LA RAGE. Écologie de la rage animale. De l'animal à l'homme : les conditions requises. 1 - la rage sauvage

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1 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 1 - LA RAGE La rage est une zoonose, c'est à dire une maladie animale qui peut être transmise à l'homme : tous les animaux à sang chaud, des mammifères aux oiseaux, sont réceptifs à la rage. De l'animal à l'homme : les conditions requises 1 des réservoirs de virus Une zoonose ne peut exister que grâce à la permanence d'un réservoir animal : dans le cas de la rage, les réservoirs de virus sont des mammifères sauvages qui hébergent le virus pendant une très longue durée. 2 des distributeurs de virus (les vecteurs) - les distributeurs primaires sont les réservoirs du virus : en fin de maladie, ces animaux sauvages deviennent excréteurs de virus dans la salive et le transmettent par morsure, soit à leurs congénères ce qui entretient le réservoir soit à d'autres animaux qu'ils rencontrent. - les distributeurs secondaires sont les animaux domestiques mordus par les animaux sauvages excréteurs : chiens, chats, bovins, chevaux, qui n'ont pas été vaccinés... 3 des hommes En général, le virus de la rage sera transmis à l'homme par inoculation de la salive virulente d'un animal enragé, sauvage ou domestique : par morsure et, plus rarement, par griffure ou par léchage d'une plaie ou d'une muqueuse. une fois déclarée, la rage est une encéphalite toujours mortelle. Écologie de la rage animale 1 - la rage sauvage Les virus de la rage se perpétuent dans deux grands cycles naturels : 1. la rage des carnassiers sauvages La rage des carnassiers est présente sur tous les continents. Seuls quelques pays sont préservés par leur insularité et des mesures sanitaires draconiennes à leurs frontières : Grande- Bretagne, Japon, Australie, Îles du Pacifique. Les vecteurs du virus, varient selon les pays : en Europe en Amérique du Nord en Afrique au Moyen-Orient en Afrique du Sud le renard roux le raton-laveur, la moufette. le chacal le loup la mangouste 2. la rage des Chiroptères Chez les chauves-souris des mammifères volants la rage se présente le plus souvent comme une infection chronique : elles peuvent excréter le virus dans leur salive et dans leurs urines pendant de longues périodes, ce qui en fait des distributeurs primaires potentiellement redoutables :

2 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 2 - les chauves-souris hématophages (les vampires) d'amérique latine sont responsables de la rage paralytique du bétail, tuant chaque année plusieurs centaines de milliers d'animaux. la rage des chauves-souris est présente dans la majeure partie du globe, y compris dans les pays indemnes de la rage des carnivores terrestres tels que la Grande-Bretagne et l'australie. la rage des chauves-souris est peu fréquente en France : une dizaine de cas (affectant la Sérotine commune) on été recensés depuis Les chauves-souris constituent le quart des mammifères de la planète avec près de espèces, dont une trentaine en Europe. La Pipistrelle représente près des 2/3 des chauves-souris vivant en France : on estime sa population à plusieurs dizaines de millions d'individus. De petite taille 3 à 5 cm elle séjourne dans les fissures des murs). 2 - la rage urbaine ou «rage des rues» Les chiens constituent le réservoir et le vecteur principal du virus dans le monde. L'OMS estime que la rage des rues est responsable de plus de 99 % des cas de rage humaine responsable d' au moins décès chaque année. Les chiens errants sont les intermédiaires entre la rage sauvage et la rage urbaine : ils transmettent la rage à d'autres animaux sauvages, aux herbivores et aux carnivores domestiques non vaccinés (chiens, chats). La rage canine sévit sous forme d'enzooties dans les zones économiquement défavorisées d'afrique, d'asie et d'amérique du Sud. Par contre, la rage des rues a disparu d'amérique du Nord, d'europe de l'ouest et du Japon, car ces pays éliminent les chiens errants et vaccinent les animaux domestiques. enzootie : maladie contagieuse qui frappe les animaux d'une région. l'enzootie est l'équivalent de l'endémie. La rage en France 1 - la rage humaine En France, aucun cas de rage humaine contractée sur le territoire n'a été déclaré depuis 1924 et ce, malgré l'apparition de la rage vulpine 1. Cependant, 20 patients sont décédés de rage en France entre 1970 et 2003 : suite à des morsures dans des pays d'enzootie canine (dont la moitié en Afrique du Nord). c'est à cause de leur taille que les enfants sont particulièrement exposés au risque, puisque 10 des 20 cas sont des enfants de 10 ans et moins. La rage vulpine en 1987 et en la rage du renard En Europe, le réservoir et vecteur de la rage a été, jusqu'en 1996, le renard : Partie de la Pologne à la fin de la dernière guerre mondiale, la rage du renard a traversé le Rhin en mars 1968, progressant jusqu'à envahir le quart nord-est du pays. Le front de la rage vulpine s'est ensuite stabilisé. Pour l'année 2000, le ministère de l'agriculture avait encore déclaré infectés par la rage cinq départements, proches de l'allemagne. Depuis le 30 avril 2001, la France a été officiellement déclarée indemne de rage s'agissant des animaux terrestres (il faut deux ans sans rage pour qu'un pays soit déclaré officiellement indemne de rage). 1 renard (latin, vulpinus) : la rage du renard est la rage "vulpine"

3 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 3 - Comment la France a-t-elle enrayé l'épizootie vulpine? Jusque 1986, on a utilisé conjointement deux tactiques : 1 ère la vaccination des vecteurs secondaires : on a pratiqué la vaccination des animaux domestiques puisque, dans plus de 90 % des cas, ce sont des animaux domestiques contaminés par le renard qui servaient de relais du virus vers l'homme. 2 ème la diminution du réservoir de virus : on a longtemps espéré qu'une diminution de la densité des populations de renards (par piégeage, empoisonnement, chasses...) permettrait la disparition de l'épizootie, un renard enragé ayant moins de chance de rencontrer un autre renard qu'il puisse contaminer. Mais la dynamique de reproduction de l'espèce vulpine a déjoué cette tentative. La vaccination des renards En 1986, la France a mis en œuvre la vaccination orale des renards (déjà pratiquée avec succès en Suisse dès 1978) à l'aide de capsules contenant soit un virus vivant atténué, soit un vaccin recombiné vaccine - glycoprotéine virale enrobées dans un appât. Les campagnes de vaccination sont pratiquées deux fois par an : au printemps et en automne. On largue les appâts vaccinaux par hélicoptère à raison de 15 appâts par km 2. Les résultats ont été spectaculaires : > 4000 cas en cas en cas en 1998 L'effet secondaire de la vaccination des renards auquel il fallait s'attendre c'est que les renards pullulent On essaie donc de mettre au point un vaccin contre la fécondité du renard! incidence annuelle de la rage animale en France

4 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 4 - LES VIRUS DE LA RAGE Les virus de la famille des Rhabdoviridae 1 font partie de l'ordre des Mononégavirales leur génome est un ARN non segmenté ce sont des virus enveloppés : par conséquent des virus fragiles, Les virus de la rage appartiennent au genre Lyssavirus 2. La détermination de la séquence du génome viral codant la protéine N permet de définir 7 génotypes : Génotype Virus distribution géographique espèces concernées efficacité du vaccin 1 Rage classique mondiale Homme, carnivores sauvages et domestiques, chauves-souris. oui 2 Lagos bat Afrique chauves-souris frugivores, chats, chiens. non 3 Mokola Afrique Homme, musaraignes, chats, chiens, rongeurs. non 4 Duvenhage Afrique du Sud Homme, chauves-souris insectivores. non 5 EBL-1 Europe Homme, chauves-souris insectivores. partielle 6 EBL-2 Europe Homme, chauves-souris insectivores. oui 7 ABL Australie Homme, chauves-souris frugivores et insectivores. oui EBL = European Bat Lyssavirus (bat = chauve-souris) ABL = Australian BL La structure d'un virus de la rage Les Rhabdovirus se présentent sous la forme d'un bâtonnet ( = 80 nm, longueur variable de 120 à 180 nm) avec une extrémité plate et l'autre arrondie, leur conférant un aspect en "balle de revolver" tout à fait caractéristique : virus rabique sur le flanc gauche (flèche) spicules de l'enveloppe nucléocapside extraite du virion : symétrie hélicoïdale Il existe des formes filamenteuses allant jusqu'à 300 nm. 1 Rhabdovirus : du grec rhabdos = baguette d'après la forme "rectangulaire" du virion. 2 Lyssavirus : du grec lussa = la folie.

5 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 5 - le virus de la rage Le brin génomique d'arn et la protéine N qui le recouvre forment une nucléocapside hélicoïdale condensée en un ressort d'une quarantaine de spires et à laquelle plusieurs molécules L et P sont associées. La face interne de l'enveloppe est tapissée par la matrice (protéine M). La glycoprotéine G est insérée dans l'enveloppe sous forme de trimères (spicules) responsables de l'attachement et de la fusion. 1 - la nucléocapside le génome c'est un ARN de polarité négative, non segmenté et de 12 kb : 3' 5' N P M G L un site promoteur sur lequel la transcriptase se fixe, une séquence (~ 50 nt) transcrite en un ARN leader et servant de signal d'encapsidation : il fixe la protéine N. 5 gènes, dans l'ordre : N, P, M, G, L : - N (Nucléoprotéine) code la protéine de capside (~ 400 aa), - P (Phosphoprotéine) code le co-facteur de l'arn-polymérase L (~ 200 aa), - M (Matrice) code la protéine de matrice (~ 200 aa), - G (Glycoprotéine) code la glycoprotéine d'enveloppe (~ 500 aa), - L (Large) code l'arn-polymérase (~ 2000 aa). les gènes sont bordés par deux séquences (~ 10 nt) servant de signaux de début et de fin de transcription séparées par une séquence intergénique non codante de taille variable (2 à 24 nt). est une séquence non codante. la capside la capside résulte de l'assemblage d'environ 2000 molécules de protéine N autour du génome pour former une nucléocapside de symétrie hélicoïdale. La nucléocapside prend l'allure d'un ressort condensé dans l'axe du virus. Une cinquantaine de molécules du complexe Polymérase (ARN-polymérase L et co-facteur P) sont associées à la nucléocapside. 2 - l'enveloppe l'enveloppe proprement dite : l'enveloppe recouvre étroitement la nucléocapside. Dans la double couche lipidique, d'origine cellulaire, sont insérées les spicules (trimères de la glycoprotéine G), assurant la fixation du virus aux récepteurs cellulaires. la glycoprotéine G induit des anticorps protecteurs car ils empêchent la fixation des virions aux récepteurs cellulaires. la matrice : la protéine M forme une couche qui tapisse la face interne de l'enveloppe. Elle intervient dans l'assemblage du virion en réunissant les spicules et en condensant la nucléocapside en hélice. début intergène fin

6 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 6 - LE CYCLE DE MULTIPLICATION la totalité du cycle est intracytoplasmique Le cycle de multiplication du virus de la rage s'applique, dans ses grandes lignes, à tous les virus appartenant à l'ordre des Mononegavirales, leurs génomes ayant une organisation globalement identique. 1 - la fixation Les spicules (G) 3 se fixent aux récepteurs cellulaires. Les récepteurs doivent être présents sur les nombreux types cellulaires sensibles à l'infection : tissus musculaire, nerveux, cutané, glandulaire (glandes salivaires, foie, reins). Le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (nachr) serait important pour l'infection des neurones et des cellules musculaires par le virus rabique. 2 - la pénétration Le virion est endocyté par la cellule : l'acidification de l'endosome modifie la conformation de la glycoprotéine G qui acquiert des propriétés fusogéniques : l'enveloppe fusionne avec la membrane de l'endosome et la nucléocapside est libérée dans le cytoplasme. 3 - l'éclipse La phase des synthèses virales : l'expression du génome : l'arn viral (le v-arn) est transcrit en ARN messagers qui sont traduits en protéines. 3' N P M G L La libération de la nucléocapside dans le cytoplasme active les complexes de transcription [P + L] : - P, en reconnaissant le promoteur unique situé au début du génome, favorise le positionnement de L. - la protéine L exerce 3 activités enzymatiques : ARN polymérase ARN dépendante : exerçant les deux activités transcriptase / réplicase, méthylase : pour la coiffe des ARN-messagers, poly A polymérase : pour la queue des ARN-messagers. Le génome viral reste encapsidé : les protéines N s'écartent transitoirement au moment du passage du complexe ARN polymérase Le modèle théorique illustre l'écartement local pour permettre la réplication : P dégage l'adn pour permettre l'activité de L. 5' la réplication du génome : a d'abord, synthèse de matrices d'arn + (l'antigénome ou c-arn). b puis synthèse de nouveaux génomes (v-arn) à partir de ces matrices. la transcription secondaire : les nouveaux génomes sont transcrits en ARN messagers qui sont traduits en protéines de structure.

7 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p assemblage Des vésicules ont transporté les spicules vers la région baso-latérale de la membrane cytoplasmique avec laquelle elles fusionnent. (revoir le poly "La multiplication des virus", schéma p. 7). La protéine M se dépose sur la face interne de la membrane cytoplasmique. Elle interagit : avec l'extrémité des spicules qu'elle rassemble, avec les nucléocapsides dont elle assure la condensation sous la forme hélicoïdale caractéristique. Bien que les brins d'arn + et d'arn soient recouverts par la protéine N, seules les nucléocapsides virales se fixent à la protéine M. Le mécanisme assurant cette sélection n'est pas connu. Nucléocapsides et virions s'amassent dans une matrice fibreuse et forment des inclusions caractéristiques observables au microscope optique : les corps de Negri 1 Neurone du cerveau d'un bovin victime de la rage À droite du noyau, en position intracytoplasmique, l'amas ovalaire fléché constitue un corps de Negri 5 - libération On peut observer : soit un bourgeonnement externe des particules virales, à partir de la membrane cytoplasmique, soit un bourgeonnement interne à partir des membranes du réticulum et de l'appareil de Golgi (où a eu lieu la synthèse et la glycosylation de la protéine d'enveloppe G). Dans ce cas, les virions sont transportés dans des vésicules qui fusionnent avec la membrane cytoplasmique. bourgeonnement du virus de la rage 1 Adelchi Negri : médecin italien élève de Golgi qui a décrit cette lésion en 1903.

8 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 8 - PHYSIOPATHOLOGIE DE LA RAGE 1 - la pénétration du virus Le virus de la rage est le plus souvent inoculé à son hôte lors de la morsure par un animal contaminé : il se multiplie d'abord dans les cellules musculaires. il pénètre dans le système nerveux par endocytose au niveau des terminaisons nerveuses libres et des jonctions neuromusculaires. 2 - l'invasion centripète du système nerveux Les virions sont transportés dans l'axone (par la dynéine 1 ) vers le corps cellulaire où le virus se multiplie. Les virions qui bourgeonnent du neurone infecté, sont libérés dans l'espace intersynaptique et infectent le neurone post-synaptique suivant. Le virus parvient au cerveau où il se réplique. 3 - la diffusion centrifuge à partir du cerveau Le virus se dissémine ensuite dans tous les tissus par voie centrifuge, infectant les glandes salivaires mais aussi l'œil, les follicules pileux, le pancréas et les reins. Les lésions cellulaires sont très discrètes «le virus semble tuer l'organisme sans détruire la cellule» Bien que la présence du virus dans tous les neurones soit objectivée par la mise en évidence des antigènes rabiques, l'examen histologique ne révèle pas de lésions importantes. Ce n'est pas la mort du neurone, mais le dysfonctionnement créé par la multiplication du virus qui est responsable des signes cliniques et de la mort. On ne peut que "s'émerveiller devant la stratégie diabolique mise en œuvre par le virus de la rage : au niveau de la morsure, la multiplication virale ne produit pas d'effet cytopathogène susceptible de présenter les antigènes viraux au système immunitaire. après s'être introduit dans le système nerveux il échappe, presque totalement, à la surveillance immunitaire de l'hôte. Les anticorps n'apparaissent qu'à la phase terminale de la rage. la multiplication du virus dans le cerveau, en particulier dans le système limbique 2, rend l'hôte agressif : condition indispensable de sa transmission à un nouvel hôte. dans le système nerveux les virions produits par un neurone infecté fusionnent immédiatement avec les neurones voisins sans provoquer de destruction cellulaire. par contre, dans les glandes salivaires, les virions formés par les cellules sont sécrétés dans la salive au même titre que le mucus. Le virus peut ainsi être transmis avant que son hôte ne meure... 1 voir La multiplication des virus, p.6 2 le système limbique contrôle les émotions et le comportement.

9 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 9 - LA CONTAMINATION HUMAINE soins homme vecteur contact homme morsure chiens chats bétail animaux commensaux morsure aérosol - morsure chauve-souris la voie cutanée Notion capitale : la peau saine est une barrière infranchissable pour le virus rabique. La contamination humaine par voie cutanée est la modalité la plus fréquente (99 %). Elle résulte : le plus souvent de la morsure par un animal enragé et excréteur de virus, et, plus rarement : d'un léchage sur une plaie fraîche, une peau excoriée, d'une griffure (chat) par des griffes souillées de bave, de la manipulation d'un animal enragé (mort ou vivant). le virus peut franchir les muqueuses le léchage ou la projection de gouttelettes de salive virulente sur les muqueuses conjonctivale, olfactive ou labiale présente un risque théorique plus grand que le léchage de la peau excoriée. la voie aérienne il s'agit d'une modalité exceptionnelle : l'inhalation d'un aérosol de particules virales (qui sont ensuite véhiculées par le nerf olfactif) est tout à fait exceptionnelle : visite d'une grotte habitée par des colonies importantes de chauves-souris (1 cas aux États-Unis). manipulations au laboratoire (2 cas) les soins à un homme enragé la transmission interhumaine est possible, le malade étant potentiellement infectant. c'est pour cette raison qu'à la suite de deux cas de rage hospitalisés en phase terminale en France, il a fallu pratiquer respectivement 143 et 36 traitements "post exposition" parmi le personnel soignant et l'entourage des patients. les greffes de cornée rabiques il s'agit d'une transmission interhumaine exceptionnelle : cinq cas dans la littérature (dont deux en France).

10 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p LA RAGE La multiplication du virus dans le cerveau déclenche inexorablement une encéphalite mortelle dont l'expression clinique est variable : - chez le renard le renard, normalement très respectueux du «territoire» de ses voisins, devient agressif et contamine ses congénères. Il perd sa méfiance habituelle et se rapproche de l'homme et de ses animaux domestiques, qu'il pourra contaminer par morsure. Des animaux sauvages mordus par le renard peuvent également perdre leur méfiance habituelle et être à l'origine d'une contamination. - chez le chien la rage peut se présenter sous la forme furieuse (animal agressif, hurlements rauques traduisant des signes laryngés) ou sous la forme paralytique (la rage mue - muette) avec atteinte d'emblée du train postérieur. - chez le chat la rage peut également se présenter sous la forme furieuse (et dans ce cas l'animal est particulièrement dangereux pour l'homme) ou sous la forme paralytique. - chez les bovins la forme paralytique est habituelle. Les premiers symptômes (salivation permanente, déglutition difficile) évoquent l'absorption d'un corps étranger : en tentant de l'extraire, l'homme risque de se contaminer. - chez la chauve-souris la chauve-souris change aussi de comportement : elle sort le jour. Les morsures peuvent passer inaperçues car elles sont de petite taille, indolores et situées dans des zones comme le cuir chevelu... CHEZ L'HOMME L'incubation L'incubation, totalement silencieuse, dure en moyenne six semaines. La durée de l'incubation est raccourcie en cas de morsures profondes ou multiples de la face et des mains régions riches en terminaisons nerveuses Chez l'enfant, la durée d'incubation est significativement plus courte que chez l'adulte. Du fait de leur taille, les enfants sont plus souvent mordus au visage. Inversement, l'incubation peut être exceptionnellement longue : en 1991, aux États-Unis, trois immigrants qui n'étaient pas retournés dans leur pays d'origine depuis respectivement 11 mois, 4 ans et 6 ans, sont décédés de la rage. Les souches isolées ont été trouvées proches des souches du Mexique, du Laos et des Philippines dont ils étaient respectivement originaires. durées des incubations observées en Thaïlande chez 707 cas de rage humaine survenus entre 1979 et 1985.

11 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p Progression de la maladie Phase symptômes durée statut viral Incubation asymptomatique jours multiplication du virus dans le tissu musculaire peu de virions statut immunologique 0 (1) Prodromes fièvre, nausées anorexie douleur au niveau de la morsure 2-10 jours peu de virions dans le SNC et dans le cerveau 0 (1) Neurologique 1 spasmes pharyngés hydrophobie hyperactivité anxiété, dépression 2-7 jours titre en virions élevé Anticorps dans le sérum et le SNC (LCR) Neurologique 2 Paralysie Coma coma arrêt cardiaque hypotension hypoventilation 0-14 jours titre en virions élevé (1) bien que les protéines virales soient hautement immunogènes. La période d'état : la phase encéphalitique Caractérisée par l'apparition des signes neurologiques, cette période, habituellement fébrile, peut prendre trois aspects : 1 - la forme spastique (ou hydrophobique) C'est la forme la plus classique et le plus fréquente. Les signes caractéristiques sont d'ordre moteur : le malade est animé de mouvements involontaires, brusques, désordonnés, intéressant surtout le visage, mais aussi les membres. Ces mouvements interviennent dans la dynamique respiratoire (respiration hoqueteuse, pauses, soupirs, sanglots) et dans la déglutition (dysphagie spastique élective pour les liquides). Ces spasmes sont accentués par les stimuli les plus variés : bruit, lumière vive, souffle d'air ou tentative de déglutition des liquides. Le spasme hydrophobique est caractéristique de la rage humaine. Moins caractéristiques sont les troubles végétatifs qui peuvent apparaître secondairement : sueur, hypersécrétion des larmes et hypersalivation (le malade «écume de rage» ). le spasme hydrophobique il s'agit d'un spasme pharyngo-laryngé et diaphragmatique douloureux avec rejet de la tête en arrière et hyperextension du tronc. La crise cède très vite mais laisse une impression de terreur si intense que, malgré leur soif, les malades n'osent plus boire. Ce phénomène devient rapidement un réflexe conditionné qui se déclenche à la vue d'un simple verre d'eau. 2 - la forme furieuse (ou psychiatrique) Il s'agit d'une variante violente et dramatique de la forme spastique : l'hyperexcitabilité du malade se traduit par une agressivité, des réactions violentes vis-à-vis de l'entourage. L'évolution de la forme furieuse vers le coma et la mort est rapide. 3 - la forme paralytique (ou tranquille) Elle est plus rare et de diagnostic beaucoup plus difficile. La rage paralytique est une paralysie ascendante ressemblant au syndrome de Landry-Guillain-Barré : paralysie des membres inférieurs, puis troubles sphinctériens et enfin atteinte bulbaire, responsable d'un arrêt cardio-respiratoire.

12 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p QUE FAIRE DEVANT UNE MORSURE... Les soins locaux sont essentiels Le traitement après exposition au risque rabique doit être entrepris sans délai. Devant toute morsure ou griffure, il faut en urgence désinfecter les plaies, l'élimination mécanique et chimique du virus étant la protection la plus efficace : on lave à grande eau la région mordue avec du savon ou un détergent (qui sont des virucides) puis on rince abondamment. on applique ensuite de l'alcool à 60, de la Bétadine ou de l'eau de Javel diluée (éviter l'eau oxygénée et le mercurochrome). on ne suture pas la plaie mais on pense à la prévention du tétanos! (un rappel de vaccin). une antibiothérapie est prescrite pour éviter l'infection de la blessure par d'autres agents pathogènes pouvant être transmis par l'animal (Pasteurella, notamment). La personne exposée est ensuite adressée à un centre antirabique qui seul peut apprécier le risque de contamination et décidera la mise en œuvre de la vaccination post-exposition. Faut-il un traitement antirabique? la réponse dépend de l'animal mordeur! 1 - l'animal est vivant et récupéré - le propriétaire de l'animal est connu que l'animal soit vacciné ou non, le propriétaire doit le soumettre à 3 visites vétérinaires : J0 - J8 - J15 - l'animal court encore... il faut prévenir le commissariat de police, la gendarmerie, les pompiers ou la mairie. Si l'animal est récupéré, il sera mis en observation comme ci-dessus. - si l'animal meurt au cours de la période d'observation : on commence un traitement antirabique complet. 2 - l'animal a été abattu contacter la mairie qui appelle les services vétérinaires départementaux. La tête de l'animal est expédiée par ces services dans un conteneur réfrigéré à un laboratoire spécialisé. on commence le traitement antirabique Selon les résultats du laboratoire, le traitement sera interrompu ou poursuivi. Pourquoi trois visites? Dans le cas de la rage du chien, la durée de l'incubation, totalement silencieuse, est très variable : de 3 semaines à trois mois (des cas de plus de deux ans ont été signalés). La salive de l'animal peut être virulente durant les derniers jours qui précèdent les premiers signes cliniques. Mais il y a 80 % de chances que la maladie se déclare chez lui dans les 2 ou 3 jours qui suivent la morsure. D'où la règle internationale de surveillance vétérinaire durant 10 jours de tout animal mordeur, étendue à 15 jours en France en raison de rares cas où, 13/14 jours avant l'apparition des premiers signes de rage, la salive était déjà virulente. La période d'excrétion salivaire est inconnue dans la plupart des autres espèces, ce qui a pour conséquence l'instauration immédiate du traitement. 3 - l'animal a disparu on fait un traitement antirabique complet En France, en 2002, les 55 centres antirabiques ont enregistré : consultations : 4041 consultants ont été traités, 90 % suite à la morsure d'un animal domestique (le chien dans 73 % des cas et le chat dans 20 %), 85 % des traitements ont été institués à la suite d'une contamination par un animal disparu.

13 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p LE TRAITEMENT ANTIRABIQUE Il s'agit d'un traitement post exposition : la longue incubation de la maladie permet au vaccin d'assurer une immunité protectrice avant que le virus infectant n'atteigne le système nerveux central. Le vaccin "traitement" Le vaccin est, dans les pays développés, un vaccin inactivé obtenu en culture cellulaire (sur cellules Vero). Les autres pays produisent des vaccins inactivés fabriqués sur cerveau de mouton ou de souriceau nouveau-né, responsables d'accidents neurologiques sévères : encéphalites et myélites d'origine immuno-allergique. Protocole classique de l'oms 5 injections IM (dans le deltoïde) d'une dose de vaccin : J0 J3 J7 J14 J30 (1) (1) (1) (1) (1) Protocole réduit de l'institut Pasteur (dit "2-1-1") 4 injections IM (dans le deltoïde) le premier jour, on injecte 2 doses en 2 points différents : J0 J7 J21 (2) (1) (1) on observe un pic d'anticorps au 14 jour, plus précoce qu'avec le schéma de l'oms (pic au 30 jour). La séroprévention les immunoglobulines réduisent les échecs de la vaccination en cas de contamination grave : une sérothérapie locale (au niveau de la morsure) et générale précède la vaccination, qui doit être faite selon le protocole classique de l'oms. On utilise des immunoglobulines antirabiques d'origine équine ou (mieux) d'origine humaine (Imogam Rage Mérieux). Le vaccin "préventif" - indications les voyageurs pour l'afrique, l'asie, l'amérique du Sud. les personnes exposées au risque : personnel de laboratoire travaillant sur le virus, vétérinaires, personnel des abattoirs. - modalités le vaccin est identique au vaccin traitement, mais la concentration antigénique est moins élevée (1,5 UI contre 2,5 UI) : 2 injections (IM ou SC) à un mois d'intervalle, 1 rappel après un an, puis un rappel tous les trois ans. on peut contrôler le taux des anticorps pour vérifier la protection. Une telle vaccination ne supprime pas l'obligation d'un traitement à la suite d'une contamination, mais elle réduit l'importance du traitement : injection de 2 doses de vaccin à 3 jours d'intervalle.

14 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p LES EXAMENS DE LABORATOIRE Le diagnostic clinique de la rage (animale ou humaine) n'est jamais un diagnostic de certitude. Le seul diagnostic indiscutable est le diagnostic biologique effectué au laboratoire. En France, trois laboratoires sont habilités par les ministères de l'agriculture et de la Santé à effectuer le diagnostic biologique de rage : les Instituts Pasteur de Paris, l'institut d'hygiène de la Faculté de Médecine de Strasbourg, et le Centre National d'études sur la rage de Nancy. Les examens de laboratoire ne sont décrits ici que parce qu'ils "résument" la plupart des examens utilisés en virologie médicale les prélèvements animaux Ce sont les plus fréquents. Selon l'espèce animal incriminée, on envoie au laboratoire : l'animal entier, s'il s'agit d'un petit mammifère (fouine, furet, écureuil ), la tête entière pour de plus gros animaux (chien, chat, renard), détachée au niveau des vertèbres cervicales, uniquement le cerveau s'il s'agit d'un gros herbivore, En général les recherches portent sur les zones particulièrement riches en virus rabique : la corne d'ammon située dans la circonvolution de l'hippocampe, le bulbe rachidien, le cervelet, le cortex et les glandes salivaires. les prélèvements humains - du vivant d'un malade : Le diagnostic biologique parfois demandé dans les cas de suspicion clinique de rage humaine est difficile, car les divers tests ne sont pas toujours positifs. Le diagnostic de certitude ne peut reposer que sur un faisceau de preuves. la recherche de virus et d'antigènes rabiques : prélèvement de salive (par aspiration), LCR, biopsies cutanées (terminaisons nerveuses des follicules pileux menton, nuque), appositions cornéennes par attouchement du globe oculaire avec une lame de microscope. la recherche et le dosage des anticorps : sang total, LCR. - après la mort : envoi du cortex cérébral, de l'hippocampe, glandes salivaires, œil. Les techniques plusieurs techniques sont employées pour le diagnostic : Les prélèvements sont acheminés sous réfrigération (à + 4 C), dans un double emballage étanche. 1 identifier les antigène rabiques dans les cellules par immunofluorescence directe Sur des impressions de corne d'ammon, de bulbe et de cortex. Technique de référence, elle peut conduire à un diagnostic certain en quelques heures, sur du matériel frais ou bien conservé. Le test est basé sur la reconnaissance de l'antigène rabique par un anticorps spécifique couplé à la fluorescéine : les anticorps fluorescents se fixeront seulement sur l'antigène, révélant celui-ci lors de la lecture de la lame à l'aide d'un microscope fluorescent. Lors de chaque lecture, on doit introduire un témoin positif et négatif.

15 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p par une méthode ELISA (technique sandwich) On réalise une immunocapture des antigènes rabiques. Les puits d'une plaque de microtitration sont tapissé par les anticorps d'un sérum de lapin immunisé contre les antigènes de la nucléocapside. Le surnageant du broyat de tissu est déposé dans les puits. L'antigène, s'il est présent, est capturé par l'anticorps. Après lavage, on ajoute les anticorps antirabiques couplés à la peroxydase. Le substrat ajouté subit l'action de l'enzyme : l'apparition d'une couleur jaune, signe la présence de l'antigène rabique dans le tissu testé. Le test est simple, rapide (quelques heures), sensible et spécifique. 2 isolement du virus L'isolement du virus sur culture cellulaire (cellules en lignées continues de neuroblastome de la souris) est un test très sensible et permet de porter un diagnostic rapide (moins de 24 heures) si le prélèvement a été correctement réalisé. L'isolement confirme la détection des antigènes viraux et permet de déterminer le sérotype de la souche isolée à l'aide d'anticorps monoclonaux. On recherche les antigènes viraux dans les cellules inoculées, par les tests d'immunofluorescence directe ou d'immunoenzymologie décrits ci-dessus. La technique est plus rapide, plus fiable et moins dangereuse que l'inoculation à la souris. isolement du virus 1 - sur culture cellulaire : (2- par inoculation intracérébrale au souriceau nouveau-né :) 3 détection de l'arn viral À partir de la salive ou du LCR, le génome viral peut être détecté par amplification génique (RT-PCR (Polymerase chain reaction). 4 génotypage du virus Après l'amplification par RT-PCR on procède au séquençage du gène de la nucléoprotéine N et de la glycoprotéine G. 5 dosage des anticorps Le titrage des anticorps permet de vérifier et d'évaluer le degré d'immunité des sujets contre la rage, avant ou après exposition au risque de contamination (seuil immunisant : > 0,5 UI par ml). On utilise une technique immunoenzymatique de type ELISA. La détection des anticorps antirabiques dans le sang n'a qu'un intérêt très limité dans le diagnostic de la rage car ils n'apparaissent que tardivement.

16 ATTITUDE PRATIQUE QUAND UNE RAGE EST SUSPECTÉE ÉTAT DE L'ANIMAL NATURE DU CONTACT ANIMAL HOMME AU MOMENT DE L'ACCIDENT EN COURS D'OBSERVATION TRAITEMENT Aucune lésion, contact indirect Léchage d'une peau intacte enragé ou non enragé ou non aucun enragé ou non enragé ou non aucun sain sain aucun Léchage des muqueuses ou d'une peau abrasée sain enragé vaccination dès les premiers signes de rage chez l'animal rage suspectée sain vaccination immédiate à cesser si l'animal est normal 15 jours après le contact enragé, échappé ou inconnu vaccination immédiate Morsures légères sain sain aucun sain rage suspectée enragé, échappé inconnu ou animal sauvage enragé sain vaccination dès les premiers signes de rage chez l'animal vaccination immédiate à cesser si l'animal est normal 15 jours après le contact vaccination complète Morsures multiples graves ou touchant la face sain sain Imogam Rage sain enragé Imogam Rage immédiat + vaccin dès les premiers signes de rage chez l'animal rage suspectée enragé, échappé ou inconnu sain Imogam Rage + vaccin immédiat à cesser si l'animal est normal 5 jours après le contact Imogam Rage + vaccin immédiat Comme on peut le voir : tout est question de bon sens il est souhaitable de conserver l'animal vivant si l'animal mordeur s'est échappé le traitement est obligatoire

17 - Virus de la rage, JC Lemahieu et A. Decoster, FLM, p. 17 -