Traitement antibiotique

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1 Traitement antibiotique I. Boyadjiev, F. Garnier et C. Martin En cas d infection bactérienne grave une antibiothérapie est souvent débutée sans attendre la confirmation bactériologique de l'infection et l'identification de son agent causal. Les termes d'antibiothérapie probabiliste, empirique, non documentée, à l'aveugle, de première ligne ont à peu près la même signification. Ce concept s'oppose à celui d'antibiothérapie documentée, adaptée qui est réalisée après obtention des résultats bactériologiques. Indications de l antibiothérapie probabiliste Indications urgentes C'est le cas lorsque la pathologie infectieuse engage le pronostic vital. L infection crée un retentissement systémique (sepsis sévère et choc septique) Le sepsis est considéré comme la traduction clinique chez les patients d une infection grave, qui crée une réponse inflammatoire systémique dans l organisme (1, 2). Le sepsis sévère et le choc septique ont une évolution souvent grave avec une mortalité qui dépasse 30 à 40% et peut atteindre 60%, voire plus. Le tableau I résume les définitions qui sont été établies par la Conférence de consensus commune à l American College of Chest Physicians (ACCP) et à la Society of Critical Care Medicine (SCCM) en 1992 (2) [voir p. 14 à 17 pour les nouvelles définitions de 2001]. Bien que l'origine septique ne soit pas toujours démontrée, sepsis sévère et choc septique s'associent à une bactériémie dans 30 à 50% des cas (3). En pratique, ces états infectieux graves justifient toujours une antibiothérapie probabiliste.

2 168 Sepsis sévère et choc septique Tableau I Définitions (Voir aussi le tableau I p. 15). Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) (équivalent de l anglais Systemic Inflammatory Response Syndrome) Réponse systémique à de nombreuses agressions, et qui se manifeste par deux, ou plus, des signes suivants : 1. température > 38 C ou < 36 C 2. fréquence cardiaque > 90 bat/min 3. fréquence respiratoire > 20 resp./min ou PaCP2 < 32 mm Hg 4. globules blancs > ou < 4 000/mm 3, ou > 1 0% de formes immatures Sepsis : c est un SRIS dû à une infection Sepsis sévère : c est un sepsis associé à une (ou plusieurs) hypoperfusions d organe, ou à une hypotension. 1. Hypoperfusion d organe (liste non limitative) élévation de la concentration en lactate oligurie encéphalopathie 2. Hypotension artérielle : PAS < 90 mmhg ou réduction > 40 mmhg par rapport à la PAS antérieure (pour les sujets hypertendus) Choc septique : tableau de sepsis sévère associé à une hypotension artérielle malgré une expansion volémique jugée adéquate, ou nécessité d employer des agents inotropes et/ou vasopresseurs (à ce moment, les patients peuvent ne plus être hypotendus). L'infection survient sur un terrain particulier Il s'agit de l'ensemble des facteurs préexistants à l'infection et qui grèvent le pronostic. L'influence de ces facteurs est connue de longue date (4). Il faut d'abord distinguer l'immunodéficience : traitement immunosuppresseur, neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 500/mm 3 [5]), transplantation d'organe, splénectomie, patient atteint de sida Toutes ces situations prédisposent à l'installation d'une infection fulminante. D'autres pathologies chroniques aggravent nettement le pronostic : affections hépatiques (cirrhose, hypertension portale), cardio-vasculaires (classe IV de la NYHA), grands vieillards Lorsqu'il s'agit d'une infection nosocomiale, la pathologie d'entrée peut aussi être envisagée dans cette perspective. Les patients neurotraumatisés, les blessés médullaires, les grands brûlés entrent alors dans ce cadre. Quant à la ventilation mécanique, elle représente un facteur prédisposant majeur : 22,2% des patients ventilés contre 3,1% des patients non ventilés vont développer une pneumonie nosocomiale. Une conférence de consensus (6) a retenu deux types d'indication d antibiothérapie probabiliste en cas de pneumonie acquise sous ventilation artificielle : gravité de l'état infectieux et/ou de la pneumonie (détérioration des échanges gazeux et de l'état hémodynamique, extension rapide des images radiologiques ou signes de défaillance viscérale) ou contexte épidémique particulier (suspicion de pneumonie à Legionella, Serratia, Acinetobacter, Pseudomonas, staphylocoque méticilline-résistant).

3 Traitement antibiotique 169 L'infection intéresse un site dont les défenses immunitaires sont faibles ou inexistantes Il peut s'agir d'une septicémie, d une endocardite, d'une infection articulaire, d'une méningite, d'une cellulite extensive ou de signes prémonitoires d'une telle atteinte (purpura extensif évoquant une méningococcémie). Il faut en rapprocher les pyélonéphrites avec obstacle sur les voies excrétrices urinaires et les infections chez les patients porteurs d'une prothèse valvulaire. Indications non urgentes Une antibiothérapie non documentée peut être nécessaire alors qu aucun prélèvement bactériologique n a pu être réalisé en raison d un plateau technique insuffisant ou lorsque l infection touche un site difficile à prélever (pneumonie chez un patient non ventilé). C'est aussi le cas lorsque les prélèvements sont restés négatifs et que la symptomatologie clinique indique l'emploi d'antibiotiques. Absence d'indication Devant une hyperthermie bien tolérée, il faut savoir résister à la pression de l'entourage et parfois de l'équipe chirurgicale, réaliser des prélèvements bactériologiques et évoquer une fièvre non bactérienne (virale, fungique) ou non infectieuse (allergique, paranéoplasique, centrale ). L'antibiothérapie probabiliste n'est pas systématiquement le traitement des fièvres inexpliquées. Mesures préalables à l antibiothérapie En dehors du traitement symptomatique (réanimation hémodynamique, respiratoire ), deux mesures préalables sont indispensables : effectuer des prélèvements bactériologiques et déterminer la place de traitements non antibiotiques du sepsis. En ce qui concerne les prélèvements bactériologiques, il faut d'abord définir la nature du prélèvement (hémocultures, uroculture, prélèvement pulmonaire, ponction lombaire), le mode de prélèvement et de transport. Prélever plusieurs hémocultures (idéalement de trois à quatre) est souvent indispensable avant d instituer une antibiothérapie probabiliste. Elles ont parfois déjà été prélevées en raison d'une hyperthermie (> 38 C) ou d'une hypothermie (< 36 C). Sinon, la première injection d'antibiotique est différée (de une à deux heures) pour permettre le prélèvement de trois ou quatre hémocultures (quel que soit le niveau de température). Par contre, la suspicion d une méningite n autorise pas

4 170 Sepsis sévère et choc septique de différer la prescription d antibiotiques. Le prélèvement broncho-pulmonaire est systématique si le patient est intubé. Dans le cas contraire, l'indication d'une fibroscopie repose sur la présence de signes respiratoires infectieux cliniques (toux, encombrement, détresse respiratoire) et radiologique (opacité en foyer). Le prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR) doit avoir des indications larges : toute symptomatologie neurologique fébrile. Dans tous les cas, un contact téléphonique entre le clinicien et le bactériologiste permet de préciser la pathologie, d'orienter le diagnostic bactériologique rapide (examen direct, détection d'antigènes bactériens) et de s'entendre sur les antibiotiques à tester. L'examen direct est d'interprétation aisée lorsque le liquide provient d'un site normalement stérile (méninges, plèvre, péritoine) à condition, bien sûr, que la densité bactérienne dépasse le seuil de sensibilité de détection (environ 10 3 à 10 4 bactéries/ml.). À l'opposé, les prélèvements de sites normalement colonisés (pharynx, selles) ou susceptibles de l être (trachée) posent des problèmes d'interprétation. Certaines méthodes de prélèvement visent à réduire le risque de contamination (prélèvement bronchique protégé, ponction vésicale suspubienne ). Définir la place d'autres traitements anti-infectieux est aussi une étape indispensable. Il s'agit, en premier lieu, de l'évacuation instrumentale d'un foyer de suppuration. En effet, l'antibiothérapie ne remplace ni le drainage chirurgical ou percutané d'une collection abcédée ni l'ablation d'un corps étranger ou de matériel infecté (y compris les cathéters intravasculaires). De même, la recherche d'un foyer infectieux (péritonéal le plus souvent), durant l'installation d'une ou plusieurs défaillances viscérales, passe parfois par une laparotomie exploratrice lorsque l'imagerie est peu probante. Dans le cas où un geste instrumental est indiqué, il est précédé d'une première injection d'antibiotiques. Un soin tout particulier est donné au conditionnement et à l'acheminement des prélèvements bactériologiques peropératoires. Enfin, les traitements par les inhibiteurs des médiateurs de l'inflammation (anticorps anti-endotoxine, anti-paf, anti-cytokines, corticoïdes, protéine C activée) ne sont envisagés dans ce chapitre. Critères de choix d un antibiotique Spectre Il doit comprendre la ou les espèces suspectes (tableau II) (7). Selon le site de l'infection, la responsabilité de certaines familles bactériennes est hautement probable (tableau III). Ainsi, dans les sepsis péritonéaux, Entérobactéries, bactéries anaérobies et entérocoques sont le plus souvent en cause et souvent associés (localisation sous mésocolique). Dans les infections de l'arbre urinaire, il s'agit presque exclusivement de bacilles à Gram négatif ou de staphylocoques et d'entérocoques. Les complications infectieuses de la chirurgie propre (orthopédie,

5 Traitement antibiotique 171 Tableau II Arguments bactériologiques schématiques pour le choix d'un antibiotique. Aminopénicillines + inhibiteur des β-lactamases Streptocoque Staphylocoque Staphylocoque méticilline- méticilline- Entérobactéries Acinetobacter sensible résistant Pseudomonas aeruginosa Anaérobies dont Bacteroides fragilis / Pénicilline M /- Ureïdopénicillines /- Carboxypénicillines / Inhibiteur des bêtalactamases Céphalosporines de troisième +/- +/ génération Ceftazidime Imipénème Fluoroquinolones -/+ +/ (ciproflo- +/- xacine) - Aminosides (synergie avec bêtalactamine) (amikacine) (amikacine) Glycopeptides chirurgie cardio-vasculaire, neurochirurgie) font surtout intervenir le staphylocoque et les bacilles à Gram négatif. Lorsqu'il existe une porte d'entrée cutanée (abcès, plaies, cellulite), staphylocoques et streptocoques sont le plus souvent en cause. Les germes responsables d'une pneumonie nosocomiale sont plus difficiles à prédire. Classiquement, les grands responsables sont les bactéries à Gram négatif, les staphylocoques, les bactéries anaérobies et, fréquemment (39%), des associations de ces germes. Il faut néanmoins individualiser les pneumonies nosocomiales précoces (moins de cinq jours après l'admission) qui sont dues le plus souvent à la flore endogène du patient (8). Ainsi, une pneumopathie précoce chez un patient préalablement sain (par exemple un sujet polytraumatisé) est souvent due à la flore commensale du rhinopharynx (pneumocoque, Hæmophilus influenzæ, staphylocoque méticilline-sensible). Quant au suivi épidémiologique de l'unité, il permet de détecter la résurgence de certains germes (staphylocoque méticilline-résistant, Pseudomonas, Acinetobacter ou Klebsiella multirésistantes). De même, la provenance du

6 172 Sepsis sévère et choc septique Tableau III Principaux agents pathogènes des infections nosocomiales (et incidence approximative) selon le site de l'infection. Infection de l'arbre urinaire Entérobactéries (60-70%) dont Escherichia coli (40%) Pseudomonas (8%) Entérocoques (15%) Staphylocoques (4%) Sepsis péritonéal (en général plurimicrobien) Bacilles à Gram négatif (60%) dont Escherichia coli (40%) Cocci à Gram positif (30%) dont entérocoques (20%) Anaérobies (30%) dont Bacteroides (20%) Complication infectieuse Staphylocoques (de 40 à 70%) (S. epidermidis si matériel de la chirurgie propre prothétique) chirurgie cardio-vasculaire Streptocoques (de 5 à 10%) (plurimicrobien : 10%) neurochirurgie Entérobactéries (de 10 à 50%) (parfois plurimicrobien) Pseudomonas (2 à 10%) orthopédie Anaérobies Entérobactéries (de 30 à 40%) Pseudomonas (de 17 à 30%) Pneumonie nosocomiale Staphylococcus aureus (de 7 à 15%) Streptococcus pneumoniæ (de 3 à 5%) Hæmophilus influenzæ (de 4 à 6%) Pneumonie précoce chez l'individu antérieurement sain (ex. : pneumonie chez un traumatisé avant le cinquième jour) Atteinte cutanée cellulitique Staphylocoques (45%) Streptococcus pneumoniæ (9%) Hæmophilus influenzæ (20%) Autres bacilles à Gram négatif (20%) Anaérobies (4%) Streptocoque (40%) Staphylocoque (30%) Anaérobies (30%) Bacilles à gram négatif (10-20%) Staphylocoque (50%) Infection sur cathéter Entérobactéries (30%) Pseudomonas (10-15%) Staphylocoque (40%) Endocardite en milieu chirurgical Streptocoque (25%) Bacilles à Gram négatif (20%) Méningite nosocomiale Bacilles à Gram négatif (60%) Staphylocoque (20%) Streptocoque (10%) Méningocoque (1%) patient (unité de médecine, de chirurgie, de réanimation, de long séjour) peut orienter vers certaines espèces ou certains profils de résistance. C'est ainsi qu'après avoir retenu quelques espèces suspectes, il faut déterminer leur profil de sensibilité le plus probable (9, 10). L'éventualité d'un traitement antibiotique antérieur (infections urinaires récidivantes, infections pulmonaires du sujet ayant une bronchopneumopathie chronique) doit faire craindre une résistance à cette antibiothérapie ou éventuellement une résistance croisée. Ainsi, pour Staphylococcus aureus, la sécrétion d'une pénicillinase est un axiome de base (plus de 90% des souches). Par contre, l'hypothèse de la

7 Traitement antibiotique 173 résistance à la méticilline dépend de l'origine du staphylocoque. L'incidence de la résistance à la méticilline est de 0 à 70%, voire plus, pour les staphylocoques hospitaliers, alors qu'elle est toujours quasi nulle pour les souches communautaires. En ce qui concerne les entérobactéries, le risque d'une multirésistance par sécrétion de bêtalactamases est évalué en fonction de la situation épidémiologique locale (tableau IV) (7, 9, 10). Le tableau IV (suite 1) présente les effets des carbapénèmases (enzymes hydrolysants les carbapénèmes, mais aussi les pénicillines et les céphalopsorines). Le tableau IV (suite 2) résume les effets des bêtalactamases sur les bêtalactamines. Pharmacocinétique Pharmacocinétique des antibiotiques chez les sujets en état d agression aiguë La première mesure à prendre chez ces malades est très souvent le rétablissement d une stabilité cardio-vasculaire. Une prolongation d un déficit de perfusion des divers tissus conduit à des dysfonctions des organes et à une dévitalisation de larges zones qui seront secondairement des niches pour le développement d une infection. On peut par ailleurs supposer que les constituants cellulaires du système immunitaire sont sujets aux mêmes dysfonctions que les cellules de l ensemble des tissus. Le remplacement des pertes sanguines et liquidiennes des sujets hypovolémiques doit être considéré comme un élément essentiel de la prophylaxie des infections. Cependant, ceci s accompagne d importantes perturbations de la pharmacocinétique des médicaments, et en particulier des antibiotiques. Volume de distribution Un phénomène extrêmement fréquent est la constatation d une élévation marquée du volume de distribution (Vd) des antibiotiques (11, 12). Ceux-ci sont dilués dans tous les liquides de l organisme. Ce volume inclus également celui qui entre et sort du malade au cours de la réanimation. On peut imaginer ce que cela peut représenter pour un polytraumatisé grave qui reçoit cinquante concentrés globulaires et de multiples litres de solutés cristaloïdes pour stabiliser son état cardio-circulatoire. Par ailleurs, la réponse de l organisme à l agression inclut la libération de nombreux médiateurs (histamine, bradykinine, prostaglandines, fractions du complément ) qui augmentent la perméabilité de la membrane capillaire et favorisent l accumulation de liquide extravasculaire. Ce phénomène se poursuit facilement pendant vingt-quatre à trente-six heures avant que la séquestration liquidienne ne soit éliminée par une crise polyurique. Du fait que la plupart des antibiotiques sont concentrés dans les liquides extracellulaires, il en résulte une baisse de la concentration de ces médicaments après l emploi des schémas posologiques habituels. L efficacité

8 174 Sepsis sévère et choc septique Tableau IV Phénotypes de résistance aux bêtalactamines des entérobactéries. Phénotypes Espèce et Mécanisme Antibiotiques % présentant de la le phénotype résistance inactifs actifs Amp. S E. coli pas de résistance aucun toutes les bêtalactamines Tic. S (50-70%) actives sur les bacilles à Cef. S P. mirabilis Gram négatif CRO. S (70-80%) Amp. r K. pneumoniæ bêtalactamase péni A uréidopénicillines ± Tic. r (40-60%) constitutive de carboxypénicillines péni. + inh. des Cef. S type SHV1, bêtalactamases CRO. S chromosomique C1G, C2G, C3G ou plasmidique imipénème Amp. R E. coli pénicillinase amino, carboxy, C1G, C2G ± Tic. R (20-30%) plasmidique uréidopénicillines C3G Cef. S P. mirabilis type TEM C1G, C2G ± monobactame CRO. S (10-20%) (ou oxa) imipénème K. pneumoniæ péni + inhibiteur des (20-30%) bêtalactamases Amp. R P. indole + céphalosporinase péni A uréido, carboxypénicilline ±* Tic. S (60-70%) inductible péni + inhibiteur C3G ±* Cef. R Citrobacter des bêtalactamases céphamycines CRO. S (40-50%) C1G, C2G imipénème Enterobacter (40-60%) Serratia (20-30%) Amp. R E. coli pénicillinase péni A C3G ±* Tic. R (10-20%) plasmidique péni A + inhibiteur céphamycines Cef. R P. mirabilis (type TEM des bêtalactamases imipénème CRO. S (5-10%) ou oxa) carboxy, uréido- ticarcilline + inhibiteur K. pneumoniæ + pénicillines des bêtalactamases ± (20-25%) céphalosporinase C1G, C2G Enterobacter inductible (20-40%) Serratia (30-50%) Amp. R K. pneumoniæ Céphalosporinase pénicillines (toutes) imipénème Tic. R (> 20%) (± imperméabilité C1G, C2G, C3G céphamycines ±* Cef. R Serratia membranaire) monobactame CRO. R (> 30%) + bêtalactamase Enterobacter à spectre (très) (> 30%) élargi Les C3G et les uréidopénicillines, carboxypénicillines, peuvent in vivo être soumises à un phénomène de séquestration (effet éponge) réduisant leur activité. Il en est de même des céphamycines. Amp : ampicilline ; Tic : ticarcilline ; Cef : céfalotine ; CRO : ceftriaxone ; S : sensible ; r : résistance à bas niveau ; R : résistance à haut niveau.

9 Traitement antibiotique 175 Tableau IV (suite 1) Carbapénémases. Dépendance Poids Support Inhibition par au zinc moléculaire génétique le sulbactam Stenotrophomonas maltophilia chromosome - Bacillus cereus chromosome - Aeromonas hydrophylia et sobria* chromosome - Flavobacterium spp chromosome + Serratia marcescens* chromosome - Enterobacter cloacæ* chromosome - Bacteroides fragilis (CcrA) + ou? 26 à chromosome - Pseudomonas aeruginosa** (IMP1) plasmide - Serratia marcescens * (IMP1) Plasmide - Klebsiella pneumoniæ (IMP1) Plasmide - Acinetobacter Spp.* (ARI1) Plasmide - * Isolément limité à quelques très rares souches. ** Fréquent au Japon. Tableau IV (suite 2) Action des bêtalatamases sur les bêtalactamines. Pénicillinases Céphalosporinases Carbapénémase Chr. Plas. Ind. Const.** BSLE**** IMP1 Pénicillines Aminopénicillines Uréidopénicilines ±* + + Carboxypénicillines ±* + + Céphalosporines C1G ± C2G céphamycines - - ± ± - + C2G autres ± C3G céfopérazone C3G oxyimino- - - ±* céfépime ± + Latamoxef ± + Monobactames Carbapénèmes Activité du sulbactam *** - (sauf si TRI) * Phénomène d hydrolyse très lent. ** Production à très faible ou à bas niveau. *** Effet variable selon la bêtalactamine. **** Bêtalactamase à spectre étendu. chr. : chromosomique ; plas. : plasmidique ; ind. : inductible ; const. : constitutive (hyperproduction).

10 176 Sepsis sévère et choc septique thérapeutique risque d être insuffisante avec développement d une infection, avec les antibiotiques «temps-dépendants» comme les bêtalactamines et les quinolones, qui nécessitent le maintien de taux supérieurs à la concentration minimale inhibitrice (CMI) des bactéries pendant toute la période séparant deux injections. Ceci est aussi vrai pour les aminosides antibiotiques «concentration-dépendants» qui nécessitent pour être bactéricides des taux très au-dessus de la CMI des bactéries potentiellement pathogènes, taux qui ne seront probablement pas atteints avec les techniques habituelles de calcul des doses à administrer. Constantes d élimination (kd) et demi-vie Après une réanimation efficace, on retrouve très souvent un état hyperdynamique et une augmentation de la filtration glomérulaire. Tous les aminosides et la plupart des bêtalactamines sont éliminés par voie rénale. Leur demi-vie est donc très raccourcie et une élimination rapide sera la cause de longues périodes où, entre deux injections, on observe des taux infrathérapeutiques d antibiotiques (11, 12). Ainsi, tout concourt chez ces malades à utiliser des doses unitaires doubles de celles choisies pour les autres patients. Les intervalles entre deux injections peuvent également être raccourcis, particulièrement si un important volume liquidien est perfusé pour stabiliser l équilibre cardio-circulatoire. Application pratique Avant tout, il est indispensable que la molécule parvienne au site de l infection (ce problème se pose surtout pour les infections neuroméningées, les endocardites et les ostéomyélites). Le choix d une molécule et de sa posologie doit aussi tenir compte du terrain (nouveau-né, femme enceinte, vieillard) et de la pathologie sous-jacente (insuffisance hépatique, rénale, allergie ). En antibiothérapie probabiliste, le sous-dosage est dangereux car générateur d échecs thérapeutiques. Schématiquement on distingue les antibiotiques à effet bactéricide temps-dépendant dont l activité est fonction du temps d exposition à une concentration supérieure à la CMI : bêtalactamines, rifampicine, glycopeptides, fosfomycine sur les bacilles à Gram négatif, fluoroquinolones sur le staphylocoque et la plupart des antibiotiques sur Pseudomonas aeruginosa. À l opposé, l effet bactéricide des antibiotiques concentration-dépendants est fonction du pic de concentration sérique obtenu et donc de la dose administrée. Ce type d activité concerne essentiellement les aminosides mais aussi l activité des fluoroquinolones, de la fosfomycine et de l imipénème vis-à-vis de certains bacilles à Gram négatif (tableau V). Cette notion incite à diminuer le nombre d'injections et à augmenter la posologie unitaire des antibiotiques concentration-dépendants (aminosides) de façon à obtenir des pics de concentration élevée. Par contre, des injections trop

11 Traitement antibiotique 177 Tableau V Critères bactériologiques et pharmacocinétiques pour le choix d un antibiotique. Propriétés bactériologiques Taux d antibiotique souhaité Doses à utiliser Aminosides Bactéricidie rapide et dose dépendante Supérieur à la CMI Dose unique élevée Effet post-antibiotique des germes pour ( 2 ou 3 la dose Pas d'effet inoculum une courte période unitaire habituelle) Bêtalactamines, vancomycine Bactéricidie temps-dépendante Supérieur à la CMI Dose unique d'un produit Pas d'effet post-antibiotique des germes pendant à longue demi-vie Effet inoculum toute la durée Doses répétées d'un produit à de l'intervention courte demi-vie ou utilisation en perfusion continue espacées réduisent l'efficacité des antibiotiques temps dépendants (taux sériques inférieurs à la CMI). Pour ces produits, quatre, six, voire huit injections peuvent être nécessaires. Utilisation d une association d antibiotiques La décision d'utiliser ou non une association d'antibiotiques dépend de nombreux facteurs liés aux bactéries responsables (certaines sont considérées comme difficiles à traiter : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Serratia, Enterobacter), aux antibiotiques prescrits (certains induisent facilement l'émergence de mutants résistants : fosfomycine, rifampicine, acide fusidique, fluoroquinolones) et enfin aux malades (sites infectés difficiles d'accès : infections osseuses, neuroméningées ou sur corps étranger ; immunodépression, pathologie sous-jacente). Le débat entre l'emploi d'une monothérapie ou d'une association semble bien académique lorsque l'analyse concernant le malade, le site de l'infection et le(s) agent(s) bactérien(s) potentiellement responsable(s) est convenablement faite (13-16). À l'évidence, une pyélonéphrite non récidivante (très probablement à Escherichia coli) chez une femme de 20 ans immunocompétente sera traitée et guérie sans problème par l'emploi en monothérapie d'une céphalosporine récente ou d'une fluoroquinolone. Avec la même évidence, un état de choc septique ou une infection nosocomiale grave, quel que soit le terrain, nécessitera, au moins dans un premier temps, l'emploi d'une association d'antibiotiques. Bases théoriques et expérimentales des associations d antibiotiques (17) Les objectifs théoriques de la pratique d une association sont les suivants.

12 178 Sepsis sévère et choc septique Élargir le spectre C est l objectif recherché le plus facile à atteindre, particulièrement dans le cadre de l antibiothérapie probabiliste et du traitement des infections polymicrobiennes à flore mixte aéro- et anaérobie. Il est particulièrement justifié avec des antibiotiques à spectre étroit. De nouvelles molécules à spectre large en diminuent la nécessité (tableau VI) sans méconnaître l inactivité de certaines d entre elles sur certaines bactéries (staphylocoque méti-r, anaérobies ) Tableau VI Exemples de situations où une monothérapie peut être envisagée au cours d'infections traitées à l'hôpital. Conditions préalables absence d'état de choc septique absence de défaillance viscérale terrain immunocompétent Pathologies méningite (enfant de plus de 3 mois et adulte de moins de 60 ans) céphalosporine de troisième génération pyélonéphrite non récidivante céphalosporine de troisième génération fluoroquinolone septicémie céphalosporine de troisième génération infections digestives telle la typhoïde fluoroquinolone infection urinaire basse (y compris sur sonde)* céphalosporine de troisième génération fluoroquinolone * Y compris nosocomiale. Obtenir une synergie (tableaux VII et VIII) La synergie résulte d une interaction positive entre deux antibiotiques dont l action antibactérienne conjointe est supérieure à la somme des actions de chacun des deux antibiotiques pris isolément. La recherche d une synergie n est habituellement justifiée que dans les situations où la bactéricidie est difficile à obtenir avec un seul antibiotique : index thérapeutique faible (rapport concentration locale/cmi faible), défenses locales ou générales inopérantes Dans certains cas, au lieu de la synergie attendue, c est un antagonisme qui est observé (tableau IX). Diminuer l émergence de souches résistantes (tableau X) Au sein de la population bactérienne visée par le traitement, la proportion de mutants résistants varie selon l'espèce et selon l'antibiotique. Par exemple, la

13 Traitement antibiotique 179 Tableau VII Exemples d indications d'une association d'antibiotiques afin d'obtenir un effet synergique. Endocardite à entérocoque pénicilline G + aminoside Endocardite à streptocoque tolérant pénicilline G + aminoside Endocardite à streptocoque sur prothèse pénicilline G + aminoside Endocardite sur prothèse à Staphylococcus aureus méticilline-sensible et à souches à coagulase négative bêtalactamine + aminoside Listériose (méningo-encéphalite) ampicilline + aminoside Infection à streptocoque B bêtalactamine + aminoside Infection à Pseudomonas bêtalactamine + aminoside Infection à staphylocoque méticilline-résistant vancomycine-rifampicine Tableau VIII Effets synergiques des associations d'antibiotiques. Associations Mécanismes d'action Bactéries concernées bêtalactamine + aminoside incorporation intrabactérienne coques à Gram + accrue de l'aminoside bactéries à Gram - Listeria bactéries tolérantes vancomycine + aminoside idem coques à Gram + bêtalactamine + inhibition de la synthèse staphylocoque méticilline-résistant fosfomycine de la PLP*2a pneumocoque pénicilline-résistant 2 bêtalactamines inhibition des bêtalactamases bactéries à Gram - action simultanée sur plusieurs PLP triméthoprime + blocage à deux niveaux bactéries à Gram + et Gram - sulfaméthoxazole de la même voie métabolique vancomycine + rifampicine? staphylocoque * PLP : protéines de liaison des pénicillines. Tableau IX Associations d'antibiotiques pouvant avoir un effet antagoniste. Associations aminoside + chloramphénicol ampicilline + chloramphénicol rifampicine + bêtalactamine vancomycine + rifampicine péfloxacine + rifampicine Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniæ Bactéries Pneumocoque, Listeria monocytogenes, streptocoque B Staphylococcus aureus* * Antagoniste in vitro, contredit par une fréquente efficacité in vivo.

14 180 Sepsis sévère et choc septique Tableau X Facteurs favorisant l'émergence de souches bactériennes résistantes. Antibiotiques acide fusidique, fosfomycine, rifampicine, fluoroquinolones, novobiocine Bactéries Pseudomonas, Xanthomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus indole positif, Acinetobacter, Mycobactéries, Staphylococcus. Autres facteurs rapport thérapeutique «taux tissulaire d'antibiotiques/cmi des germes» faible (< 10) inoculum bactérien important (> 10 5 à 10 7 /ml) présence d'un corps étranger foyer profond (endocarde, ostéo-articulaire, neuroméningé) association de 2 bêtalactamines. proportion de bactéries mutantes résistantes aux bêtalactamines par hyperproduction de céphalosporinase est d'environ 10-6 pour Enterobacter cloacæ, mais seulement de pour Escherichia coli. La proportion de mutants résistant à la fois à deux antibiotiques est beaucoup plus faible puisque égale au produit des proportions de mutants résistant à chacun des deux antibiotiques. Le nombre absolu de mutants résistants est ainsi toujours en relation directe avec la proportion de mutants et la taille de la population bactérienne (inoculum). La sélection, sous traitement, de mutants résistants est conditionnée par les paramètres pharmacodynamiques. Elle n'est possible que si la concentration de l'antibiotique au sein du site infectieux est supérieure à la CMI de l'antibiotique vis-à-vis de la population sensible et inférieure à la CMI de l'antibiotique vis-à-vis de la sous-population résistante. De manière générale, le risque de sélection est particulièrement élevé (tableau X) : pour certains antibiotiques comme la rifampicine, les fluoroquinolones, l'acide fusidique, la fosfomycine ; pour certaines bactéries comme Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacter spp, Serratia spp et les staphylocoques méti-r En pratique, il est particulièrement élevé pour les bactéries hospitalières en cause lors d'infections nosocomiales vis-à-vis des antibiotiques habituellement utilisés : Staphylococcus aureus méti-r, lors d'un traitement par rifampicine, acide fusidique, ou fosfomycine ; bacilles à Gram négatif naturellement producteurs de céphalosporinases chromosomiques inductibles (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, Providencia, Morganella) lors du traitement par une céphalosporine de troisième génération ou une pénicilline à large spectre ; Pseudomonas aeruginosa et traitement par l'imipénème ; Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. et Serratia spp. lors d'un traitement par une fluoroquinolone. Ces situations conduisent à recommander une association de deux antibiotiques, non affectés par un même mécanisme de résistance, et pénétrant tous

15 Traitement antibiotique 181 deux correctement au site de l'infection, afin d'obtenir une bithérapie effective. Il est nécessaire de rappeler qu'il faut utiliser des posologies suffisantes et un rythme d'administration prenant en compte les propriétés pharmacodynamiques de chacun des partenaires de l'association de manière à assurer : une concentration élevée au pic pour les aminosides ; une concentration résiduelle élevée pour les glycopeptides ; une aire sous la courbe optimale pour les fluoroquinolones ; un rythme d'administration des bêtalactamines adapté à leur demi-vie d'élimination. Enfin, il faut mentionner que la réduction de l'inoculum bactérien (chirurgie, drainage), toujours recommandée, concourt aussi à la réduction du risque de sélection de mutants résistants. Diminuer la toxicité du traitement Cet objectif est illusoire. Les antibiotiques utilisés en association doivent être utilisés chacun aux doses préconisées par l'amm. Les associations additionnent les risques d'effets indésirables de chaque médicament et peuvent être responsables d'une potentialisation de toxicité. Pour quelles bactéries une association? Bacilles à Gram négatif L'usage d'une association est recommandé, quel que soit l'antibiotique utilisé, dans le traitement des infections à Pseudomonas aeruginosa du fait de sa moindre sensibilité, de mécanismes particuliers de résistances et de la sélection fréquente de mutants résistants sous traitement (18, 19). Bien que l'intérêt d'une bithérapie n'ait jamais été formellement démontré en clinique, une approche similaire peut s'envisager pour Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp. et les Entérobactéries sécrétrices de bêtalactamases à spectre étendu ou ayant un niveau de résistance inhabituel par rapport à leur espèce. Cocci à Gram positif Pour le traitement d'une infection grave à entérocoque, il est indispensable de recourir à une association à de la gentamicine (sauf exception). Pour les infections à Staphylococus aureus, une association se justifie à la phase initiale du traitement particulièrement lorsque les conditions d'accès des antibiotiques au sein du tissu infecté sont aléatoires (endocardites, infections osseuses ).

16 182 Sepsis sévère et choc septique Pour quels antibiotiques une association? Certains antibiotiques, caractérisés par un risque élevé de sélection de mutants résistants, comme l acide fusidique, la fosfomycine ou la rifampicine, doivent toujours être utilisés en association. Pour les mêmes raisons, les fluoroquinolones doivent être utilisées en association (sauf dans les infections urinaires simples) pendant la phase initiale du traitement des infections à staphylocoque, à Pseudomonas aeruginosa ou à d autres bacilles à Gram négatif résistant à l acide nalidixique. Pour quel terrain une association? Le caractère inapproprié d une antibiothérapie probabiliste, dans les infections graves, s accompagne d une augmentation de la mortalité, d autant plus que le terrain est altéré (décès attendu dans l année selon la classification de Mac Cabe). Chez le patient neutropénique fébrile, les données disponibles montrent qu une monothérapie de première intention par une bêtalactamine à large spectre est justifiée lorsque la neutropénie est dite à faible risque, c est-à-dire peu profonde et de durée prévisible inférieure à sept jours (20, 21). L utilisation d une monothérapie chez de tels patients, ayant habituellement subi une chimiothérapie pour tumeur solide, impose une surveillance étroite de l évolution pour prendre une décision rapide d élargissement ou d adaptation du traitement. En revanche, une association d antibiotiques est recommandée dans le traitement des états fébriles au cours des neutropénies à risque élevé. Pour quelles pathologies une association? Pneumonies nosocomiales Pour le traitement des pneumonies nosocomiales précoces (survenant avant le cinquième ou septième jour) sans signe de gravité et sans facteur de risque de bactéries multi-résistantes, une monothérapie est probablement aussi efficace qu une association. En revanche, pour les pneumonies survenant tardivement au cours d un séjour en réanimation ou chez des patients immunodéprimés (corticothérapie, chimiothérapie ), Pseudomonas aeruginosa, et éventuellement Staphylococcus aureus méti-r, doivent être pris en compte lors du traitement probabiliste et l utilisation d une association, voire d une trithérapie, pour couvrir l ensemble des probabilités s avère justifiée dans l attente des résultats des examens bactériologiques indispensables (22).

17 Traitement antibiotique 183 Méningites nosocomiales En traitement probabiliste, l objectif est d être actif sur les staphylocoques et les entérobactéries. L association céfotaxime (ou ceftriaxone)-fosfomycine peut y répondre. Après identification, les méningites à staphylocoques méti-r peuvent aussi être traitées avec cette association ou par la vancomycine. Pour le traitement des méningites à entérobactéries, le choix entre une monothérapie et une association se fera en fonction de la bactérie impliquée. Celles à Pseudomonas aeruginosa doivent être traitées par une association. Infections intra-abdominales (23) Péritonites communautaires Pour les cas de gravité modérée, où le traitement chirurgical a pu être correctement effectué, une monothérapie peut être utilisée. Dans les formes graves, une association comportant un aminoside et une pénicilline active sur les anaérobies peut être recommandée. Péritonites nosocomiales La flore bactérienne en cause est variée : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Citrobacter, Enterococcus sp Une antibiothérapie probabiliste à large spectre doit être débutée précocement, le plus souvent par une association, en raison de la gravité et de l incertitude bactériologique. Infections urinaires De nombreux antibiotiques ont une excellente diffusion urinaire. Leur pénétration tissulaire est cependant variable. Lorsque la bactérie est normalement sensible, une monothérapie est recommandée, en l absence de collection, d uropathie lithiasique obstructive, de signes de gravité, d immunosuppression. Les infections sur cathéter Lorsque la gravité de la situation impose un traitement probabiliste, le recours à une association est possible. Le traitement doit toujours prendre en compte le staphylocoque méti-r. Infections de la peau et des tissus mous Certaines sont monomicrobiennes, dues à Streptococcus pyogenes ou à Clostridium perfringens, d autres plurimicrobiennes (streptocoques, staphylocoques, bacilles à Gram négatif et anaérobies sensibles ou non aux bêtalactamines).

18 184 Sepsis sévère et choc septique Chez ces malades, souvent chirurgicaux, devant la gravité locale ou générale, la rapidité d extension des lésions, l impossibilité sur l aspect clinique d affirmer la nature du germe responsable de l infection, le traitement probabiliste comporte habituellement une association antibiotique. Sepsis sévères d origine indéterminée La présence d un sepsis sévère impose la prescription d une antibiothérapie d urgence. De nombreux agents pathogènes sont potentiellement impliqués et le traitement est le plus souvent probabiliste. Une association d antibiotiques est généralement prescrite. Le choix habituel repose sur la prescription d une bêtalactamine (active sur Pseudomonas aeruginosa en cas d infection nosocomiale) associée à un aminoside (gentamicine pour les infections communautaires ou nosocomiales précoces ; amikacine ou isépamicine dans les autres cas). Une fluoroquinolone peut parfois remplacer l aminoside. Le choix des antibiotiques se discute en fonction du contexte clinique et épidémiologique. Réévaluation d une association curative d antibiotiques : maintien de l association ou retour à la monothérapie? Les associations d antibiotiques accentuent la pression de sélection et majorent le coût du traitement. Elles ne sont le plus souvent justifiées qu en début de traitement. L élargissement du spectre n est plus légitime, dès lors que le diagnostic bactériologique est obtenu et que le traitement peut être ciblé. Les preuves cliniques du bien-fondé de l emploi d une association pour obtenir un effet synergique sont rares. On peut supposer qu après deux à trois, maximum cinq jours, de traitement, l état du patient s étant amélioré, l inoculum bactérien étant réduit, il soit raisonnable de supprimer un des partenaires de l association. Une très large expérience conforte cette attitude qui peut être appliquée à de nombreuses situations cliniques. Dans certaines situations très spécifiques comme les infections à entérocoques, les endocardites infectieuses ou les infections osseuses, les données disponibles conduisent à l utilisation d une association pour une durée plus prolongée, voire pour la totalité du traitement. Les données cliniques justifiant le maintien prolongé d une association d antibiotiques pour prévenir l émergence de résistances bactériennes sont quasiment inexistantes. Au total, dans la plupart des cas, le passage à une monothérapie doit s envisager après deux à cinq jours. Lors de l emploi d une association bêtalactamine-aminoside ou fluoroquinolone, c est la bêtalactamine qui est conservée. Lors de l emploi d une association fluoroquinolone-aminoside, c est la fluoroquinolone qui doit être conservée. L utilisation prolongée des aminosides n est qu exceptionnellement justifiée.

19 Traitement antibiotique 185 Conduite du traitement Antibiothérapie chez un sujet polytraumatisé Lésions abdominales Les principes de choix des antibiotiques sont les mêmes que ceux appliqués en cas de péritonite secondaire (voir ci-dessous). Fractures ouvertes Bactéries cibles Les staphylocoques dorés méticilline-sensibles sont des pathogènes très souvent présents. Ils doivent obligatoirement être inclus dans le spectre d'activité de l'antibiothérapie choisie. La présence de Staphylococcus epidermidis est possible et ceux-ci sont souvent résistants à la méticilline (40% des cas). Cependant, en raison du faible inoculum et d'une certaine activité reconnue des céphalosporines de deuxième génération sur cette bactérie, les glycopeptides ne sont jamais prescrits de première intention (à l'exception des sujets allergiques aux bêtalactamines) pour le traitement des fractures ouvertes. Des bacilles à Gram négatif (BGN) sont présents en cas de fractures ouvertes d'autant plus que le stade de Cauchoix est plus élevé. Il s'agit d'escherichia coli, de Klebsiella pneumoniæ et d'autres entérobactéries communautaires. Antibiothérapies proposées et durée de prescription (24) Il est possible de sélectionner une céphalosporine de première génération (céfazoline) ou de deuxième génération (céfuroxime, céfamandole), ou une association aminopénicilline-inhibiteur de bêtalactamases (amoxicilline + acide clavulanique, ampicilline + sulbactam). En cas d'allergie au bêtalactamines, on peut choisir une association clindamycine ou vancomycine + aminoside. Il est parfois conseillé, quelle que soit l'antibiothérapie prescripte, d'associer un dérivé imidazolé anti-anaérobie (métronidazole, ornidazol), afin d'assurer une meilleure et plus complète action sur les bactéries anaérobies. Cette attitude n'a jamais fait l'objet d'une validation correcte et il faut se souvenir que les propositions thérapeutiques ci-dessus permettent toutes une activité sur les bactéries anaérobies telluriques qui sont en cause en cas de traumatisme. La durée optimale de prescription est de vingt-quatre à quarante-huit heures car, si le stade de Cauchoix influe sur l'incidence de l'infection, la durée de l'antibiothérapie, elle, n'a pas d'effet.

20 186 Sepsis sévère et choc septique Traumatisme du thorax (24) Bactéries cibles Ce sont les mêmes que celles envisagées en cas de fracture ouverte. Il s'agit de staphylocoques méticilline-sensibles et d'entérobactéries communautaires. Du fait de la fréquence des empyèmes (jusqu'à 30%) en l'absence d'antibiothérapie, celle-ci est systématiquement prescrite. Antibiothérapies proposées et durée de prescription Il est habituel de sélectionner une céphalosporine de deuxième génération (céfamandole, céfuroxime) ou une association aminopénicilline/inhibiteur des bêtalactamines (amoxicilline + acide clavulanique, ampicilline/sulbactam). En cas d'allergie aux bêtalactamines, c'est l'association clindamycine + aminoside (gentamicine) qui est utilisée. En cas de plaie intéressant l'œsophage, il est habituel de prescrire une céphalosporine de troisième génération (ceftriaxone), éventuellement associée à un aminoside (gentamicine). Cette attitude n'a jamais été documentée dans une étude comparative. En cas d'allergie aux bêtalactamines, la même attitude que pour les plaies du thorax est à adopter. Plaies cranio-cérébrales (24) Les traumatismes de la tête et du cou peuvent se compliquer d'ostéomyélites du crâne, d'empyème, d'abcès cérébraux ou de méningite. Bactéries cibles Les principaux pathogènes sont, là aussi, les staphylocoques méticillinesensibles et les bacilles à Gram négatif de type entérobactéries communautaires. La présence de bactéries anaérobies est exceptionnelle et celles présentes (anaérobies de la flore tellurique) ont une excellente sensibilité aux bêtalactamines sélectionnées ci-dessous. Les plaies cranio-cérébrales pénétrantes par projectiles ne présentent pas de particularités. Le staphylocoque méticilline-sensible domine à côté des cocci à Gram négatifs, de quelques bacilles à Gram négatif et parfois (> 10%) de streptocoques. Clostridium et bactéries anaérobies sont presque totalement absents. Antibiothérapie proposée et durée de prescription Il n'existe aucune attitude validée dans ce domaine par des études cliniques de qualité. En fonction des bactéries cibles il est proposé de sélectionner une antibiothérapie par une association aminopénicilline + inhibiteur de bêtalactamines (amoxicilline + acide clavulanique, ampicilline + sulbactam). Une céphalosporine de deuxième génération peut aussi être prescrite (céfamandole ou céfuroxime). En cas d'allergie aux bêtalactamines, on peut

21 Traitement antibiotique 187 proposer de la péfloxacine ou de la ciprofloxacine. La durée de prescription est limitée à quarante-huit heures. Cas particulier des fractures isolées de la base du crâne avec fistule de LCR (tableau XI) Tableau XI Antibiothérapie prophylactique et fistule de LCR. Brawley et Kelly 1967 Leech Mincy 1966 Auteurs Antibiotiques Commentaires Raskind et Doria 1966 Mc Gee 1970 Ignelzi et Van Der Ark 1975 Hoff 1976 Klattersky 1976 Pénicilline G, streptomycine chloramphénicol Pénicilline G, sulfamides, autres antibiotiques Pénicilline G Divers antibiotiques Divers antibiotiques Ampicilline, céphalotine Rien (0 méningite) Pénicilline G Aucun traitement antibiotique prophylactique n'a fait la preuve de son efficacité De nombreuses études rapportées dans le tableau XI ont analysé cette situation (25-33). La mise en communication des méninges avec les cavités aériennes crâniennes (sinus, rocher ) expose au risque de méningites bactériennes, d'autant plus que les moyens locaux de défense contre l'infection sont très faibles : pas de cellules macrophagiques, pas de polynucléaires, très faible taux d'immunoglobulines. Environ 10 à 25% des sujets présentant une fistule de LCR après traumatisme développeront une infection méningée. Le délai de survenue est de quelques jours à quelques années. Il est donc tentant de prescrire une antibiothérapie visant à prévenir le développement bactérien en particulier de Streptococcus pneumoni et beaucoup plus rarement d'hæmophilus influenzæ. Des épisodes de ménigites à Streptococcus aureus (rarement méticilline-résistant) ou à bacilles à Gram négatif peuvent se développer au cours d'hospitalisations prolongées ou de prescription de traitements antibiotiques à large spectre. En fait, les résultats sont parfaitement concordants et montrent l'inutilité d'une antibiothérapie prophylactique dans toutes les études comparatives. En pratique, il faut proscrire toute utilisation d'antibiotique dans cette indication, une éventuelle antibiothérapie courte n'étant prescrite que pour des lésions associées le nécessitant. Ces malades sont étroitement surveillés en milieu neurochirurgical, et traités, après contrôle du LCR, par ponction lombaire, indiquée sur la présence de signes neuro-méningés dans un contexte fébrile.

22 188 Sepsis sévère et choc septique Plaies des parties molles Les bactéries cibles sont essentiellement les staphylocoques méticillinesensibles et les bactéries anaérobies de la flore tellurique dont Clostridium perfringens L'antibiothérapie proposée, après parage, est une association aminopénicilline + inhibiteur de bêtalactamines (amoxicilline + acide clavulanique, ampicilline + sulbactam). En cas d'allergie, c'est de la clindamycine qui sera prescrite. Une durée de vingt-quatre à quarante-huit heures est suffisante. Plaies oculaires Elles nécessitent une antibiothérapie active contre les staphylocoques méticilline-sensibles et éventuellement les BGN. Il est possible de sélectionner une quinolone de deuxième génération (péfloxacine, ciprofloxacine, oxoflaxine) éventuellement associée à de la fosfomycine. Méningite purulente communautaire (34) L'antibiothérapie d'une méningite purulente communautaire est une urgence absolue. Le choix, probabiliste, est fondé sur d'éventuels éléments d'orientation étiologique, le profil de résistance des bactéries responsables et la présence de signes de gravité. Les principaux éléments d'orientation étiologique sont : en faveur de Streptococcus pneumoniæ : antécédents de traumatisme crânien, de chirurgie de la base du crâne, rhinorrhée, début brutal, présence de signes neurologiques, otite, sinusite ou pneumopathie associée, asplénie et infection à VIH ; en faveur de Neisseria meningitidis : notion d'épidémie, purpura ; en faveur de Listeria monocytogenes : état d'immunodépression, signes de rhromboencéphalie, LCR peu trouble avec formule panachée ; en faveur de Hæmophilus influenzæ : âge < 5 ans, absence de vaccination. Sur le plan microbiologique, sont en prendre en compte la fréquence croissante des pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP), la résistance d'hæmophilus à l'amoxicilline (production de bêtalactamase) et de Listeria aux céphalosporines de troisième génération (C3G) (résistance naturelle). Les principaux signes de gravité sont : Purpura fulminans, coma profond (score de Glasgow < 8), défaillance cardio-respiratoire. Le choix de l'antibiothérapie est orienté en première approche par l'âge du malade (tableau XII) et est mieux ajusté en fonction de la présence d'éléments d'orientation en faveur de l'agent infectieux responsable, de signes de gravité et/ou de facteurs de risque de PSDP (tableau XIII).