j de prednisone est parfois utilisée. Mais aucune preuve de leur intérêt et/ou de leur efficacité n a été apportée. 4- Les techniques de désensibilisation Elles ont été proposées pour la pénicilline et les sulfamides, en particulier chez les enfants atteints du SIDA. Les protocoles utilisent des doses très faibles rapidement croissantes pour aboutir à des doses thérapeutiques en quelques heures. Le risque d accidents urticariens ou anaphylactiques impose leur pratique en milieu hospitalier. 112

144 5- Les immunoglobulines intraveineuses [130, 131, 132] Il a été récemment démontré que l administration d immunoglobulines intraveineuses à hautes doses (1 g/kg/jour pendant 2 à 3 jours) constitue un traitement efficace des formes graves de toxidermies. On suppose que ce traitement agirait en inhibant l apoptose massive des kératinocytes. 6- Autres : En cours d évaluation [114]: D autres médicaments ont été proposés en cas de toxidermies graves sur base de rapports isolés ou de petites séries de patients. Leur utilisation ne peut pas être recommandée actuellement sans études contrôlées plus approfondies. Il s agit de : - La Cyclosporine : effet inhibiteur sur les lymphocytes T, - La N-acétylcystéine : inhibition de la production de TNF-α et augmentation de la clairance des médicaments, - La Pentoxyfylline : inhibiteur de la production de TNF-α et de l activation lymphocytaire T, - Cyclophosphamides : inhibition de la cytotoxicité à médiation cellulaire, - Anticorps monoclonaux chimériques anti- TNF-α (infliximab). 113

145 C- TRAITEMENT CHIRURGICAL [105] Il est utilisé de manière occasionnelle pour le débridement ou le nettoyage de lésions cutanées nécrotiques. D- TRAITEMENT PRÉVENTIF [105] Le médecin doit prévenir le malade de la possibilité d apparition d une éruption suite à la prise d un médicament. Il doit faire mention de la gravité de l accident et des risques majeurs liés à une réintroduction du médicament, en particulier lors d un accident allergique ou en présence de signes de gravité. Le médecin doit aussi mentionner tous les médicaments à éviter qui appartiennent à la même classe thérapeutique ou qui ont une sensibilité croisée. Le médecin pourra, éventuellement, faire appel au centre régional de pharmacovigilance qui possède de telles listes. En cas d accident grave ou de mécanisme allergique présenté par le malade, une carte ou un certificat devrait être délivré comportant la nature de l accident et le médicament responsable. 114

146 III. INDICATIONS [48, 100,134] L'administration de tout médicament qui n'est pas indispensable doit être interrompue. Les antihistaminiques, les émollients et les dermocorticoides peuvent être administrés en cas de prurit intense. La corticothérapie générale est réservée à des situations très particulières (exemple : les érythrodermies, surtout lorsqu'elles s'intègrent dans le tableau dit d'hypersensibilité avec polyadénopathie, splénomégalie, lymphocytose atypique, hyperéosinophilie). Les malades atteints de toxidermies graves engageant le pronostic vital (syndrome de Lyell, d'hypersensibilité, érythrodermie ) doivent être hospitalisés en milieu spécialisé. A- L exanthème maculo-papuleux [31-100] La reconnaissance et l arrêt du médicament incriminé constituent la base du traitement. En cas de prurit intense,on a recours aux : - Emollients - dermocorticoides :classe 1 ou

147 B- L urticaire et l œdème de Quincke [51-135] 1- L urticaire - Les Antihistaminiques Ils constituent le pilier de la thérapie de l urticaire ; surtout les antihistaminiques à longue durée d action : Loratidine et Cetizine. La Prise nocturne est recommandé afin d éviter la sédation à l école. Si l urticaire n est pas suffisamment réprimé après 1 à 2 jours de traitement ; une augmentation progressive des doses voir l association d un deuxième antihistaminique d une autre classe chimique est recommandé. - Le Kétotifène (Zaditen ) : son efficacité dans l'urticaire n'a pas été établie. - Les traitements locaux : n ont pas d utilité. ils peuvent transitoirement apaiser le prurit (exemple : bains d amidon). - Les dermocorticoides sont inutiles. - Les corticoïdes systémiques : n ont pas de place dans l urticaire banale. 2- L œdème de Quincke Il s agit d urgence qui nécessite une hospitalisation en réanimation : - L oxygénothérapie - L Adrénaline : En aérosol ou en sous cutané: 0,25-1 mg, 116

148 Ou en IV lente : dans les formes graves. - Les corticoïdes : Celestène ( 4-8 mg), Solumédrol ( mg) : IM ou IV selon la gravité. - Les Antihistaminiques : Prolamine en IM ou IV. C- La pseudo-maladie sérique Le traitement est essentiellement symptomatique : Le prurit peut être traité par les antihistaminiques oraux et / ou les DC de faible à moyenne activité, Les AINS peuvent soulager les arthralgies, Parfois on a recours à une corticothérapie générale de courte durée s il existe une atteinte rénale associée. D- L érythème pigmenté fixe La majorité des EPF sont asymptomatiques et ne posent pas de sérieux problèmes chez l enfant, dans les autres cas les antihistaminiques oraux ou les DC classe 1 ou 2 peuvent être utiles. E- La photosensibilité Le traitement consiste en: une protection solaire 117

149 un traitement symptomatique par les antihistaminiques oraux ou les DC en cas de prurit ou d inconfort. une corticothérapie générale est réservée aux formes graves. F- L érythème polymorphe [136, 137, 138] Mineur : bénin Les antihistaminiques oraux ou DC classe 1 ou 2 peuvent être utile en cas de prurit. Les érosions buccales, génitales ou cutanées requièrent un traitement local : - Topiques antiseptiques et antibiotiques ; - Bains antiseptiques ; - Bains de bouche et anesthésiques. Majeur : peut être grave et imposer une hospitalisation. On a recours à une antibiothérapie générale (principalement les cyclines). G- Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse [139] - Une éviction rapide du médicament responsable améliore le pronostic vital. - Place de la corticothérapie orale ou intraveineuse à haute dose : 118

150 Une amélioration notable de la symptomatologie clinique a été notée. Les effets bénéfiques porteraient aussi bien sur les manifestations cutanées du syndrome que sur l atteinte des organes internes. Toutefois, il n existe pas actuellement d étude clinique contrôlée apportant la preuve que les glucocorticoïdes systémiques raccourcissent la durée du DRESS, en diminuent la morbidité et augmentent la survie. Il semble que l usage des glucocorticoïdes systémiques à hautes doses, mais pendant de brèves périodes, semble souhaitable en cas de DRESS cutané et/ou interne sévère. - Les dermocorticoides topiques puissants : Ils ont certainement leur place dans le traitement notamment en cas d atteinte cutanée prédominante du DRESS. - La N-acétylcystéine : Utilisée à haute dose par voie intraveineuse, elle a été proposée pour son action inhibitrice sur la production de cytokines inflammatoires et l expression d ICAM-1 par les kératinocytes. Ses effets bénéfiques dans le DRESS doivent cependant être confirmés avant de recommander son utilisation. 119

151 H- La pustulose exanthématique aigue généralisée [140] La corticothérapie topique ou générale peut atténuer les signes inflammatoires locaux et généraux. Cependant, il n existe pas de consensus ; et les effets secondaires des glucocorticoïdes (surtout par voie générale) doivent être mis en balance avec le bénéfice éventuel car la PEAG guérit spontanément assez vite. I- Le syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson [ ] Il n existe pas de traitement spécifique et standardisé du syndrome de Lyell et de Stevens- Johnson, cependant certaines mesures s imposent : - Arrêt du ou des médicaments suspects. - Hospitalisation urgente et transfère dans une unité de soins intensifs ou dans un centre spécialisé dans la prise en charge des grands brûlés. - Mesures générales : - Apport massif d eau, d électrolytes et de macromolécules (albumine) par voie veineuse périphérique. - Apports nutritionnels hypercalorique et hyperprotidique : indispensable pour compenser les pertes protéiques et favoriser la cicatrisation. 120

152 - Prévention des infections : repose sur des soins locaux avec une antibiothérapie adaptée. - Réchauffement : élévation de la température extérieure 30 Ŕ 32 C avec des bains chauds. - Les glucocorticoïdes systémiques : leurs utilisation est controversée : Certaines études leur attribuent un effet bénéfique en freinant la progression de la nécrose épidermique et donc une amélioration de la survie. Par contre ; quand plus de 20% de la surface corporelle est atteinte par le décollement cutané, les glucocorticoïdes semblent en tout cas strictement contreindiqués, car le risque de septicémie s accroît considérablement [143]. - Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) [144]. Elles sont utilisées à fortes doses (1 g/kg/jour pendant 2 à 3 jours). Les résultats cliniques, initialement prometteurs, ont cependant été remis récemment en question [132]. - Le thalidomide, le cyclophosphamide, la ciclosporine A ou la plasmaphérèse n ont pas fait preuve d efficacité sur de grandes séries de patients [145, 146]. 121

153 ÉVOLUTION PRONOSTIC Plus de 90 % des toxidermies chez l enfant sont bénignes [2] : éruptions érythémateuses, urticaires, photosensibilités, l érythème pigmenté fixe, pustulose exanthématique aiguë généralisée Les formes qui mettent en jeu le pronostic vital : anaphylaxie, vasculites, syndrome d hypersensibilité et surtout le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell sont rares [2]. 1- L exanthème maculo-papuleux : Son évolution est le plus souvent favorable en une semaine laissant parfois place à une fine desquamation. Du fait d une éventuelle évolution vers le syndrome d'hypersensibilité; il faudrait systématiquement surveiller l apparition de l un des signes suivants : lésions muqueuses, oedème du visage, altération de l'état général et adénopathies. 2- Le syndrome d hypersensibilité médicamenteuse : [48-71] Le plus souvent lentement favorable : il est marqué par une succession de rémissions et de rechutes s étalant sur une période de un à plusieurs mois. Il faut cependant redouter une hépatite cytolytique, une néphropathie interstitielle, une pneumopathie interstitielle ou une myocardite à éosinophile qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital de l enfant. 122

154 3- L urticaire Sa localisation au niveau des voies aériennes supérieures peut engager le pronostic vital. L autre complication potentiellement létale est la survenue d un choc anaphylactique. 4- Syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell [81-84] Le décès survient dans environ 30 % des cas pour le syndrome de Lyell et dans 5% des cas pour le syndrome de Stevens- Johnson, le plus souvent du fait d une détresse respiratoire aiguë, d une défaillance polyviscérale ou d un sepsis. L arrêt précoce du médicament responsable est associé à un meilleur pronostic. Dans les cas favorables, la cicatrisation cutanée est obtenue en 1 à 3 semaines (plus pour les lésions muqueuses). Des séquelles à type de cicatrices pigmentaires, de dystrophies unguéales, de synéchies muqueuses (notamment vaginales), ainsi que des séquelles oculaires parfois sévères peuvent être observées. 5- Pustulose exanthématique aiguë généralisée : [88] L évolution est favorable en 10 j ; les pustules disparaissent laissant place à une fine desquamation. 123

155 6- Érythème pigmenté fixe : [40] L évolution est favorable en quelques jours avec possibilité de cicatrice pigmentée séquellaire. En cas de réintroduction du médicament inducteur, les lésions récidivent sur le même site (fixe). 124

156 Etude pratique 125

157 PREMIÈRE OBSERVATION Il s agit de l enfant W. Ismail, âgé de 5 ans, quatrième d une fratrie de cinq, originaire et habitant Rabat, scolarisé (Maternelle), d un niveau socioéconomique moyen. 1- Motif de consultation : L enfant a consulté pour des lésions érythémateuses généralisées à la suite de la prise de Néomox ( Amoxicilline). 2- Antécédents : * Personnels : - Médicaux : Grossesse bien suivie ; Accouchement à terme avec un poids de naissance de 3,5 kg ; Pas de notion de souffrance néonatale ; Bonne évolution staturo-pondérale et psychomotrice ; Bien vacciné selon le P.N.I. - Chirurgicaux : rien à signaler. * Familiaux: rien à signaler. 3- Histoire de la maladie : Le début de la symptomatologie remonte à 2 jours après le début du traitement (à la suite d une fièvre, l enfant a consulté au centre de santé où la diagnostic d angines a été posé et a été mis sous Néomox ) où l enfant a 126

158 développé des lésions érythémateuses sous forme de papules diffuses accompagnées de prurit, de douleurs articulaire et de vomissements. 4- L examen clinique * Général : Enfant en assez bon état général, conscient, fébrile à 38 C avec une bouffissure du visage et des lèvres oedematiées. * Cutanéo-muqueux : Lésions cutanées papulo-maculeuses et érythémateuses diffuses. Ces lésions prédominent au niveau des membres inférieurs, Elles sont mobiles, fugaces et oedematiées, Accompagnées d un prurit intense à l origine de lésions de grattage. * ORL : Amygdales érythémateuses. * Ostéo-articulaire : Les articulations sont libres, mobiles et indolores, Pas de signes inflammatoires en regard. Le reste de l examen somatique est sans particularités. Devant cette sémiologie élémentaire cutanée et vu les antécédents de prise médicamenteuse (Diapamox ), le diagnostic de "L urticaire médicamenteux" a été retenu. 127

159 5- Traitement : * Soins locaux à base d antiseptiques : - Chlorhexidine : Septeal solution. - Crème lavante : Sedasteril. * Traitement systémique : - Les corticoïdes oraux : à dose de 4 mg/kg/j de prednisone pendant 3 jours, - Puis relais par les anti-histaminiques de première génération : Primalan 6- L évolution : L évolution est favorable : 3 jours après le début du traitement ; les lésions urticariennes ont régressé, de même que les signes généraux à savoir la fièvre et les arthralgies. 128

160 Figure 25 : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans après prise de Néomox. 129

161 Figure 26 : : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans après prise de Néomox. 130

162 Figure 27 : Urticaire médicamenteux chez un enfant de 5 ans après prise de Néomox. 131

163 DEUXIÈME OBSERVATION IL s agit de l enfant D. Amina, âgée de 12 ans, l aînée d une fratrie de quatre, originaire et habitant Témara, scolarisée, d un niveau socio-économique moyen. 1- Motif de consultation : L enfant a consulté pour des lésions érythémato-pustuleuses généralisées à la suite de la prise de Gardénal (Phénobarbital). 2- Antécédents : * Personnels : rien à signaler. * Familiaux: rien à signaler. 3- Histoire de la maladie : A la suite d une crise tonico-clonique généralisée ; l enfant a consulté aux urgences de l hôpital de Témara et a été mis sous Gardénal après confirmation du diagnostic d épilepsie sur le tracé de l EEG. Deux jours après la prise du médicament ; l enfant a présenté une éruption cutanée érythémato-pustuleuses généralisées avec fièvre et arthralgies, le tout évoluant dans un contexte d altération de l état général. 4- L examen clinique * Général : Enfant en assez bon état général, conscient, fébrile à 38 C et présentant une hyperhémie conjonctivale. 132

164 * Cutanéo-muqueux : Présence de lésions cutanées généralisées sous forme de nombreuses pustules : De moins de 5 mm de diamètre, Non folliculaires, Développées sur des placards érythémateux étendus, Prédominant sur le visage et les plis. * Ostéo-articulaire : Les articulations sont libres, mobiles et indolores, Pas de signes inflammatoires en regard. * Des aires ganglionnaires : Présence d une adénopathie cervicale sous maxillaire lenticulaire, mobile et indolore. Le reste de l examen somatique est sans particularités. 5- Examens complémentaires : - NFS : hyperleucocytose à PNN. - Prélèvement bactériologique de la pustule : stérile. - Ionogramme sanguin : normale Devant cette sémiologie élémentaire cutanée et vu les antécédents de prise médicamenteuse (Gardénal ), le diagnostic de " Pustulose exanthématique aiguë généralisée " a été retenu. 133

165 6 - Traitement : * Soins locaux à base d antiseptiques afin d éviter la surinfection des lésions de grattage : - Chlorhexidine : Septeal solution. - Crème lavante : Sedasteril. * Traitement systémique : - Les corticoïdes oraux : à dose de 4 mg/kg/j de prednisone pendant 3 jours, - Puis relais par les Anti-histaminiques de première génération : Primalan 7- L évolution : Bonne évolution après une semaine de traitement: les pustules ont disparus laissant place à une fine desquamation. 134

166 Figure 28 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée chez une fille de 12 ans après prise de Gardénal. 135

167 Figure 29 : Pustulose exanthématique aiguë généralisée chez une fille de 12 ans après prise de Gardénal. 136

168 TROISIÈME OBSERVATION IL s agit de l enfant M. Iliass, âgé de 4 ans, deuxième d une fratrie de deux, originaire et habitant Rabat, scolarisé (Maternelle), d un niveau socioéconomique moyen. 1- Motif de consultation : L enfant a consulté pour une lésion érythémato-bulleuse pigmentée localisée à la suite de la prise de Bactrim ( Triméthoprime- Sulfaméthoxazole). 2- Antécédents : * Personnels : - Médicaux : Grossesse bien suivie, Accouchement à terme médicalisé par voie basse, Poids de naissance de 3,200 kg, Pas de notion de souffrance néonatale ( APGAR 10/10), Allaitement au sein jusqu à l âge de 6 mois puis diversification complète, Bonne évolution staturo-pondérale et psychomotrice, Bien vacciné selon le P.N.I. Suivi pour bronchoalvéolites depuis l âge de 2 ans. - Chirurgicaux : Rien à signaler. 137

169 * Familiaux: - Mère suivie pour eczéma des mains, - Père suivi pour hypertension artérielle. 3- Histoire de la maladie : Douze heures après la prise du médicament : Bactrim ; l enfant a présenté une éruption cutanée érythémato-bulleuse pigmentée localisée au niveau du dos sans signes généraux associés. 4- L examen clinique * Général : Enfant en bon état général, apyrétique, conjonctives normocolorées. Poids = 20 kg et Taille = 1,12 m ; * Cutanéo-muqueux : Présence d une lésion cutanée sous forme de plaque ovalaire vésiculobulleuse : De 5 cm /5 cm de diamètre, Bien circonscrite, De couleur érythémato-violacées, Œdémateuses +/- douloureuses, Localisée au niveau du dos, Avec quelques décollements épidermiques. * Les aires ganglionnaires : sont libres. Le reste de l examen somatique est sans particularités. 138

170 Devant cette sémiologie élémentaire cutanée et vu les antécédents de prise médicamenteuse (Bactrim ), le diagnostic de " Erythème pigmenté fixe" a été retenu. 5- Examens complémentaires : - TPO (test de provocation orale) : réintroduction du médicament après 6 semaines Positif (la lésion récidive au même site : fixe). 6 - Traitement : * Soins locaux à base d antiseptiques afin d éviter la surinfection des lésions de grattage. - Chlorhexidine : Septeal solution. - Crème lavante : Sedasteril. * Traitement systémique à base d anti-histaminiques de première génération : Primalan sirop. 7- L évolution : Bonne évolution après 4 jours de traitement : Les lésions inflammatoires ont disparus laissant place à une cicatrice pigmentée séquellaire sur le même site (= fixe++). 139

171 Figure 30 : Erythème pigmenté fixe localisé au niveau du dos chez un enfant de 4 ans après prise de Bactrim. Figure 31 : Photo après traitement : les lésions inflammatoires ont disparu laissant place à une plaque pigmentée brune ardoisée. 140

172 Figure 32 : Photo après test de provocation oral : la lésion récidive au même site (fixe). 141

173 Discussion 142

174 Sur le plan épidémiologique : [2] Les toxidermies médicamenteuses sont des dermatoses fréquentes chez l enfant. Cependant elles le sont moins que chez l adulte. On a étudié trois cas de toxidermies, l âge de survenue des lésions était de 4, 5 et 12 ans (moyenne d âge de 7 ans). Certains auteurs rapportent une prédominance masculine tandis que d autres études épidémiologiques retrouvent un sexe ratio identique. L analyse de nos trois observations a montré une prédominance masculine (2 garçons pour une fille). Sur le plan étiopathogénique : [2, 17, 12, 13, 14] Les toxidermies semblent survenir sur un terrain génétiquement prédisposé : L érythème pigmenté fixe et le syndrome d hypersensibilité semblent plus fréquents chez les sujets à peau noire ; à l inverse, les éruptions érythémateuses sont plus souvent retrouvées chez les sujets à peau blanche. On a décrit des formes familiales de toxidermies aussi bien bénignes que sévères en particulier le syndrome d hypersensibilité. De nombreuses associations ont été rapportées avec divers phénotypes du complexe majeur d histocompatibilité en particulier HLA- B

175 La littérature récente a surtout insisté sur le rôle favorisant d un phénotype de dégradation lente du médicament (exemple acétylation lente pour les réactions aux sulfamides). Les enfants infectés par le VIH présentent une incidence plus élevée de réactions cutanées aux médicaments principalement aux sulfamides antibactériens. Chez nos trois malades, aucun antécédent familial n a été retrouvé. Par ailleurs, ils sont tous immunocompétent et le typage HLA n a pas été réalisé. Sur le plan clinique : [2,48, 81, 147] Les éruptions érythémateuses sont les plus fréquentes des toxidermies chez l enfant ; elles représentent à elles seules 30 a 40 % des notifications, suivies par l urticaire qui est retrouvé dans environ 20 % des cas. Les réactions de photosensibilités sont rarement rapportées (moins de 3 % des notifications). Les formes sévères incluant angioedème, anaphylaxie, vasculite (souvent chez l enfant sous forme de "pseudo-maladie sérique"), syndrome d hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell représentent environ 10 % des cas. Dans notre étude on a recensé un cas d urticaire médicamenteux, un cas d érythème pigmenté fixe et un cas de pustulose exanthématique aigue généralisée. Le premier cas s est manifesté par des lésions cutanées sous forme de papules et de macules érythémateuses diffuses prédominant au niveau des 144

176 membres inférieurs, elles étaient mobiles, fugaces et oedematiées, accompagnées d un prurit intense. Le deuxième cas s est manifesté par une lésion cutanée sous forme de plaque ovalaire vésiculaire et bulleuse, bien circonscrite, de couleur érythématoviolacées, oedémateuses +/- douloureuses, localisée au niveau du dos, avec quelques décollements épidermiques. Le troisième cas s est manifesté par des lésions cutanées généralisées sous forme de nombreuses pustules non folliculaires, développées sur des placards érythémateux étendus, prédominant sur le visage et les plis. Ces tableaux cliniques concordent avec ceux rapportés dans la littérature. Sur le plan étiologique : [ 2, 147] Les médicaments anti-infectieux sont les premiers en cause chez I enfant. Au deuxième rang on retrouve les anticonvulsivants tandis que les antalgiques, antipyrétiques et AINS ont une faible prévalence. Dans notre étude, les familles de médicaments incriminées sont : les β lactamines (l Amoxicilline) dans le premier cas, les Antiépileptiques (le Phénobarbital) dans le second et les sulfamides (le Triméthoprime- Sulfaméthoxazole) dans le troisième cas. Sur le plan paraclinique : [2, 110, 111, 112, 113, 114] Le diagnostic positif des toxidermies est clinique, les examens complémentaires ne sont indiqués que dans les formes sévères. Dans notre cas de pustulose exanthématique généralisée un bilan 145

177 biologique fait d une NFS et d un ionogramme sanguin a été réalisé et a objectivé une hyperleucocytose à PNN. Par ailleurs, un prélèvement bactériologique de la pustule a également été fait et qui est revenu stérile. La biopsie cutanée est intéressante dans les formes atypiques et graves des toxidermies. Les tests cutanés relèvent encore du domaine de la recherche clinique et sont rarement réalisables et potentiellement dangereux ; on considère actuellement qu ils n ont d intérêt que dans des situations bien définies. ils n ont pas été réalisé chez nos trois malades. Le Test de Provocation Oral est réservé aux enfants rapportant des réactions peu graves et sont contre-indiquées dans les pseudo-maladies sériques et les toxidermies potentiellement sévères. L un de nos malade a bénéficié du TPO six semaines après la première introduction ; il est revenu positif : la lésion a récidivé au même site ; c est le cas de l érythème pigmenté fixe. Sur le plan thérapeutique : [2, 48, 100,134] L'administration de tout médicament non indispensable doit être interrompue. La poursuite de l'administration comporte en effet un risque d'extension des lésions voire d'apparition de lésions graves. Les antihistaminiques, les émollients et les dermocorticoides peuvent être indiqués en cas de prurit intense. La corticothérapie générale est réservée à des situations très particulières: érythrodermies, surtout lorsqu'elles s'intègrent dans le tableau dit 146

178 d'hypersensibilité avec polyadénopathie, splénomégalie, lymphocytose atypique et hyperéosinophilie. Les malades atteints de toxidermies graves engageant le pronostic vital (syndrome de Lyell, d'hypersensibilité, érythrodermie ) doivent être hospitalisés en milieu spécialisé. Chez nos trois malades l arrêt du médicament responsable a constitué la base du traitement, l autre volet a consisté en un traitement locale et un traitement systémique à base d antihistaminiques et de corticostéroïdes. Sur le plan évolutif : [ 2, 48] Plus de 90 % des toxidermies chez l enfant sont bénignes: éruptions érythémateuses, urticaires, photosensibilités, l érythème pigmenté fixe, pustulose exanthématique aiguë généralisée Les formes qui mettent en jeu le pronostic vital : anaphylaxie, vasculites, syndrome d hypersensibilité et surtout le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell sont rares. L évolution chez nos trois malades était favorable. 147

179 Conclusion 148

180 Le terme de "Toxidermie" est définit comme étant l ensemble des réactions cutanés liés à l administration systémique d un médicament. Les toxidermies chez l enfant sont moins fréquentes que chez l adulte. La hiérarchie des médicaments inducteurs est également différente, les médicaments anti-infectieux et en particulier les aminopenicillines sont les premiers en cause chez I enfant. L étiopathogénie des toxidermies reste encore mal élucidée, mais on admet actuellement qu il existe une prédisposition génétique liée surtout au type HLA- B57 et que l infection par le VIH constitue un facteur de risque majeur dans la survenue de ces dermatoses. Sur le plan physiopathologique, Les toxidermies résultent soit d'un mécanisme immunologique (démontré ou probable) soit d'un mécanisme non immunologique (encore appelé pharmacologique) prévisible ou imprévisible. Leur présentation clinique est extrêmement polymorphe et peuvent, en dehors de tableaux spécifiques, simuler de nombreuses dermatoses. L utilisation des tests cutanés (patch-tests, prick-tests et intradermoréactions) dans l exploration de toxidermies est encore en cours d évaluation et reste controversée ; les principaux problèmes étant, plus que le risque, la sensibilité et la spécificité de ces tests. Le test de provocation est éthiquement illicite compte tenu du risque qu il fait courir au patient. Le traitement consiste avant tout en l interruption du médicament suspect qui demeure une règle de " bon sens" et qui doit être pondérée en fonction de son importance thérapeutique. Les traitement locaux sont utilisés à visée 149

181 symptomatique (les antiseptiques et les dermocorticoides) et les traitements systémiques (La corticothérapie générale) ne se discutent que dans les formes graves. La majorité des toxidermies sont bénignes (éruptions érythémateuses, urticaires, photosensibilités...) et évoluent d une manière favorable, les formes de mauvais pronostic qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital étant plus rares (surtout syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique). 150

182 resume 151

183 Nous rapportons dans notre étude trois cas de toxidermies médicamenteuses chez l enfant notifiés en consultation de Dermatologie Pédiatrique à l hôpital d Enfants de Rabat. Le terme de "Toxidermie" est définit comme étant l ensemble des réactions cutanés liés à l administration systémique d un médicament. L analyse de ces observations a montré une prédominance masculine ( 2 garçons pour une fille). L âge de survenue des lésions était de 4, 5 et 12 ans (moyenne d âge de 7 ans). Du point de vue clinique ; on a recensé un cas d urticaire médicamenteux, un cas d érythème pigmenté fixe et un cas de pustulose exanthématique aigue généralisée. Du point de vue étiologique, les familles de médicaments incriminées dans notre étude sont : les β Lactamines (l Amoxicilline), les Antiépileptiques( le Phénobarbital) et les sulfamides( le Triméthoprime-Sulfaméthoxazole). Sur le plan thérapeutique, l arrêt du médicament responsable a constitué la base du traitement, l autre volet était d adopter un traitement locale et un traitement systémique à base d antihistaminiques et de corticostéroïdes dans les trois cas. L évolution chez les trois malades était favorable. 152

184 SUMMARY We relate in our study three cases of drugs eruption in children notified in consultation of Dermatology in Paediatrics Hospital of Rabat. Drug eruption is defined as being the whole cutaneous reactions linked to the systemic administration of a drug. Analysis of this observations has shown masculine predominance. The age of injuries occurring was 4, 5 and 12 years old (the average age is 7 years old). According to the clinical point of view, we have taking the census of an Urticaria case, Fixed drug eruption case and an Acute generalized exanthematous pustulosis case. Of an etiological point of view, the drugs families responsible in our study are Beta-lactam (Amoxicillin), Anticonvulsants (Phenobarbital) and sulfonamides (Co-trimoxazole). The elimination of the drug witch is responsible of the drug eruption settles the base of the treatment; the other strand was to adopt a topical and a systemic treatment based an antihistamines and an oral corticosteroids. The evolution of the three patients was favourable. 153

185 154

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206 175

207 Serment d'hippocrate Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité. Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont dus. Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité, la santé de mes malades sera man premier but. Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés. Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les nables traditions de la profession médicale. Les médecins seront mes frères. Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir et mon patient. Je maintiendrai le respect de la vie humaine dès la conception. Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances médicales d'une façon contraire aux lois de l'humanité. 176

208 Je m'y engage librement et sur mon honneur. 177