Présentation de l Oncofertilité

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1 Présentation de l Oncofertilité Dr Myriam DAUDIN PH Biologie de la Reproduction CECOS Midi-Pyrénées Dr Nicolas GATIMEL Biologiste Praticien attaché Laboratoire d AMP Groupe d Activité de Médecine de la Reproduction (GAMR) Hôpital Paule de Viguier CHU Toulouse

2 Oncofertilité Préservation Fertilité Contraception pendant et après les traitements Bilan de fertilité, endocrinien, croissance, sexualité, Traitements Plus ou moins longtemps après Annonce du cancer Un bébé? 2

3 AVANT LES TRAITEMENTS

4 AVANT TRAITEMENTS Information Décision en RCP Consentement Techniques de préservation de la fertilité

5 Information Qui la fait? Multidisciplarité

6 Indications Avant certaines chimiothérapies Avant certaines radiothérapies Variabilité du risque selon le sexe, l âge Avant les chirurgies à risques (gonades, érection, éjaculation, )

7 Sérologies obligatoires Tout est mis en oeuvre pour connaître le statut sérologique avant la cryoconservation VIH1/VIH2 VHB : antigène HBs, anticorps anti-hbc et anti-hbs VHC Syphilis HTLV1, si exposition au risque

8 Prise en charge de l homme Depuis 1973, centre de cryoconservation, CECOS : Centre d études et de conservation des œufs et du sperme humain, Fédération Française des CECOS

9 Lille (1978) Rennes (1976) Caen (1980) Rouen (1984) Amiens (1978) Reims (1980) Paris (Cochin 1973, Tenon 1985) Bondy (Necker 1975/JVerdier 2008) Dijon (2002) Nancy (1974) Strasbourg (1978) -Mulhouse (1985) Nantes (1997) Tours (1976) Besançon (1973) Clermont-Ferrand (1982) Lyon (1974) Bordeaux (1974) Grenoble (1978) Toulouse (1976) Marseille (1974) Nice (1985) Montpellier

10 Testicule (spermatozoïdes et hormones) Tubules séminifères : Cellules de Sertoli et Spermatogenèse (75 jours) Espace intersticiel : Cellules de Leydig : Testostérone Les spermatogonies B et les spermatocytes sont les plus sensibles aux agents chimio- et radiothérapiques Les cellules de Leydig sont sensibles à de FD radiothérapie

11 Spermatogenèse 75 jours

12 Gonadotoxicité chez l homme Effets de la chimiothérapie Classe d agents, doses totale cumulée, âge Association de molécules Alkylants +++ Effets de la radiothérapie Effets fonction de la dose, du fractionnement, âge Irradiation corporelle totale Irradiation abdominale, pelvienne Irradiation de l axe hypothalamo-hypophysaire Irradiation cranio-encéphalique (>24 Gy) Iodothérapie Radionucléides Curiethérapie

13 Effets des traitements Homme Risque Altération des cellules de Leydig Elevé : azoospermie prolongée Protocole, traitement Irradiation testicule 20 Gy (prépubère), 30 Gy (pubère) Irradiation corporelle totale Irradiation crânienne > 40 Gy Irradiation testiculaire > 6 Gy Garçons, > 2.5 Homme Protocole de chimiothérapie pour greffe de cellules hématopoïétiques Chimiothérapie avec une dose d agents alkylants > 2 (a) Cyclophosphamide 7.5 gr/m2 quand < 20 ans Protocole contenant des agents alkylants ou de la procarbazine Intermédiaire : Azoospermie prolongée non retrouvée aux doses standards BEP x 2-4 cycles Irradiation testiculaire : 1-6 Gy Chemotherapy with Alkylating Agent Dose > 0 (a) Dose cumulée de cisplatine < 400 mg/m2 Dose cumulée de carboplatine < 2 gr/m2 Bas : Azoospermie temporaire Très bas voire nul Irradiation testiculaire Gy Chimiothérapie avec agents non alkylants ABVD, OEPA, NOVP, CHOP, COP Irradiation testiculaire dose < 0.2 Gy Interféron alpha Iode radioactive Inconnu Irinotecan, Bevacizumab, Cetuximab, Erlotinib, Imatinib Levine J. J of Clinical oncology, 2010 Dillon KE et Gracia CR, Current Treatment Options in Oncology, 2012 (a) : Alkylating Agent Dose calculated according to Green et al, JCO, 2009

14 Spz Radiott Chimiott B? C A Temps

15 Consultation au CECOS Allo rdv Dr Louis BUJAN Dr Myriam DAUDIN Dr Nathalie MOINARD Lundi au samedi matin (férié si urgence+++) Recueil au lit du patient si déplacement impossible (ex : Réa IUCT )

16 Méthodes de recueil de sperme Masturbation (1 à 3 recueils) Si échecs Vibromasseur IEPD-5 Électroéjaculation Recherche de spz dans les urines Si azoospermie MESA : prélèvement du liquide épididymaire TESE : Biopsie et extraction des spermatozoïdes ONCO-TESE (sur testicule unique/cancer )

17 Age de la première éjaculation Age moyen: ans La médiane est de 13 ans Timing of pubertal maturation according to the age at first conscious ejaculation Tomova A et al, Andrologia (3):163-6.

18 Matériel congelé Éjaculat dans sa totalité Liquide épididymaire dans sa totalité, Liquide d extraction des spermatozoïdes testiculaires Techniques de sélection Rares spermatozoïdes dans l éjaculat Sperme à risque viral Culot urinaire Liquide épididymaire Pulpe testiculaire (impubère)

19 Techniques : pendant et après la puberté Masturbation ou prise en charge médicale des troubles de l érection et de l éjaculation Sperme Urines post orgasme

20 Techniques : pendant et après la puberté Azoospermie, paramètres spermatiques très altérés, échecs de recue MESA : Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration TESE : TEsticular Sperm Extraction

21 Techniques de lavage Sperme, sperme à risque viral, culot d urines, prélèvement chirurgical 2 ème technique Migration ascendante 1 ère technique Gradients de densité 50% 70% 90% Lavage du culot 90% M. Daudin FFER 2001

22 Mise en paillettes Paillettes haute sécurité Micro-gouttes (rares spz) Guthauser et al., Andrologie 2002

23 Techniques : avant la puberté Congélation de fragments de tissu testiculaire 1/3 de volume testiculaire fragments de 10 mg Spermatogonies/tubes séminifères Stockage/cryotube Pr N Rives, 2007, Rouen, Prosperma

24 Congélation et stockage

25 Pendant et après les traitements

26 Contraception Pendant les traitements Et pendant 1 à 2 ans post traitements Préservatifs pendant la chimiothérapie

27 A distance des traitements

28 Consultations au CECOS Courrier de contact annuel Adressés par spécialistes (endocrino/hématooncologues, ) Consultation biologiste Spermogrammme de contrôle Traitements reçus Qualité de vie, séquelles, sexualité, projet parental Orientation auprès des spécialistes Andrologues Sexologues Endocrinologues

29

30 Traitement cancer du testicule : Anomalies chromosomiques

31 Prise en charge de la femme L incidence du cancer chez les ans a augmenté de façon constante au cours de 25 dernières années. Il existe une amélioration globale de la survie (taux de survie à 5 ans de 62% en 1980, de 81,8% en ) (Desandes et al;, Pediatric hematology and oncology, Jan 2013)

32 Effets sur la fonction ovarienne Réserve ovarienne folliculaire Capital folliculaire Toute altération du stock de follicules primordiaux est irréversible Destruction de la réserve : insuffisance ovarienne précoce (IOP)

33 La réserve folliculaire Wallace et Kelsey, 2010, Stock d ovocytes : Naissance : 1 à 2 millions Puberté : Ménopause : < 1000

34 Avant chimiothérapie Classe thérapeutique Risques sévères-modéré-léger d induire une IOP Agents ALKYLANTS (Cyclophosphamide, Chlorambucil, Procarbazine ) Parfois nouvelles molécules? ( pharmacovigilance) Doses cumulées totales Age, Réserve folliculaire initiale Association à d autres molécules

35 Avant radiothérapies Irradiation corporelle totale Irradiation pelvienne, abdominale Irradiation cranio-encéphalique Ovaires : 2 Gy (destruct 50% follicules primordiaux) Transposition ovarienne recommandée Utérus : 14 à 30 Gy : diminution vascularisation, dim élasticité, risque de RCIU, de prématurité

36 Prise en charge multidisciplinaire Discussions entre spécialistes Cliniciens en Onco-Hématologie Biologistes de la Reproduction Gynécologues, Chirurgiens, Anesthésistes, Centres de cryoconservation CECOS Centres d Assistance Médicale à la Procréation

37 Spécialistes du GAMR Allo au (secrétariat AMP biologique) Gynécologues : Dr Clémentine COHADE Dr Carole FAJAU Biologistes Pr Jean PARINAUD Dr Roger LEANDRI Dr Nicolas GATIMEL Assistante : Dr Carole TESTON

38 Evaluer la gonadotoxicité des TTT: Type de cancer Protocole de chimiothérapie Dose et type ( alkylants? ) Bilan d extension En URGENCE Dr C.Fajau / Dr C.Cohade Allo Avant l initiation du traitement oncologique PRESERVATION DE LA FERTILITE Cs Gynécologue +/- Cs Biologiste +/- Cs Anesthésiste Examens obligatoires Evaluation de la RO ( AMH + echo RO ) Sérologies Préciser la technique Vérifier l absence de CI( pct/stim) Programmer la prise en charge Informer sur la PEC Signature des consentements

39 - Information sur l ovariotoxicité des traitements - Evaluation de la réserve ovarienne avant GYNECOLOGIE ET MEDECINE DE LA REPRODUCTION chimiothérapie : - Clinique : FR d IOP? - Echographique : CFA et SO - Biologique : dosage de l AMH Dr C.Fajau-Prévot Dr C.Cohade - Mise à jour du suivi gynécologique habituel (examen de dépistage si besoin) - Programmation d une éventuelle préservation de la fertilité - Mise en place d une contraception adaptée - Programmation du suivi et des consultations spécialisées ultérieures

40 BIOLOGIE DE LA REPRODUCTION Dr R.Léandri Dr N Gatimel Pr J.Parinaud Consultation organisée si besoin en urgence, à l issu de la consultation gynécologique, en vue d une éventuelle indication de préservation de la fertilité avant traitement ovariotoxique Cryoconservation ovarienne Cryoconservation ovocytaire (par Vitrification) Cryoconservation embryonnaire

41 Les indications Radiothérapie sous diaphragmatique : à discuter avec ovariopexie Chimiothérapie à forte ovariotoxicité selon le tableau cidessous Risque d ovariotoxicité (d après Wallace et al., Lancet Oncol. 2005) Risque élevé Risque modéré Faible risque Cyclophosphamide, Busulfan, Melphalan Chlorambucil, Dacarbazine, Procarbazine, Ifosfamide, Thiotepa, Moutarde azotée Doxorubicine, Cisplatine, Carboplatine Associations chimiothérapie et radiothérapie sous diaphragmatique Chirurgie avec nécessité d annexectomie Methotrexate, Bléomycine, 5- fluorouracile, Actinomycine D, Mercaptopurine, Vincristine

42 Contre-indications Hystérectomie Etat général contre-indiquant une coelioscopie ou une ponction ovarienne échoguidée Insuffisance ovarienne établie (balance bénéfice risque vis-à-vis d une stimulation)

43 «Préservation» de la fertilité féminine Cryoconservation de tissus ovariens Congélation des ovocytes matures par vitrification Congélation des embryons Transposition des ovaires (Conservation ovocytes immatures)

44 Cryoconservation de tissus ovariens Ovariectomie unilatérale sous coelioscopie Dissection de l ovaire prélevé, au laboratoire Préparation et conservation de fragments de cortex ovariens d environ 1 cm 2 Descente progressive en T dans un appareil programmable Stockage dans de l azote liquide à -196 C Utilisation Greffe des fragments ovariens si pas de risque de maladie résiduelle Tx de succès après greffe? Une trentaine de naissances dans le monde Si greffe impossible mais utilisation dans l avenir??

45 Cryoconservation de tissu ovarien Avantages - Pas de stimulation ovarienne - Nombreux fragments contenant nombreux follicules primordiaux - Réalisable chez les filles prépubères Limites - Impute la fertilité spontanée de 50% - Pas de greffe possible si maladie résiduelle (LA, Burkitt..) - Résultats??

46 Conservation ovocytes matures Recueil ovocytes matures par ponction après stimulation ovarienne par gonadotrophines. Ces ovocytes matures sont vitrifiés. Utilisation après guérison : FIV et transfert embryon. Avantages Pas de réintroduction de celll cancéreuses Technique maitrisée avec des résultats (mais attention dans d autres indications (FIV)) Limites Nombres ovocytes limités : 10 Hyperoestrogénie Nécessite de faire une stimulation ovarienne (lourdeur du ttt, temps avant chimio) (2 à 3 sem) A ne pas envisager avant ans

47 Conservation des ovocytes par vitrification Utilisation «Décongélation» (réchauffement) des ovocytes vitrifiés Taux de survie après réchauffement : environ 80 % Réalisation d une FIV-ICSI avec le sperme du conjoint Transfert d embryon Tx de Grossesse dans cette indication non connu Il faut en moyenne 22 ovocytes matures (F entre 23C et 37 ans) pour obtenir une naissance vivante Stoop et al (55 à 37 ans) 1 ovocyte mature : 4% de grossesse En France, autorisation de la congélation ultra-rapide des ovocytes loi article L loi n du 7 juillet 2011 relative à la bioéthique

48 Congélation des embryons Réaliser une FIV (stimulation ovarienne, ponction, FIV) et congeler les embryons obtenus, le transfert est différé après la guérison Avantages Technique maitrisée Taux de grossesse 30% Limites Délais : 2 à 3 sem hyperoestrogénie Ethique : préservation embryon couple Projet parental

49 Quelle technique pour qui?

50 Conservation ovocytes immatures Recueil de follicules antraux par ponction sans stimulation, puis induction de la maturation ovocytaire in vitro (24 à 48h) et les ovocytes ayant maturés sont vitrifiés. L utilisation ultérieure par FIV. Avantages Ovocytes Pas de stimulation ovarien Pas de réintroduction pathologie Limites Nombre ovocytes Aug taux FCS et tx implantation plus faible Quid épigénétique?

51 Pendant et après les traitements

52 Contraception Cancers CI contraception hormonale : cancer du sein et des ovaires (DIU au cuivre, contraception mécanique, stérilisation tubaire) Thrombopénie : contraception/aménorhée Cancer non gynécologique Plus de désir d enfant (? Stérilisation tubaire? Essure) Projet de grossesse Pilule oestroprogestative (OP) Dispositif Intra-Utérin (DIU) Si thrombopénie : microporgestatifs (Cerazette) DIU au Levonorgestrel (Mirena) AFSOS 2013

53 A distance des traitements

54 Femmes de moins de 40 ans

55 Objectifs Préservation fertilité Assurer l information, l évaluation, le suivi de la fonction ovarienne Prévenir et traiter les conséquences gynécologiques, métaboliques, psychologiques, et sexologiques induites par les différents traitements et offrant une prise en charge multidisciplinaire adaptée

56 Adolescente de moins de ans GYNECOLOGIE PEDIATRIQUE Dr C.Pienkowski Dr A.Cartault Prise en charge initiale pour : Evaluer la croissance résiduelle Induire la puberté si nécessaire Surveiller les paramètres métaboliques Puis consultation de Transition Histoire clinique de la patiente : fertilité, déficits hormonaux Adapter les traitements hormonaux substitutifs Parler de l avenir : besoin de contraception, prévention des IST, vaccination anti-hpv, Insister sur l hygiène de vie : alimentation équilibrée, activité physique régulière

57 METABOLISME ENDOCRINO Dr F.Lorenzini Dépister et traiter les dysfonctionnements hormonaux et les conséquences métaboliques imputables aux traitements (hypothyroïdie, déficit en GH, atrophie musculaire,...) OSTEOPOROSE Dr F.Trémollière Evaluation et prise en charge adaptée du risque fracturaire Ostéodensitométrie osseuse Bilan biologique Suivi d une consultation spécialisée

58 SEXOLOGIQUE Dr O.Mateu Evaluation et prise en charge sexologique adaptée aux besoins de la patiente Evaluation du retentissement psycho- affectif Dépistage des patientes à risques (fragilité PSYCHOLOGIQUE S.Bourdet- Loubert individuelle, capacité d adaptation, réorganisation psychique) Suivi psycho-thérapeutique proposé aux patientes qui le souhaitent Questionnaires de qualité de vie

59 OBSTETRICALE Pr O.Parant Consultation pré-conceptionnelle :Information des risques materno-foetaux inhérents aux traitements oncologiques Programmation de la grossesse Suivi obstétrical adapté

60 Oncofertilité Préservation Fertilité Contraception pendant et après les traitements Bilan de fertilité, endocrinien, croissance, sexualité, Un bébé? Annonce du cancer Traitements Plus ou moins longtemps après MULTIDISCIPLINARITE 61

61 Contacts téléphoniques GAMR Secrétariat CECOS : Dr MOINARD : Dr DAUDIN : Dr BUJAN : Secrétariat AMP Biologie : Dr FAJAU : Dr COHADE : Dr LEANDRI : Pr BUJAN : Préservation fertilité féminine pendant les fermetures de l AMP :

62 Remerciements Dr Clémentine COHADE, Dr Carole FAJAU, Dr Roger LEANDRI, Dr Nicolas GATIMEL, Dr Nathalie MOINARD, Dr Carole TESTON, Dr Florence LESOURD, Dr Pauline JESU, Dr Catherine PIENKOWSKI, Dr Audrey CARTAULT, Dr Florence TREMOLIERES, Dr Françoise LORENZINI, Dr Odette MATEU, Pr Olivier PARANT, Pr Louis BUJAN, Pr Jean PARINAUD, Pr Eric HUYGHE, Dr Boris DELAUNAY, Dr François ISUS, Dr Roger MIEUSSET, Mme Sylvie BOURDET-LOUBERE, Mme Nadjet NOURI, Mme Mickaelle MICHELIN